Biol психиатрии, Авторская рукопись; доступно в PMC 2014 Jan 8.
Biol Psychiatry. 2013 May 1; 73 (9): 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027.
Опубликован онлайн 2013 Ян 8. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027
PMCID: PMC3885159
NIHMSID: NIHMS537768
Окончательная редакция этой статьи издателя доступна по адресу Biol психиатрии
См. Комментарий «Модели животных приводят путь к дальнейшему пониманию пищевой зависимости, а также доказательство того, что наркотики, успешно используемые в наркоманиях, могут быть успешными при лечении переедания"В Biol психиатрии, том 10 на странице e11.
Абстрактные
проверка данных
Существует большой интерес к изучению того, может ли стимулируемое питание давать лекарственную пластичность в мозге. Система гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в оболочке ядра Acbens (Acb), которая модулирует системы гипоталамической кормления, хорошо подходит для «узурпации» гомеостатического контроля питания. Тем не менее, неизвестно, происходят ли в этой системе кормовые нейроадаптации.
методы
Отдельные группы крыс, поддерживаемых ad libitum, подвергались ежедневным приступам подслащенного жира, хищному стрессу или инфузинам внутрижелудочной оболочки любого d-амфетамина (2 или 10 мкг) или μ-опиоидного агониста D- [Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -енкефалин (DAMGO, 2.5 мкг), затем подвергают интра-внутримышечной инфузии GABAA агонистом, муксимолом (10 ng).
Итоги
Подверженность подслащенному жиру устойчиво сенсибилизированным муксимолом-индуцированным кормлением. Сенсибилизация присутствовала через 1 неделю после прекращения приема пищи, но была уменьшена в течение 2 недель. Крысы, подвергшиеся воздействию подслащенных жиров, не проявляли измененного ответа на питание от лишения пищи. Повторные инфузии интра-Acb-оболочки DAMGO (2.5 мкг) также сенсибилизировали внутрикорпусную мускулированную кормление с помощью мускулов. Тем не менее, ни повторные внутривенные инъекции d-амфетамина в оболочке Acb (2, или 10 μg), ни прерывистое воздействие аверсивного раздражителя (стресса хищника) не изменяли чувствительность к мусцимолу.
Выводы
Восприимчивое питание вызывает гиперчувствительность ответов GABA оболочки Acb; этот эффект может включать вызванное кормлением высвобождение опиоидных пептидов. Повышенное возбуждение, аверсивный опыт или повышенная передача катехоламинов недостаточны для получения эффекта, а подавление питания, вызванное голодом, недостаточно для выявления эффекта. Эти данные показывают новый тип индуцированной пищевыми продуктами нейроадаптации в Acb; обсуждаются возможные последствия для понимания эффектов кроссовера между вознаграждением за питание и вознаграждением за лекарства.
Предполагается, что основным фактором, способствующим нынешней «эпидемии» ожирения, является распространенность дешевых, очень вкусных, энергоемких продуктов, которые приводят к нехомеостатическому питанию через их сильно полезные свойства (1–3). Поскольку эти продукты затрагивают те же самые центральные пути, которые связаны с зависимостью (4–6), был значительный интерес к определению того, приводит ли их потребление к нейропластическим изменениям, сходным с тем, что производятся наркотиками. Системы, которые получают наибольшее внимание в этом отношении, представляют собой допамин и опиоидные системы в ядро accumbens (Acb). Несколько групп показали, что неоднократное воздействие на вкусное питание, особенно на продукты с сахаром или жиром, сильно изменяет динамику нейротрансмиттеров, чувствительность рецепторов и экспрессию генов в этих системах и приводит к билингвистическим схемам питания и другим поведенческим изменениям, напоминающим подобные зависимости (7–13).
