Привод к употреблению: сравнения и различия между механизмами вознаграждения за питание и наркоманией (2012)

Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.

DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR.

Источник

Департамент психиатрии, Медицинская школа Йельского университета, Нью-Хейвен, Коннектикут, США.

Абстрактные

Растущие показатели ожирения побудили сравнивать неконтролируемое потребление пищи и лекарств; однако оценка эквивалентности поведения, связанного с едой и наркотиками, требует глубокого понимания основных нервных цепей, определяющих каждое поведение. Несмотря на то, что было привлекательным заимствовать нейробиологические концепции из зависимости для изучения компульсивного поиска пищи, необходима более интегрированная модель, чтобы понять, как еда и лекарства различаются по своей способности управлять поведением. В этом обзоре мы рассмотрим общие черты и различия в реагировании на пищу и наркотики на системном уровне и поведенческие реакции с целью выявления областей исследований, которые позволят устранить пробелы в нашем понимании, и в конечном итоге выявить новые методы лечения ожирения или наркотическая зависимость.

ВВЕДЕНИЕ

За последние несколько десятилетий в развитом мире наблюдался всплеск ожирения, причем более 30% населения Соединенных Штатов в настоящее время считают, что они страдают ожирением, и гораздо большая доля считается избыточным весом (http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). Последствия ожирения для здоровья огромны, что приводит к более чем преждевременной смерти 200,000 в год только в Соединенных Штатах. В то время как эпидемия ожирения, как считается, имеет множество причин, многие из них сходятся, вызывая избыточное потребление. Неспособность контролировать потребление напоминает добавление лекарств, и сравнения между неконтролируемым потреблением пищи и наркотиков стали преобладающими1и несколько спорным2, компонент моделей ожирения. В этом обзоре мы рассмотрим системные и поведенческие реакции на еду и наркотики. Мы выделим различия, а также общие черты, между механизмами, управляющими потреблением пищи и поиском наркотиков, чтобы определить области исследований, которые могли бы покрыть пробелы в знаниях как о ожирении, так и о наркомании.

По нашему мнению, ожирение следует рассматривать как проблему поведения, так как многие люди хотят использовать самоконтроль для диеты и похудеть, но не могут. Различие между механизмами, участвующими в физиологическом контроле за приемом пищи и вознаграждением, и механизмами, связанными с физиопатологическими состояниями, приводящими к расстройствам пищевого поведения и ожирению, еще не изучено. Различие между «нормальным» и «болезненным» не ясно в моделях на животных, а также менее четко для субпороговых расстройств пищевого поведения, которые не достигают клинического диагноза. Это относится к ожирению (это ненормально или нормально переедать?) И расстройствам пищевого поведения, когда не существует общепринятой модели на животных. Хотя потребность в калориях явно стимулирует поиск пищи в условиях дефицита, переедание, когда пища вездесуща, обусловлено потреблением очень вкусных продуктов и продолжением еды, даже когда метаболическая потребность удовлетворена. Именно этот аспект приема пищи более всего сравнивают с наркоманией; однако для того, чтобы понять, эквивалентны ли поведения, связанные с приемом пищи и наркотиков, важно измерить вознаграждение за пищу и компульсивное питание в моделях, которые соответствуют действительности для человека, и более точно определить это поведение. Например, тесты поведения при приеме пищи часто проводятся на животных, которые были ограничены в пище, и это может не отражать нейронные механизмы, относящиеся к состоянию избыточного веса. Кроме того, оценка эквивалентности поведения, связанного с пищевыми продуктами и наркотиками, требует глубокого понимания основных нейронных цепей, определяющих каждое поведение, чтобы определить, действительно ли сходство поверхностей в поведении действительно связано с общими механизмами. Многие компоненты нервных систем, способствующих потреблению пищи, были идентифицированы. Они включают идентификацию молекул, таких как орексигенные и анорексигенные пептиды, которые способствуют поиску пищи в различных условиях, а также нейроанатомическую основу для некоторых аспектов этого поведения (рассмотрено в3–5). Несмотря на то, что было привлекательным заимствовать нейробиологические концепции из зависимости для изучения компульсивного поиска пищи, важные фрагменты этой истории все еще отсутствуют, и для понимания того, как еда и лекарства различаются по своей способности управлять поведением, необходимо более комплексное видение лежащей в основе нейробиологии. ,

Сравнение уровня цепи между поиском пищи и наркотиков

Решение о том, есть или не есть, и стратегии по добыче пищи являются ключевыми элементами выживания, и поэтому они очень чувствительны к давлению отбора в ходе эволюции. Наркомания обычно рассматривается как «угон» этих естественных путей вознаграждения, и эта точка зрения послужила основанием для многих фундаментальных исследований, в которых сравниваются нейронные субстраты пищи и вознаграждения за лекарства. Мы предполагаем, что наркотики злоупотребления затрагивают лишь подмножество контуров, разработанных для поведения, связанного с поиском естественных выгод, необходимых для выживания. То есть прием пищи - это развитое поведение, которое затрагивает многие интегрированные системы организма и мозговые цепи. Наркомания также сложна, но начинается с фармакологического события, которое запускает пути вниз по течению, которые не эволюционировали для передачи этого химического сигнала.