Другим ключевым игроком в нервном контроле аппетитного поведения является система Acam-локализованной гамма-аминомасляной кислоты (GABA). Острая ингибиция нейронов оболочки Acb с агонистами ГАМК вызывает массивный ответ на откорм у насыщенных крыс; этот эффект входит в число самых драматических синдромов вызванной лекарством гиперфагии, вызванной из любой точки Brain (14–19). Эта гиперфагия происходит, частично, от набора пептид-кодированных гипоталамических систем, которые участвуют в регулировании баланса энергии (20–22). Кроме того, передняя оболочка Acb является единственным сайленфалическим сайтом, который, как известно, поддерживает индуцированное ГАМК облегчение реакции гедонистического вкуса (23). Поэтому оболочка Acb была предложена в качестве важного узла в сети переднего мозга, которая модулирует системы баланса энергии ниже по течению в соответствии с аффективными / мотивационными непредвиденными обстоятельствами (24–26). Таким образом, сетевой узел с этими свойствами может представлять собой решающий локус для невращаемости, благоприятствующей потреблению пищи; удивительно, однако, что система GABA оболочки Acb не изучалась в этом отношении.
Наша цель в этом исследовании состояла в том, чтобы оценить, не вызывает ли повторный опыт при использовании лекарственного препарата, не вызывающего гомеостатического эффекта, нейроадаптации в системах GABA оболочки Acb. Мы обнаружили, что умеренный режим прерывистого подслащенного жира значительно повышает чувствительность к ответным реакциям, вызванным прямой стимуляцией ГАМКA рецепторов в оболочке Acb. Мы исследовали поведенческие и фармакологические механизмы, лежащие в основе этого эффекта, с акцентом на возможное вовлечение локальных внутрипальцевых опиатергических и дофаминергических механизмов.
Методы и материалы
Тематика
Самцы крыс Sprague-Dawley (Harlan Laboratories, Мэдисон, Висконсин), взвешивающих 300 до 325 g по прибытии, помещались в пары в прозрачных клетках с доступом ad libitum к пище и воде (за исключением некоторых экспериментов, как описано ниже) в свете и температуре контролируемый виварий. Они поддерживались в течение цикла 12-h свет / темнота (загорается на 7: 00 AM). Все средства и процедуры соответствовали руководящим принципам, касающимся использования и ухода за животными из Национальных институтов здравоохранения США, и контролировались и утверждались Комитетом по уходу и использованию животных в Университете Висконсина.
Хирургия и проверка места размещения
Двусторонние направляющие канистры из нержавеющей стали, предназначенные для оболочки Acb (23-калибр), были имплантированы в соответствии со стандартными стереотаксическими процедурами [подробнее см. Baldo and Kelley (27)]. Координаты места инфузии (в миллиметрах от брегмы) были + 3.2 (anteroposterior); + 1.0 (латеральный); -5.2 с поверхности черепа (дорсовентраль). Проволочные стили помещали в канюлю, чтобы предотвратить засорение, и крыс, восстановленных до 7 дней перед тестированием. В конце каждого эксперимента места размещения канюлей определяли путем просмотра окрашенных в Нисслей участков мозга под световой микроскопией (подробнее см. Дополнение 1). Крысы с неправильным размещением канюлей были исключены из статистического анализа; размеры групп, приведенные в этом разделе, представляют собой окончательные размеры групп после того, как объекты с неверными местами размещения были опущены.
Наркотики и микроинфузии
Инжекторы из нержавеющей стали (30-датчик) были опущены, чтобы удлинить 2.5 мм за кончик направляющих канюлей. Двусторонние инъекции под давлением производились с помощью микроприводного насоса. Препараты вливали со скоростью .32 мкл в минуту. Общая продолжительность инфузии составляла 93 сек, что приводило к общему объему инфузии .5 мкл на сторону. После инфузий форсунки оставались на месте для 1 min, чтобы обеспечить диффузию инъекции перед заменой стилей. Muscimol, D- [Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -енкефалин (DAMGO) и d-амфетамин (AMPH) растворяли в стерильном физиологическом растворе .9%.
Восстанавливающий режим кормления
Крысы подвергались двум сеансам 30-min (утренняя и дневная сессия) в день для 5 последовательных дней. Эти сеансы проходили в клетках для тестирования плексигласа, идентичных домашним клеткам, за исключением полос из проволочной сетки, что позволяло легко собирать утечки пищи. Во время утренней сессии (11: 00-11: 30 AM) крысам предлагали либо подслащенный жир (экспериментальная группа; n = 14) или стандартная чау (контрольная группа; n = 14) и разрешено свободно есть. Подслащенный жир был экспериментальной диетой Teklad (TD 99200), состоящей из укорачивания с помощью 10% сахарозы с плотностью энергии 6.2 ккал / г (более подробно см. Дополнение 1). Вода была доступна для обеих групп. Затем они были возвращены в свои домашние клетки, где были доступны продовольствие и вода. Во второй половине дня (3: 00-3: 30 PM) крысы снова помещали в тестирующие клетки, но обе группы получали стандартную чау (и воду). Таким образом, крысы в экспериментальной группе испытали как вкусную пищу, так и стандартную чау в испытательной среде. Это было сделано для того, чтобы акклиматизировать экспериментальную группу до получения чау в тестирующих клетках, потому что чау использовали во второй фазе эксперимента (см. «Низкая дозировка Muscimol дозы в тестовой среде» ниже). Каждый день принимали участие в тестирующих клетках. Стандартная чау (лабораторная диета грызунов Теклад) и вода всегда были доступны в домашних клетках.
Режим воздействия стресса
Эта манипуляция подражала графику съедобного приема 5-day, за исключением того, что крысы в экспериментальной группе (n = 11), на утренних сеансах получил аппетитный стимул (стресс) хищника, а не вкусную пищу. Каждая крыса ежедневно помещалась в защитную металлическую сетку (7 × 8 × 9), которая была помещена для 5 min внутри домашней клетки хорька (естественного хищника крыс). Защитные клетки позволяли животным видеть, слышать и обонять друг друга, но запрещали физический контакт. Известно, что этот уровень воздействия значительно повышает уровень кортикостерона в плазме и способствует усилению возбуждения и бдительности, которое длится, по меньшей мере, в течение 30 за пределами прекращения воздействия хорька (28,29). Контрольные крысы (n = 10) были помещены в одинаковые маленькие защитные клетки и перемещены в новый, но нейтральный (то есть, не хорьки), комнату. После хореста 5-min или нейтрального воздействия экспериментальные и контрольные крысы удаляли из маленьких клеток и сразу же помещали в стандартные клетки для тестирования плексигласа (см. «Детский режим приема пищи») в испытательной комнате, отличной от хорька или нейтральной комнаты , для сеанса 30-min (11: 00-11: 30 AM). Пища (стандартная крысиная чау) и вода были свободно доступны. После этой сессии всех крыс возвращали в свои домашние клетки. Для дальнейшего подражания приемлемому графику кормления все крысы затем подвергали воздействию второй ежедневной сессии 30-min (3: 00-3: 30 PM) в тех же клетках для тестирования, что и их утренние клетки, но при отсутствии хорька (или нейтрального) воздействия , Опять же, еда и вода были свободно доступны для сегодняшней дневной сессии. После завершения испытаний крыс возвращали в свои домашние клетки.
Повторный режим AMPH
Эта манипуляция подражала графику съедобного приема 5-day, за исключением того, что крысы экспериментальной группы ежедневно получали ежедневные внутримышечные вливания AMPH вместо вкусной пищи для ежедневных утренних сеансов. Внутривакуумные инфузионные препараты AMPH (2 или 10 мкг, n = 11 для каждой дозы) или физиологический раствор (n = 20) были даны непосредственно перед тем, как крысы были помещены в тестовые клетки для утренних сеансов (11: 00-11: 30 AM). В это время были доступны стандартные чау-чау и вода, и было зарегистрировано потребление. Усиливаемая АМФГ гиперактивность контролировалась экспериментатором, слепым к лечению, с использованием процедуры наблюдения за положением времени, в которой количество случаев четырех видов поведения (пересечение клетки, выращивание, направленное обнюхивание и уход) регистрировалось в 20-sec каждый бит 5 для каждой крысы. Крысы из эксперимента с использованием хищников были повторно использованы для группы 2-μg AMPH.
Все крысы получали второе ежедневное воздействие на тестирующие клетки (3: 00-3: 30 PM) со стандартным приемом чаев и воды, но без вливаний лекарств. После завершения испытаний крыс возвращали в свои домашние клетки.