Мезолимбическая дофаминовая система

Начальный сайт действия для наркотических средств преимущественно на мезолимбических цепях допамина6, Напротив, роль мезолимбических цепей в приеме пищи более нюансирована. Мезолимбические контуры влияют на многие виды поведения, в том числе предсказание вознаграждения7, гедония,8, подкрепление9мотивация10и стимул11, В отличие от поведения, связанного с наркоманией, само по себе голодное истощение дофамина не влияет на питание12, Фармакологическая блокада рецепторов допамина D1 и D2 в ядре accumbens влияет на моторное поведение и оказывает небольшое влияние на режим питания, но не уменьшает количество потребляемой пищи13, Животные, лишенные дофамина по всему мозгу и организму, не едят14,15; тем не менее, трудно отличить воздействие на движение от воздействия на прием и усиление сам по себе, Фактически, если пища будет помещена в рот животным, у которых отсутствует дофамин, они будут демонстрировать нормальное предпочтение сахарозы, предполагая, что животные могут иметь гедонистический ответ на пищу в отсутствие дофамина.16.

Гипоталамус

Хотя активность в мезолимбической допаминовой системе важна для полезных и усиливающих свойств наркотиков и стимулирует некоторые аспекты поиска пищи, основное различие между поиском пищи и приемом наркотических веществ заключается в том, что ядра гипоталамуса получают и интегрируют сигналы, такие как как лептин и грелин, из периферических тканей, и координировать периферические метаболические потребности и поиск пищи17, В то время как активация VTA для передачи сигналов дофамина NAc необходима для самостоятельного введения лекарственного средства, прямой стимуляции нейронов NPY / AgRP в гипоталамусе достаточно для стимулирования приема пищи, даже при отсутствии активации дофаминовой системы18, Кроме того, вагальная обратная связь со стороны желудка и кишечника оказывает важное влияние на деятельность ствола мозга, и в конечном итоге потребление пищи и обмен веществ19, Выявление и изучение этих ключевых сигналов в значительной степени способствовало нашему пониманию потребления пищи и привело к появлению моделей питания, которые включают в себя как физиологию нервной системы, так и физиологию всего тела. Напротив, нейронные модели потребления лекарств часто не учитывают взаимодействие мозга и тела (хотя есть некоторые исключения, такие как влияние кортикостерона на зависимость20). Однако эта область заслуживает большего внимания в исследованиях наркомании. Действительно, исследования на людях, особенно исследования курильщиков, показывают, что интероцептивные сигналы необходимы для постоянного поведения, связанного с приемом наркотиков.21,22, Точно так же мы знаем, что периферические метаболические сигналы могут влиять на функцию дофаминовой системы и поведенческие реакции как на еду, так и на наркотики злоупотребления.23,24.

Интересно, что ядра гипоталамуса, и в частности латеральный гипоталамус, также влияют на полезные свойства употребляемых наркотиков25, Это приводит к идее, что мезолимбическая цепь опосредует усиление лекарственного средства, которое модулируется некоторыми гипоталамическими системами, тогда как гипоталамус опосредует поиск и потребление пищи, которое модулируется дофаминергической системой.

Гипоталамо-периферическая связь

В целом, различие между наркотиками и пищей наиболее очевидно, если учитывать сенсорную и вкусовую обратную связь. В частности, кишечные сигналы являются критическими детерминантами как поведенческих, так и метаболических реакций на пищу.26, Это включает в себя прямые гормональные сигналы, такие как холецистокинин (CCK) и грелин, а также другие физические и гормональные эффекты, передаваемые блуждающими нервами стволу мозга. Последствия приема пищи после приема пищи также являются важными регуляторами поведения, связанного с пищевыми продуктами, и пища усиливается при непосредственном введении в желудок.27, предполагая, что пищеварительная система является ключевым компонентом в регулировании потребления пищи.

В соответствии с центральной ролью гипоталамических цепей в стимулировании приема пищи, прекращение поиска пищи также может быть вызвано активацией определенной цепи: считается, что экспрессирующие POMC нейроны в дугообразном ядре и последующее высвобождение пептидов меланокортина, как полагают, способствуют насыщению18, Недавние исследования показали, что хабенула - это область мозга, вызывающая отвращение к никотину.28,29, Этот отвратительный компонент лекарственного ответа может быть ответственным за хорошо известный феномен животных, поддерживающих стабильные уровни лекарственного средства в крови в парадигмах самостоятельного введения30, Интересно, что вкусовые агенты также могут испытывать отвращение и приводить к снижению чувствительности к наградам, когда их дают перед самостоятельным приемом лекарств.31, Наконец, чувство насыщения лекарственными средствами может также возникать из-за отрицательной обратной связи от периферических гомеостатических систем, регулирующих частоту сердечных сокращений и артериального давления, или систем кишечника, указывающих на желудочно-кишечные расстройства.32, Это подчеркивает необходимость дальнейшего изучения взаимодействий между мозгом и периферией в регуляции приема лекарств. Следует отметить, что в условиях расширенного доступа к лекарствам животные будут увеличивать потребление наркотиков, и эта саморегуляция нарушается.33, Это будет обсуждаться ниже.

Вполне вероятно, что постоянное сильное отвращение к продуктам, вызывающим тошноту или желудочную боль, развилось как защита от потребления токсических веществ. Предполагается, что одним из путей, вызывающих отвращение, является проекция нейронов POMC в дугообразном ядре на парабрахиальное ядро.34, Большая работа также вовлекла миндалину и ствол мозга в обусловленную неприязнь к вкусу (избегание стимула в сочетании с вредным вкусом)35, Исследования на человеческом изображении показали, что отвращение, скорее всего, также опосредовано стволом мозга и островной корой.36, предоставляя сходящиеся доказательства того, что ядра ствола мозга кодируют информацию об избежании вредных пищевых продуктов. Следствием существования выделенных путей, вызывающих отвращение, является то, что связь между периферией, в частности пищеварительной системой, и мозговыми центрами, опосредующими поиск пищи, обеспечивает жесткое торможение вознаграждения за пищу. Эта связь была использована для обеспечения защиты от потребления алкоголя, одного наркотика, вызывающего зависимость, который является калорийным и согласуется с консенсусом среди врачей, что эффекты дисульфирама (Antabuse) вызваны тошнотой и другими неприятными симптомами, которые он вызывает, если алкоголь потребляются37, Хотя дисфорический эффект антабуса может быть сродни нарушению привычного реагирования на сигналы, сопряженные с наркотиками, после спаривания с вредным веществом, оно также может быть связано с периферическими связями пищеварительной системы, которые особенно важны для алкоголя. Напротив, поскольку большинство наркотиков злоупотребления не попадают в организм, этот путь не влияет на поиск или прием других наркотиков.

Сенсорное восприятие пищи также является ключевым элементом потребления, памяти о еде и тяги к еде.38, Вид и запах пищи стимулируют упреждающее поведение и мотивацию к еде. Опять же, похоже, что наркотики имеют кооптированные цепи, которые эволюционировали, чтобы связать наше поведение с окружающей средой. Эти сенсорные компоненты упреждающего поведения и потребления также имеют решающее значение в зависимости и рецидиве к употреблению наркотиков39, Сигналы, связанные с употреблением наркотиков, становятся вторичными или обусловленными подкрепляющими факторами.39, Поскольку эти сигналы приобрели значение стимула, похоже, что задействованы похожие нервные цепи, которые обычно запускаются сенсорными стимулами, которые предсказывают вознаграждение за пищу. Примером этого является условное потенцирование кормления, при котором сигнал, связанный с приемом пищи, может впоследствии увеличить потребление пищи в насыщенном состоянии.40, Эта парадигма зависит от миндалино-префонтально-стриатальных контуров, которые также влияют на связанные с наркотиками условные усилители40 (Прием лекарств по методу кия будет обсуждаться более подробно ниже).

В то время как мы подчеркивали здесь поведенческий контроль потребления пищи, чтобы провести аналогии с наркоманией, очевидно, что метаболические адаптации также оказывают существенное влияние на массу тела. Примечательно, что большинство манипуляций, которые влияют на потребление пищи в одном направлении, также влияют на обмен веществ взаимодополняющим образом. Например, лептин снижает потребление пищи, а также увеличивает скорость метаболизма (снижение эффективности), что приводит к снижению веса41, Нет четкого эквивалента этому двойному способу действия при наркомании, где уместным является измерение или поиск наркотиков. Эта интеграция с другими физиологическими системами может усложнить изучение ожирения, поскольку мотивация к еде является лишь одним из компонентов общего контроля веса.

Кора головного мозга

Исследования наркотической зависимости включали лобные области мозга, которые не были полностью включены в модели потребления на животных. Префронтальная кора (ПФК) может влиять на восстановление лекарств через взаимодействие с мезолимбической и миндалевидной системами42, Эти модели в целом согласуются с мнением о том, что ПФК влияет на ингибирующий контроль, и изменения в лимбической кортико-стриатальной схеме могут быть как фактором уязвимости, так и следствием зависимости43,44; Тем не менее, исследования на грызунах показали незначительное влияние поражения ПФУ на потребление пищи.45, Примечательно, что поражения ПФУ также могут не вызывать привыкания, такого как самоуправление, без изменений46, в то же время препятствуя восстановлению наркотиков47, Негативные данные, свидетельствующие о незначительном влиянии поражений коры на потребление пищи, противоречат основному исследованию роли префронтальных u-опиоидных рецепторов в приеме пищи и двигательном поведении.48, Введение u-опиоидного агониста в PFC увеличивает потребление сладкой пищи. Кроме того, недавние исследования выявили молекулярные изменения в коре головного мозга в ответ на диеты с высоким содержанием жиров в коре, что позволяет предположить, что пластичность нейронов в коре может способствовать изменениям поведения, вызванным диетой.49, Молекулярные и клеточные изменения в префронтальной коре также были идентифицированы в ответ на диеты, такие как очень вкусная еда50,51, Эти исследования показывают, что ПФК, вероятно, играет сложную роль в модуляции пищевого поведения, и разумно предположить, что некоторые наборы нейронов могут стимулировать потребление, в то время как другие могут ингибировать поведение. Кроме того, будущая работа может быть сосредоточена на роли орбитофронтальной коры (OFC) в импульсивном или стойком поведении, связанном с приемом пищи, поскольку кокаин, сахароза и пища могут продолжать отвечать на задачи, зависящие от OFC.

Визуальные исследования на людях также вовлекали лобные области коры в реакции на пищу и контроль над потреблением2, Например, орбитофронтальная кора отвечает на запахи и вкус вкусного напитка, когда он употребляется.52, В соответствии с этими данными, пациенты с лобно-височной деменцией демонстрируют повышенную тягу к еде, что позволяет предположить, что потеря кортикального контроля может нарушить схемы, способствующие потреблению пищи.53, Это согласуется с исследованиями на грызунах, описанными выше, показывающими, что связь реплики или контекста с приемом пищи во время состояния с высокой мотивацией (ограниченное питание) приведет к тому, что животное будет есть больше в насыщенном состоянии в ответ на тот же сигнал или контекст40.