Низкая дозировка Muscimol Challenge в тестовой среде
После 5 дней воздействия подслащенного жира, стресса хищника или повторных манипуляций с AMPH крысы получали двусторонние проблемы с оболочкой внутри Acc с физиологическим раствором и мусцимолом (10 ng / .5 мкл на сторону) в среде тестирования. Соленый был дано всем крысам на шестой день (т. Е. Через 1 день после прекращения их соответствующих манипуляций по обработке 5-day) и мускулому с оболочкой интра-Acb на седьмой день. В каждый из этих дней крысы получали внутривенные вливания в оболочку непосредственно перед размещением в тестирующих клетках для их привычной дневной сессии (3: 00-3: 30 PM). В эти дни не было утренних сеансов. Пища (стандартная чау) и вода были свободно доступны. Внутрь измеряли, и крыс возвращали в свои домашние клетки после завершения тестирования. Чжоу был использован для этой фазы эксперимента, потому что все группы ранее получали чау в испытательной среде, тем самым устраняя путаницу пищевой новизны. Кроме того, поскольку исходные уровни потребления чау-чау были низкими, было меньше шансов столкнуться с эффектами потолка для гиперфагии, вызванной муксимолом.
Подмножество крыс, подвергнутых приемлемому режиму питания (n = 10 подслащенный жир, n = 10 контроль чау-чау) получил дополнительные засоленные и мусцимольные инфузии 7 дней после окончания протокола обжаренного жира без воздействия подслащенного жира между ними. Третья последовательность инфузии солевого раствора / мусцимола была дана этим крысам 14 дней после окончания протокола, опять же без промежуточного воздействия подслащенного жира.
Обратите внимание, что порядок засоления и всасывания мусцимола не уравновешивался (т. Е. Физиологический раствор всегда приходил первым), так что любой возможный контекст или обусловленные стимулом реакции условного кормления могли быть обнаружены в день пробного солесодержания без интерпретационного смешения предшествующего мусцимола вызов. Также обратите внимание также, что для группы 10-μg AMPH в день 50 была назначена дополнительная проблема с мусцимолом (8 ng).
Продовольственная депривация в испытательной среде
Крыс подвергали приемлемому режиму питания в течение 5 дней, как описано ранее (n = 10 для группы подслащенных жиров, n = 11 для группы контроля чау-чау). На шестой день все животные получали инфузию в солевом растворе и тестировались на привычной дневной сессии (3: 00-3: 30 PM) со стандартным количеством чау-чау и водой. Не было утренней сессии. Затем все крысы получили проблему с лишением пищи, когда пища была удалена из домашних клеток за 18 за несколько часов до начала тестирования (т. Е. Вечером в день солевого раствора). На следующий день этим крысам, лишенным пищи, давали внутрисосудистые инфузионные инфузионные препараты и помещали в испытательные клетки (со стандартной чау и водой) во время дневного тестирования без утренней сессии. Внутрь измеряли, и крыс возвращали в свои домашние клетки после завершения тестирования.
Перекрестная сенсибилизация DAMGO / Muscimol
Мы использовали несколько иной дизайн для этого эксперимента, потому что 2.5-μg DAMGO вызывает седативное воздействие на первое лекарственное воздействие крыс; эта седация снижается примерно с 30 до 45 мин (после чего крысы начинают питаться за ~ 90 мин). Следовательно, мы использовали единую ежедневную сессию 2-hour-day без дневной сессии. Крысам, которым поддерживали ad libitum, давали четыре внутривенных инфузии оболочки (одна вливание в день, через день) либо стерильного .9% физиологического раствора (n = 7) или DAMGO (2.5 мкг / .5 мкл на сторону; n = 6). После вливания крыс сразу же помещали в испытательные клетки для 2 h (11: 00 AM-1: 00 PM) с доступом к стандартной чау и воде. Спустя сорок восемь часов после последнего повторного лечения испытуемые получали инфузию интра-Acb-оболочки стерильного физиологического раствора и помещали в испытательные клетки для часов 2 со стандартным чау-чаем и водой. Через два дня им бросили вызов мусцимолу (10 ng / .5 μL), снова помещали сразу же после вливания в испытательные клетки для часов 2 со стандартной чау и водой. В каждый день тестирования регистрировали прием, и крысы возвращали в свои домашние клетки сразу же после окончания сеанса тестирования.
Статистический анализ
Для оценки различий между экспериментальными манипуляциями (диета, лекарственная терапия, стресс) и соответствующими контрольными средствами были использованы двухфакторный анализ дисперсии (лечение × день или история лечения × лекарственная проблема, если это необходимо) с плановыми сравнениями. Альфа была установлена в p <.05. Анализы проводились с использованием программного обеспечения StatView (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина).
Итоги
Прерывистые приступы подслащенного приема жира сенсибилизируют реакцию кормления, вызванную Intra-Acb Shell Muscimol
Потребление подслащенного жира в утренних сеансах кормления увеличилось в течение протокола 5-дневного прерывистого доступа [F(4,52) = 13.3; p <0001; Рисунок 1A]. На пятый день среднее потребление подслащенного жира составляло 4.9 g, что эквивалентно 30.4 ккал, по сравнению со средним потреблением 1.8 ккал чау в контрольной группе. Важно отметить, что не было общих различий в массе тела между группами подслащенного жира и чау в течение протокола 5-дня [F(1,26) = .3; незначительный (ns)], и никакой диеты × дневное взаимодействие по массе тела [F(4,104) = 1.2; нс]. Следовательно, крысы в экспериментальной группе, по-видимому, компенсировали увеличение потребления калорий, что, вероятно, уменьшило потребление ad libitum chow в домашних клетках (т. Е. Короткие эпизоды воздействия подслащенного жира не вызывали ожирения). Для дневных занятий, в которых обеим группам предлагали чау, между группами не было различий в потреблении и без диеты × дневного взаимодействия (Fs = .2-1.3; нс). Следовательно, утреннее воздействие подслащенного жира не влияло на низкий уровень кормления, наблюдаемый во время дневных сеансов приема чау-чау.
По завершении этого протокола с прерывистым доступом все крысы были заражены интубационными оболочками инфузии солевого раствора и мусцимола (10 ng). Крысы, подвергшиеся воздействию подслащенных жиров, не проявляли измененного ответного ответа на физиологический раствор по сравнению с контролем, контролируемым чау-чау. Тем не менее, они продемонстрировали надежную, очень значительную сенсибилизацию к потреблению пищи, вызванной муксимолом (диета × взаимодействие с лекарственным средством [F(1,26) = 13.6, Р = .001; Рисунок 2 для конкретных сравнений]. Водозабор не пострадал. Как показано в Рисунок 2, сенсибилизация muscimol все еще присутствовала через 7 дней после режима подслащенного жира [F(1,18) = 9.3; p = .007]; 14 дней после воздействия, однако, сенсибилизированный ответ уменьшился [F(1,14) = 1.6; нс]. Наконец, крысы, подвергшиеся воздействию режима подслащенного жира, не продемонстрировали усиленного ответа на подачу пищи в течение 18-часового теста на лишение пищи по сравнению с их аналогами,F(1,19) = .004, ns; Рисунок 2].
Кросс-сенсибилизация между μ-опиоидным рецептором и стимуляцией рецептора ГАМК в оболочке Acb
Как показано в Рисунок 3, внутриглазная оболочка DAMGO породила устойчивую гиперфаги в каждом из дней инъекции 4 фазы «повторного ДАМГО» [F(1,11) = 62.3; p <.0001]. После этих повторных обработок мы провоцировали крыс физиологическим раствором и мусцимолом; для решения этих проблем дисперсионный анализ показал сильные основные эффекты хронического лечения в анамнезе [F(1,11) = 7.8; p = .018] и наркотиков [F(1,11) = 12.1; p = .005], но никакого взаимодействия [F(1,11) = 1.4; нс]. Тем не менее, запланированные сравнения между группами DAMGO и соляными растворами для каждой из инъекций с запросами выявили, что потребление пищи в ответ на инсулинорецепторную мускулатуру оболочки было значительно выше у крыс, обработанных DAMGO, по сравнению с крысами, обработанными физиологическим раствором (p <05), но ответ на введение физиологического раствора не отличался между группами.