Нейропептиды, участвующие в поиске пищи и наркотиков

Нейропептидные системы, регулирующие потребление пищи и сытость, могут также модулировать поведенческие реакции на злоупотребление наркотиками. Однако механизмы, сохраняемые этими нейропептидами в поведении, связанном с едой и наркотиками, различны. В то время как есть некоторые нейропептиды, которые модулируют кормление и вознаграждение за лекарства в одном и том же направлении, есть другая группа нейропептидов, которые регулируют потребление пищи и лекарств в противоположных направлениях. Например, нейропептиды галанина54 и нейропептид Y (NPY)55 оба увеличивают потребление пищи, но передача сигналов NPY увеличивает вознаграждение кокаином56 в то время как передача сигналов галанином уменьшает вознаграждение кокаином57 (Таблица 1). Хотя существует единодушное мнение о том, что нейропептиды, которые увеличивают активацию дофаминовых нейронов VTA, усиливают реакцию на лекарства и пищу.1Существуют явно дополнительные, более сложные взаимодействия, которые могут нарушать эти отношения. Например, активация MC4 увеличивает вознаграждение кокаином58вероятно за счет усиления передачи сигналов допамина в NAc, но снижает потребление пищи за счет действий в паравентрикулярном ядре гипоталамуса59, Подобные механизмы также участвуют в способности никотина, действующего через никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR), усиливать условное усиление сахарозы через nAChR в VTA.60 и уменьшить потребление пищи посредством активации nAChRs на нейронах POMC в гипоталамусе61.

ТАБЛИЦА 1 

Влияние нейропептидов на потребление пищи и вознаграждение кокаином

Важно отметить, что условия, при которых оцениваются награда за наркотики или поиск наркотиков и потребление пищи, могут способствовать некоторым из этих сходств и различий. Могут быть различия в эффектах нейропептидов на потребление очень вкусной пищи и еды, или в сытых условиях и у тучных животных75, Точно так же могут быть различия в эффектах нейропептидов на поиск лекарств между животными, которые наивны наркотиками или зависят от наркотиков или тестируются в различных парадигмах, таких как условное предпочтение места и самостоятельное введение57,63, Это подчеркивает проблему и важность изучения потребления пищи и лекарств с использованием параллельных или эквивалентных поведенческих состояний.

Поведенческие сравнения между поиском пищи и наркотиков

Во многих отношениях у нас есть лучшее понимание детальной нервной и поведенческой основы потребления и поиска лекарств, чем при приеме пищи и поиске пищи. Исследования зависимости часто включают в себя подробный анализ самоуправления и восстановления (рецидив), который может близко моделировать состояние человека; однако следует отметить, что большинство поведенческих исследований, проведенных с наркотиками, такими как оперантные исследования, проводились на голодных животных. Тем не менее, существует гораздо меньше консенсуса по поведенческим моделям, которые лучше всего отражают факторы, лежащие в основе ожирения. Таким образом, поведенческие модели поиска пищи, такие как реагирование на графике прогрессивного соотношения, могут не быть достоверными моделями поиска пищи человеком.

Интересно, что наркотики мысль чтобы быть очень сильными, грызуны более склонны к сладким наградам, таким как сахароза или сахарин, даже если они не лишены пищи, чем кокаину76, Это может отражать большую склонность к поиску очень вкусных продуктов по сравнению с наркотиками злоупотребления на исходном уровне в результате дифференциальной стимуляции цепей вознаграждения сладкими дегустаторами. Хотя расширенный доступ к кокаину значительно усиливает усиливающую эффективность препарата по сравнению со сладкими вкусовыми добавками, грызуны по-прежнему более склонны работать на сахарозу или сахарин после хронического воздействия кокаина.76, Хотя нейробиологические причины этих различий не известны, одна из возможностей состоит в том, что эволюционное преимущество получения сладкой и высококалорийной пищи привело к множеству нейрональных механизмов, стимулирующих поиск этих пищевых наград, тогда как кокаин рекрутирует только подмножество этих механизмов. Это, однако, умозрительно, и должно быть исследовано более подробно с помощью исследований изображений человека, а также на животных моделях.

Повторное введение сахара в форме, похожей на разгула, действительно увеличивает локомоторный ответ на острое введение амфетамина, однако одно поведенческое различие между прерывистым введением сахара и прерывистым введением лекарств от злоупотребления заключается в том, что не наблюдается значительной двигательной сенсибилизации в ответ администрации сахара77, Аналогичным образом, некоторые исследования показали рост потребления наркотиков, но не потребления сахарозы в парадигме расширенного доступа33, хотя другие показали эскалацию ванильного раствора и в других случаях потребление сахарина или сахарозы78, Это говорит о том, что наркотики могут чаще вызывать пластичность нейронов, что со временем приводит к усилению реакции.

Недавняя работа использовала модели восстановления от наркомании к исследованиям потребления пищи79, Это отрадное событие, которое, вероятно, поможет расширить исследования пищевого поведения не только на модели «бесплатного питания», но и на более специфические виды поведения, которые позволят лучше справляться с потребностями человека. В то же время неясно, охватывает ли эта модель рецидива нервные цепи, которые задействуются, когда люди пытаются контролировать потребление пищи. Частью проблемы, которая присуща исследованиям кормления, в отличие от исследований лекарств, является невозможность удалить всю пищу от животных. Неспособность обеспечить состояние воздержания является технической проблемой, а также отражает сложности диеты в человеческих популяциях. Многие недавние исследования были сосредоточены на пищевых продуктах с высоким содержанием жиров или сахара в качестве «вещества», но очевидно, что люди могут набирать вес на различных диетах, учитывая текущие высокие показатели ожирения.

Несмотря на эти предостережения и различия в начальной эскалации потребления пищи и наркотиков, после увеличения времени отмены (инкубация тяги) наблюдалось усиление ответа как на препарат, так и на сладкое вещество.80, Инкубационный эффект, по-видимому, слабее для сахарозы, чем для кокаина, однако увеличение ответа на пики сахарозы происходит раньше при отмене, чем для кокаина.80, Кроме того, после того, как грызуны научились самостоятельно вводить кокаин или сахарозу и реакция была погашена, некоторые исследования показывают, что стресс (непредсказуемый удар ногой) может вызвать восстановление реакции на кокаин, но не на сахарозу.81, хотя другие исследования показали, что стресс может привести к поиску пищи82, Это имеет отношение к наблюдению на людях, что острый стресс может вызвать переедание83, Действительно, в моделях грызунов стресс, как правило, приводит к анорексии и снижению поиска пищи84–86.