Отсутствие гиперчувствительности к мускулиму после повторного, прерывистого стрессового воздействия или внутримышечной оболочки AMPH Infusions
Были проведены два эксперимента для проверки воздействия воздействия хищника и повторных обработок AMPH на последующую реакцию на мусцимол. Во-первых, у крыс прошел режим прерывистого хищника 5-дня, за которым следуют вызовы внутрисосудистого солевого раствора и мусцимола (10 ng). Как показано в Рисунок 4, эта история воздействия стрессора не изменяла ответ на корм для последующей реакции мусцимола [F(1,19) = 1.1, ns]. Затем те же самые крысы подвергали 5-дневному режиму ежедневных внутримышечных инфузий AMPH (2 мкг). Как и ожидалось, AMPH произвела надежную активацию двигателя, что отражено в «суммарной оценке активности» пересечения клеток, выращивания, направленного обнюхивания и ухода (см. Методы и материалы) по сравнению с крысами, обработанными физиологическим раствором [F(1,22) = 53.9; p <0001; Рисунок 5A], что указывает на то, что доза была явно активной. Тем не менее, острые методы лечения АМФН не изменяют пищевое поведение [лечение × дневное взаимодействие: F(4,76) = .5, ns; данные не показаны]. После завершения повторной фазы AMPH- или солеобразования в эксперименте всем крысам был поставлен вызов внутрисосудистым солевым раствором и мусцимолом. AMPH существенно не изменяло чувствительность к индуцируемому муксимолом кормлению (Рисунок 5B). Был значительный эффект обработки [F(1,19) = 3.6; p = .02]; однако запланированные сравнения показали, что это взаимодействие было главным образом связано с большой разницей между субъектами в ответах на проблемы солевого раствора и мусцимола в группе AMPH (p = .0009). Однако не было существенной разницы между солевым и AMPH-группами в ответ на вызов мусцимола (p = .11).
Для дальнейшего изучения влияния множественных инфузий AMPH на чувствительность к муксимолу (учитывая, что повышенные крысы были повторно использованы для эксперимента AMPH, и этот предыдущий опыт стресса мог изменить их ответы AMPH), второй эксперимент был проведен в отдельной группе наивных крыс, в которых испытуемым подвергся 5-дневный режим внутрижелудочковых инфузий с более высокой дозой AMPH (10 мкг), за которыми следуют проблемы с оболочкой внутрижелудочной железы с физиологическим раствором и две дозы мусцимола (10 и 50 ng). Опять же, мы наблюдали сильную острую моторную активацию в ответ на инфузии AMPH [F(1,22) = 83.7; p <0001; Рисунок 6], но никаких эффектов на кормление [F(4,76) = 1.7, ns]. Когда этим крысам был поставлен вызов 10-ng или 50-ng интра-Acb-оболочки muscimol, они не смогли показать сенсибилизированные ответы на кормление [F(2,38) = 1.4; нс]. В качестве положительного контроля крысы в группе AMPH были затем подвергнуты 5-дневному режиму подслащенного жира (и крысам в солевой группе к режиму чау-чау); все крысы затем оспаривали инфузией оболочки внутримышечно-мускулистого 10-ng. Мы наблюдали сенсибилизированный ответ на подавление мусцимола у этих крыс после воздействия подслащенного жира [F(1,19) = 5.8; p = .027; вставка, Рисунок 6], демонстрируя, что те же крысы, которые не проявили сенсибилизацию после повторных инфузий AMPH, были способны развивать и выражать сенсибилизацию мусцимола в ответ на воздействие подслащенного жира.