Некоторые из этих поведенческих различий могут отражать различия в реакциях на вещества, которые попадают внутрь, а не вводятся другими путями. Например, грызуны будут приближаться и кусать рычаг, который представлен с пищей, и рвать рычаги, не случайно представленные с водой, но эти реакции не наблюдаются для кокаина, возможно, потому что никакой физической реакции не требуется, чтобы «проглотить» внутривенно доставленный препарат78.

Другая область различий между потреблением пищи и привычным реагированием на сигналы, связанные с едой, заключается в том, что, хотя животные и люди могут стать привычными в своем поиске пищи (они будут работать для сигналов, которые предсказывают наличие пищи, даже если пища была в паре с агентом, который вызывает расстройство желудка, такое как хлорид лития) потребление этой пищи будет уменьшаться, хотя животные работали для ее доставки87, Кроме того, переход от целенаправленного к привычному реагированию происходит быстрее для сигналов в сочетании с наркотиками, включая алкоголь, чем для еды88, Действительно, целенаправленное поведение, направленное на поиск наркотиков, стало привычным после длительного самоуправления42,89, Грызуны демонстрируют привычный ответ на поиск наркотиков, который кажется нечувствительным к девальвации, как показано с использованием «цепных» графиков приема препаратов для внутривенного введения кокаина. Хотя в этом исследовании не использовался хлорид лития для девальвации кокаина, девальвация связанного с цепочкой наркотика соединения, связанного с вымиранием, не нарушала привычного реагирования на сигналы после длительного доступа к кокаину90, Недавняя работа с потреблением пищи показала, что потребление диет с высоким содержанием жиров может привести к «навязчивому» потреблению, несмотря на негативные последствия91, что является еще одним способом проверки на привычное поведение.

В целом, сигналы, связанные с доступностью употребляемых наркотиков, приводят к более активному поиску поведения, чем сигналы в сочетании с пищей после воздержания. Аналогичным образом, поведение, связанное с употреблением наркотиков, кажется более восприимчивым к восстановлению, вызванному стрессом, чем поведение, связанное с приемом пищи.78, Конечно, условные раздражители, связанные с наркотиками, являются как ограниченными, так и дискретными, и становятся тесно связанными с интероцептивными эффектами лекарств, которые являются мощными безусловными раздражителями. Напротив, сигналы, связанные с едой, являются мультимодальными и менее заметными с точки зрения их интероцептивного эффекта. Таким образом, пища, по-видимому, является более мощным фактором поведения на исходном уровне, тогда как наркотики злоупотребления, по-видимому, в большей степени способны усиливать контроль поведения с помощью обусловленных факторов окружающей среды. В совокупности было высказано предположение, что сигналы, которые предсказывают наличие кокаина, способствуют более постоянному поиску лекарств, чем сигналы, которые предсказывают наличие вкусовых ощущений, таких как сахароза; таким образом, вкусные продукты могут начинаться как относительно сильные усилители по сравнению с наркотиками злоупотребления, но важным фактором в развитии аддиктивного поведения может быть то, что кокаин и другие наркотики могут создавать ассоциации, которые существуют дольше, чем ассоциации между стимулами в сочетании с природными усилителями, такими как пища78.

Выводы и цели будущей работы

Сравнения наркомании и компульсивного потребления пищи, приводящего к ожирению, должны учитывать, что существует фундаментальное различие в моделировании «болезненного состояния» (т.е. зависимости) по сравнению со сложным физиологическим ответом, который может привести к более позднему соматическому заболеванию. Целью экспериментов по кормлению является выявление цепей, которые эволюционировали, чтобы реагировать на дефицит пищи, и определить, что происходит с этими цепями в условиях избытка пищи. Напротив, цель экспериментов по наркомании состоит в том, чтобы смоделировать человеческое расстройство, которое использует определенные схемы, развитые для другой цели, и, мы надеемся, лечить это расстройство. Таким образом, воздержание не является целью контроля потребления пищи, но воздержание является важной целью исследования наркомании.

Эволюционное давление, которое приводит к поведению, необходимому для выживания, сформировало схемы питания, способствующие постоянному потреблению пищи по сравнению с уменьшенным потреблением пищи из-за насыщения, вызванного сытостью. Точно так же схемы, разработанные для защиты от приема токсичных веществ и способствования отвращению, могут доминировать над гедонистическими путями, которые стимулируют поиск лекарств. Тем не менее, при рассмотрении различий между едой и вознаграждением за лекарства важно различать очевидные различия, основанные на существующих исследованиях, от неисследованных общих черт. Конечно, следует также отметить, что острые токсические эффекты злоупотребления наркотиками отличаются от долгосрочных последствий чрезмерного потребления вкусных продуктов, которые приводят к ожирению.

Существуют как преимущества, так и ограничения существующих животных моделей потребления пищи, поощрения пищи и ожирения. Во многих отношениях животные модели потребления пищи представляют ключевые биологические и физиологические процессы, регулирующие чувство голода и сытости. Кроме того, молекулярные и нервные пути, лежащие в основе потребления пищи, по-видимому, сохраняются у разных видов92; тем не менее, существуют уникальные эволюционные контексты для разных видов с разным давлением окружающей среды, что приводит к различиям между моделями грызунов и состоянием человека.