Канюляные места
Рисунок 7 показывает схематическое изображение мест размещения канюлей из всех экспериментов в этом исследовании. Как видно на рисунке, подавляющее большинство мест размещения (95%) попало в переднюю половину медиальной оболочки Acb, включая дальний ростральный сектор. Пять процентов мест размещения упали лишь каудально до середины переднезадней степени оболочки, в секторе, который дает аппетитные ответы, но ростраль к зоне, которая дает защитно-подобные поведения (18). Размещение в этих зонах было равномерно представлено во всех экспериментах, и не было никаких систематических различий в поведенческих или фармакологических эффектах из-за изменчивости размещения на передне-задней оси.
Обсуждение
В этом исследовании мы демонстрируем новый тип адаптации, вызванной питанием, в мозге. Прерывистые приступы употребления подслащенных жиров достоверно сенсибилизировали эффект кормления, вызванный низкой дозой мусцимола в оболочке Acb; сенсибилизированный эффект был примерно эквивалентен эффекту, вырабатываемому в 5 раз более высокой дозе мусцимола у наивных крыс. Эта гиперчувствительность не являлась неспецифическим последствием обобщенного возбуждения или диверсификации окружающей среды, связанного с прерывистым подслащивающим воздействием. Соответственно, повторное воздействие сильно возбуждающих раздражителей (прерывистое стрессорное воздействие), даже те, у кого положительная мотивационная валентность (внутримышечная оболочка AMPH) (30–33), были недостаточны для того, чтобы сенсибилизировать вызванное мусцимолом питание, Напротив, инфузии интра-Acb-оболочки DAMGO, которые вызывали питание во время фазы индукции сенсибилизации в эксперименте, обеспечивали надежную кросс-сенсибилизацию к мусцимолу. Следовательно, для индукции сенсибилизации ГАМК требуется общее свойство приема подслащенных жиров и приема чау-чау-пиоидом, помимо повышения общего возбуждения. Неявно это свидетельствует о том, что для развития сенсибилизации мускумолов не обязательно необходимы орозенсорные или постиндустриальные свойства, характерные для сахара или жира. Вместо этого, общий механизм индуцирования может быть повторен с помощью μ-опиоидной сигнализации в оболочке Acb, продуцируемой либо экзогенным введением DAMGO, либо эндогенным высвобождением μ-опиоидного пептида, вызванным сгущением подслащенного жира.
В связи с этим было показано, что стимуляция внутри-Acb μ-опиоидных рецепторов на уровне Acb вызывает опиоидную сенсибилизацию и условный ответ на реакцию на последующий солевой раствор (34). Эти эффекты являются допамин-независимыми (35), как и другие Acb-локализованные, μ-опиоид-опосредованные процессы, такие как усиление реактивности гедонистического вкуса (30,36,37). В общем случае отказ от повторных вливаний AMPH для сенсибилизации мускулистого вызванного кормления согласуется с этими выводами; таким образом, перекрестная сенсибилизация опиоидов-ГАМК может представлять собой тип нейроадаптации, не связанной с допамином, в Acb. Интересно, что мы не наблюдали условного ответа на реакцию солевого раствора у крыс, получавших ДАМГО. Обратите внимание, однако, что индукция эффекта кормления, вызванного опиоидом, может быть переменной и требует более четырех повторных обработок (В. Бакши, личное сообщение, июнь 2012). Несмотря на это, эти результаты указывают на то, что для экспрессии перекрестной сенсибилизации опиоидов-ГАМК не требуется эффект условного питания (по крайней мере, один, способный проявляться при солевом вызове). Более того, мы никогда не наблюдали дополнительных ответов на кормление крыс с подслащенными жирами во время сеансов чау-чау или в ответ на проблемы солевого раствора или голода, что указывало на определенную степень специфичности в способе выявления сенсибилизированного ответа на кормление.