Одним из уровней контроля, который требует дальнейших исследований и может отличаться для поведения, связанного с приемом пищи и наркотиков, является участие корковой активности. Например, способность отдельных областей PFC регулировать самоконтроль над подкорковыми мотивационными и гипоталамическими контурами недостаточно хорошо интегрирована в современные модели потребления пищи или переедания на животных. Это является основным ограничением, учитывая данные, свидетельствующие о том, что нисходящий контроль коры имеет решающее значение для потребления человеком пищи и регулирования. Кроме того, существуют отличные модели для интеграции того, как системы всего тела и мозговые цепи способствуют потреблению пищи, но гораздо меньше известно о том, как воздействие наркотиков на периферические системы способствует развитию зависимости. Наконец, было проведено несколько поведенческих исследований, в которых использовались одни и те же условия для изучения эффектов пищевых усилителей и лекарств, вызывающих привыкание, но было проведено много сравнений между исследованиями, в которых используются разные параметры и условия, чтобы сделать выводы о сходствах или различиях в пищевых продуктах или связанные с наркотиками ответы. Необходимо провести параллельные сравнения, чтобы сделать вывод, что для подкрепления пищи используются эквивалентные цепи и молекулярные субстраты, что приводит к поведению, напоминающему зависимость от наркотиков. Во многих исследованиях по самостоятельному введению лекарств потребление пищи или сахарозы уже использовалось в качестве контрольного состояния. Повторный анализ этих существующих «контрольных» экспериментов может предоставить больше информации о сходствах и различиях между подкреплением и восстановлением, связанным с пищевыми продуктами и лекарственными средствами, хотя могут потребоваться дополнительные наивные или фиктивные условия для определения адаптаций, специфичных для пищи.

В заключение, пищевая «зависимость» не должна совпадать с наркоманией, чтобы быть серьезной проблемой для здоровья. Кроме того, многие люди, страдающие ожирением, могут не иметь признаков зависимости93 так как, вероятно, существует множество поведенческих путей для набора веса. Выявление параллелей, а также точек расхождения между физиологическим и поведенческим регулированием неконтролируемой пищи и приема лекарств предоставит более широкие возможности для вмешательств по борьбе как с ожирением, так и с наркоманией.

 

Рисунок 1 

Области мозга опосредуют прием пищи и поиск лекарств. Области, наиболее важные для приема пищи, обозначены более светлыми оттенками, а области, наиболее критичные для поощрения и поиска наркотиков, - более темными оттенками. Большинство областей имеют некоторое влияние ...

БЛАГОДАРНОСТЬ

Эта работа была поддержана грантами NIH DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 и DA014241 (MRP).

Литература цитируется

1. Кенни П.Дж. Общие клеточные и молекулярные механизмы при ожирении и наркомании. Обзоры природы. Neuroscience. 2011; 12: 638-651. [PubMed]
2. Зиауддин Х., Фаруки И.С., Флетчер ПК. Ожирение и мозг: насколько убедительна модель зависимости? Обзоры природы. Neuroscience. 2012; 13: 279-286. [PubMed]
3. Бальдо Б.А., Келли А.Е. Дискретное нейрохимическое кодирование различимых мотивационных процессов: понимание контроля над питанием у ядра. Психофармакология (Берл) 2007; 191: 439 – 459. [PubMed]
4. Хорват Т.Л., Диано С. Плавающая схема цепей питания гипоталамуса. Обзоры природы. Neuroscience. 2004; 5: 662-667. [PubMed]
5. ван ден Пол АН. Взвешивание роли гипоталамического питания нейротрансмиттеров. Neuron. 2003; 40: 1059-1061. [PubMed]
6. Кооб Г.Ф. Наркотики злоупотребления: анатомия, фармакология и функция путей вознаграждения. Тенденции в фармакологических науках. 1992; 13: 177-184. [PubMed]
7. Шульц В. Поведенческие дофаминовые сигналы. Тенденции в нейробиологии. 2007; 30: 203-210. 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed]
8. Wise RA, Spindler J, Legault L. Значительное ослабление пищевого вознаграждения с помощью экономичных доз пимозида у крысы. Может J Психол. 1978; 32: 77-85. [PubMed]
9. Мудрый РА. Роль дофамина мозга в вознаграждении и подкреплении пищи. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006; 361: 1149-1158. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
10. Мудрый РА. Дофамин, обучение и мотивация. Обзоры природы. Neuroscience. 2004; 5: 483, 494. [PubMed]
11. Berridge KC. Споры о роли дофамина в вознаграждении: аргументы в пользу значимости стимулов. Психофармакология. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
12. Salamone JD, Mahan K, Rogers S. Вентролатеральное истощение дофамина в полосатом теле препятствует кормлению и обработке пищи у крыс. Фармакология, биохимия и поведение. 1993; 44: 605-610. [PubMed]
13. Бальдо Б.А., Садегян К., Бассо А.М., Келли А.Е. Влияние селективной блокады рецепторов допамина D1 или D2 в прилежащих ядрах субрегионов на поведение органов пищеварения и связанную с ним двигательную активность. Поведенческие исследования мозга. 2002; 137: 165-177. [PubMed]
14. Palmiter RD. Является ли допамин физиологически значимым медиатором пищевого поведения? Тенденции в нейробиологии. 2007; 30: 375-381. 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed]
15. Чжоу QY, Palmiter RD. Мыши с дефицитом дофамина являются сильно гипоактивными, адиптическими и афагическими. Cell. 1995; 83: 1197-1209. [PubMed]
16. Пушка CM, Palmiter RD. Награда без допамина. Журнал неврологии: официальный журнал Общества нейробиологии. 2003; 23: 10827-10831. [PubMed]
17. Келли А.Е., Бальдо Б.А., Пратт В.Е., Уилл М.Дж. Кортикостриатально-гипоталамический контур и пищевая мотивация: интеграция энергии, действия и вознаграждения. Физиология и поведение. 2005. 86: 773–795. [PubMed]
18. Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM. Нейроны AGRP достаточны для быстрого и беспроблемного управления поведением при кормлении. Природа нейробиологии. 2011; 14: 351-355. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
19. Шварц Г.Дж. Роль желудочно-кишечных вагинальных афферентов в контроле за приемом пищи: современные перспективы. Питание. 2000; 16: 866-873. [PubMed]
20. Гедерс Н.Е. Стресс и кокаиновая зависимость. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 2002; 301: 785-789. [PubMed]
21. Dar R, Frenk H. Курильщики самостоятельно применяют чистый никотин? Обзор доказательств. Психофармакология (Берл) 2004; 173: 18 – 26. [PubMed]
22. Грей М.А., Кричли Х.Д. Интероцептивная основа тяги. Neuron. 2007; 54: 183-186. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
23. Hommel JD, et al. Передача сигналов рецептора лептина в дофаминовых нейронах среднего мозга регулирует питание. Neuron. 2006; 51: 801-810. [PubMed]
24. Фултон С. и соавт. Лептиновая регуляция дофаминового пути мезоаккумбены. Neuron. 2006; 51: 811-822. [PubMed]
25. Дилеоне Р.Дж., Джорджеску Д., Нестлер Э.Дж. Боковые нейропептиды гипоталамуса в награду и наркомании. Науки о жизни. 2003; 73: 759-768. [PubMed]
26. Гавел П.Дж. Периферические сигналы, передающие метаболическую информацию в мозг: краткосрочная и долгосрочная регуляция потребления пищи и энергетический гомеостаз. Exp Biol Med (Maywood) 2001; 226: 963 – 977. [PubMed]
27. Ren X, et al. Отбор питательных веществ при отсутствии сигнализации рецептора вкуса. Журнал неврологии: официальный журнал Общества нейробиологии. 2010; 30: 8012-8023. [PubMed]
28. Фаулер CD, Лу Q, Джонсон П.М., Маркс М.Дж., Кенни П.Дж. Habenular alpha5 сигнализация субъединиц никотиновых рецепторов контролирует потребление никотина. Природа. 2011; 471: 597-601. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
29. Frahm S, et al. Отвращение к никотину регулируется сбалансированной активностью субъединиц никотиновых рецепторов beta4 и alpha5 в медиальной габенуле. Neuron. 2011; 70: 522-535. [PubMed]
30. Кооб Г.Ф. В кн .: Психофармакология: четвертое поколение прогресса. Блум Ф. Е., Купфер Д. Д., редакторы. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 1995. 2002.
31. Уилер Р.А. и соавт. Кокаиновые сигналы стимулируют противоположные контекстно-зависимые сдвиги в обработке вознаграждений и эмоциональном состоянии. Биол Психиатрия. 2011; 69: 1067-1074. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
32. Мудрый Р.А., Кияткин Е.А. Различают быстрое действие кокаина. Обзоры природы. Neuroscience. 2011; 12: 479-484. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
33. Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. Переход от умеренного к чрезмерному употреблению наркотиков: изменение гедонистической уставки. Наука. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
34. У Кью, Бойл М.П., ​​Палмитер Р.Д. Потеря GABAergic передачи сигналов нейронами AgRP в парабрахиальное ядро ​​приводит к голоданию. Cell. 2009; 137: 1225-1234. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
35. Ямамото Т. Области мозга, ответственные за выражение условного отвращения вкуса у крыс. Химические чувства. 2007; 32: 105-109. [PubMed]
36. Stark R, et al. Эротические и вызывающие отвращение картинки - различия в гемодинамических реакциях мозга. Биологическая психология. 2005; 70: 19–29. [PubMed]
37. Райт С, Мур Р.Д. Дисульфирам лечение алкоголизма. Американский журнал медицины. 1990; 88: 647-655. [PubMed]
38. Соренсен Л.Б., Моллер П., Флинт А., Мартенс М., Рабен А. Влияние сенсорного восприятия пищи на аппетит и потребление пищи: обзор исследований на людях. Международный журнал ожирения и связанных с ним нарушений обмена веществ: журнал Международной ассоциации по изучению ожирения. 2003; 27: 1152-1166. [PubMed]