Нейронный механизм, лежащий в основе поведения кормления, вызванный мусцимолом и другими манипуляциями с аминокислотами в оболочке Acb, по-видимому, является нарушением баланса опосредованной AMPA возбуждающей и ГАМК-опосредованной ингибирующей сигнализации на средние колючие нейроны. Когда чистым эффектом является снижение активности этих нейронов либо с помощью ГАМК-опосредованного торможения, либо путем блокады рецепторов глутамата типа АМРА, активируется устойчивая гиперфагия (14,23,38,39). Следовательно, суровое объяснение наших результатов заключается в том, что повторная активация μ-опиоидных рецепторов (путем экзогенного введения DAMGO или путем эндогенного выделения опиоидного пептида, вызванного сгущением подслащенных жиров) приводит к прямому изменению ГАМКA чувствительности к рецепторам, или более общего изменения баланса возбуждающей / ингибиторной передачи, так что порог для опосредуемого ГАМК ингибирования легче достичь, Повторное лечение опиоидным агонистом (морфином) вызывает определенные эффекты в этом направлении, такие как усиление ГАМКA сайты связывания и поглощение хлоридом стимулированного хлорида в синаптосомах (40), увеличение ГАМКA δ-субъединицы в оболочке Acb (41) и интернализация субъединицы GluR1 рецепторов AMPA в оболочке Acb (42). Любой из этих механизмов (или их комбинация) на уровне оболочки Acb может, предположительно, вызывать гиперчувствительность к индуцированному муксимолом нейронному ингибированию. Тем не менее, возможны другие объяснения; например, могут также возникать нейроадаптации в «выходных» узлах сети, через которые выражается кормовое поведение, обусловленное Acb-оболочкой (такое как боковой гипоталамус). Для проверки этой возможности необходимы дополнительные исследования.
Что касается клинической значимости этих выводов, то интересная возможность заключается в том, что гиперчувствительность ГАМК в оболочке Acb развивается в ответ на непредвиденные обстоятельства окружающей среды, которые провоцируют прерывистые фазовые подъемы в сигнале μ-опиоидов, такие как повторяющиеся «выпивки» приятного питания. В этом контексте изменение ГАМК могло бы представлять механизм подачи вперед для дальнейшего дисрегулированного аппетитного поведения. Наши результаты могут также иметь последствия для понимания эффектов «кроссовера» между вознаграждением за питание и некоторыми наркотиками злоупотребления. Одним очевидным кандидатом является спирт (EtOH), эффекты которого модулируются как μ-опиоидными, так и GABA-системами в Acb (43–45). Интересно, что в некоторых исследованиях сообщалось об ассоциациях между тяготами питания, побоями и употреблением алкоголя в организме человека (46,47). В исследованиях на животных, либо ГАМК, либо блокада опиоидных рецепторов в оболочке Acb уменьшают потребление EtOH [(48,49), но см. Stratford and Wirtshafter (50)], и, разумеется, EtOH вводится непосредственно в оболочку Acb (51). Кроме того, недавнее исследование позитронной эмиссионной томографии показало, что μ-опиоидная сигнализация в Acb сопровождает прием подслащенного алкогольного напитка (52). На клеточном уровне было показано, что Acb-локализованная ГАМКA рецепторы, содержащие δ-субъединицу, модулируют поведенческие эффекты потребления низких доз EtOH (53); как упоминалось ранее, экспрессия гена этой субъединицы повышается в оболочке Acb путем повторной стимуляции μ-опиоидного рецептора (41). Следовательно, возможно, что высвобождение μ-опиоидных пептидов путем «перекусывания» пищевых продуктов в контексте потребления EtOH или потребления подслащенных напитков EtOH (например, продаваемых молодым пьяницам) может включать быстро развивающиеся опиоид-зависимые нейроадаптации в закодированных схемах Acb-оболочки. Эта гипотеза, хотя и спекулятивная, приводит к проверяемым предсказаниям относительно возможного контекста, в котором сенсибилизация ГАМК в схемах вознаграждения мозга уязвимых лиц может способствовать тому, что вкусные продукты служат «лекарством для шлюза» для эскалации пищевых выпивок и потребления EtOH.
Дополнительный материал
Дополнительный файл
Благодарности
Эта работа была поддержана Национальными институтами здравоохранения Грант № DA 009311 и MH 074723. Подмножество этих данных было представлено в абстрактной форме на собрании 2009 конференции Общества по исследованию прогестивного поведения в Портленде, штат Орегон.
Сноски
Авторы не сообщают никаких биомедицинских финансовых интересов или потенциальных конфликтов интересов.
Дополнительный материал приведенные в этой статье, доступны в Интернете.
Рекомендации
;