39. Стюарт Дж., Де Вит Вит Х., Эйкельбум Р. Роль безусловных и обусловленных эффектов лекарств в самостоятельном приеме опиатов и стимуляторов. Психологический обзор. 1984; 91: 251-268. [PubMed]
40. Сеймур Б. Продолжайте есть: нервные пути, опосредующие условное потенцирование кормления. Журнал неврологии: официальный журнал Общества нейробиологии. 2006; 26: 1061-1062. обсуждение 1062. [PubMed]
41. Сингх А и др. Опосредованные лептином изменения в митохондриальном метаболизме, структуре и уровнях белка в печени. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 2009; 106: 13100-13105. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
42. Everitt BJ, Robbins TW. Нейронные системы арматуры для наркомании: от действий к привычкам к принуждению. Природа нейронауки. 2005; 8: 1481-1489. [PubMed]
43. Dalley JW, Everitt BJ, Robbins TW. Импульсивность, компульсивность и когнитивный контроль сверху вниз. Neuron. 2011; 69: 680-694. [PubMed]
44. Jentsch JD, Taylor JR. Импульсивность, возникающая из-за дисфункции лобных желез при злоупотреблении наркотиками: значение для контроля поведения с помощью стимулов, связанных с вознаграждением. Психофармакологии. 1999; 146: 373-390. [PubMed]
45. Дэвидсон Т.Л. и соавт. Вклад гиппокампа и медиальной префронтальной коры в регулирование энергии и массы тела. Гиппокамп. 2009; 19: 235-252. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
46. Grakalic I, Panlilio LV, Quiroz C, Schindler CW. Влияние поражения орбитофронтальной коры на самостоятельное введение кокаина. Neuroscience. 2010; 165: 313-324. [PubMed]
47. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Неуправляемая мотивация при наркомании: патология при передаче глутамата префронталь-апфбенса. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
48. Мена Д.Д., Садегян К., Балдо Б.А. Индукция гиперфагии и потребления углеводов путем стимуляции мю-опиоидных рецепторов в ограниченных областях лобной коры. Журнал неврологии: официальный журнал Общества нейробиологии. 2011; 31: 3249-3260. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
49. Vucetic Z, Kimmel J, Рейес ТМ. Хроническая диета с высоким содержанием жиров стимулирует постнатальную эпигенетическую регуляцию мю-опиоидных рецепторов в мозге. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 1199-1206. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
50. Guegan T, et al. Оперантное поведение для получения вкусной пищи изменяет активность ERK в цепи вознаграждения мозга. Eur Нейропсихофармакол. 2012 [PubMed]
51. Guegan T, et al. Оперантное поведение для получения приемлемой пищи изменяет пластичность нейронов в цепи вознаграждения мозга. Eur Нейропсихофармакол. 2012 [PubMed]
52. Small DM, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, McGlone F. Отделимые субстраты для упреждающей и непревзойденной пищевой химиохимической чувствительности. Neuron. 2008; 57: 786-797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
53. Пигует О. Нарушение питания при поведенческо-вариабельной лобно-височной деменции. Журнал молекулярной неврологии: MN. 2011; 45: 589-593. [PubMed]
54. Киркули С.Е., Стэнли Б.Г., Сейрафи Р.Д., Лейбовиц С.Ф. Стимуляция кормления галанином: анатомическая локализация и поведенческая специфика воздействия этого пептида на мозг. Пептиды. 1990; 11: 995–1001. [PubMed]
55. Стэнли Б.Г., Лейбовиц С.Ф. Нейропептид Y вводится в паравентрикулярный гипоталамус: мощный стимулятор пищевого поведения. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 1985; 82: 3940-3943. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
56. Maric T, Cantor A, Cuccioletta H, Tobin S, Shalev U. Нейропептид Y усиливает самостоятельное введение кокаина и вызванную кокаином гиперлокомоксию у крыс. Пептиды. 2009; 30: 721-726. [PubMed]
57. Нарасимхайя Р., Каменс Х.М., Пиччиотто М.Р. Влияние галанина на кокаин-обусловленное предпочтение условного места и передачу сигналов ERK у мышей. Психофармакологии. 2009; 204: 95-102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
58. Hsu R, et al. Блокада передачи меланокортинов ингибирует вознаграждение кокаином. Европейский журнал неврологии. 2005; 21: 2233-2242. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
59. Benoit SC, et al. Новый селективный агонист рецептора меланокортина-4 снижает потребление пищи у крыс и мышей, не вызывая неприятных последствий. Журнал неврологии: официальный журнал Общества нейробиологии. 2000; 20: 3442-3448. [PubMed]
60. Lof E, Olausson P, Stomberg R, Taylor JR, Soderpalm B. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы необходимы для обусловленных усиливающих свойств сахарозо-ассоциированных сигналов. Психофармакологии. 2010; 212: 321-328. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
61. Mineur YS, et al. Никотин снижает потребление пищи за счет активации нейронов POMC. Наука. 2011; 332: 1330-1332. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
62. Дилеоне Р.Дж., Джорджеску Д., Нестлер Э.Дж. Боковые нейропептиды гипоталамуса в награду и наркомании. Науки о жизни. 2003; 73: 759-768. [PubMed]
63. Brabant C, Kuschpel AS, Picciotto MR. Локомоция и самостоятельное введение, вызванное кокаином, у мышей 129 / OlaHsd, лишенных галанина. Поведенческая неврология. 2010; 124: 828-838. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
64. Shalev U, Yap J, Shaham Y. Лептин ослабляет острый индуцированный пищевой депривацией рецидив в поисках героина. Журнал неврологии: официальный журнал Общества нейробиологии. 2001; 21 RC129. [PubMed]
65. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Орексин / гипокретин необходим для кокаина, ищущего контекст. Нейрофармакология. 2010; 58: 179-184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
66. Сираиси Т., Оомура Ю., Сасаки К., Уэйнер М.Дж. Влияние лептина и орексина-А на прием пищи и нейроны гипоталамуса, связанные с питанием. Физиология и поведение. 2000; 71: 251–261. [PubMed]
67. Edwards CM и соавт. Влияние орексинов на прием пищи: сравнение с нейропептидом Y, меланин-концентрирующим гормоном и галанином. J Endocrinol. 1999; 160: R7-R12. [PubMed]
68. Чунг С. и соавт. Система меланин-концентрирующих гормонов модулирует вознаграждение кокаина. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 2009; 106: 6772-6777. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
69. Boules M et al. Агонист рецептора нейротензина NT69L подавляет усиленное сахарозой оперантное поведение у крысы. Исследование мозга. 2007; 1127: 90-98. [PubMed]
70. Ричельсон Э., Боулес М., Фредриксон П. Агонисты нейротензина: возможные препараты для лечения злоупотребления психостимуляторами. Науки о жизни. 2003; 73: 679-690. [PubMed]
71. Хантер Р.Г., Кухар М.Дж. Пептиды CART как мишени для разработки лекарств ЦНС. Текущие цели наркотиков. ЦНС и неврологические расстройства. 2003; 2: 201-205. [PubMed]
72. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Антагонизм к рецептору грелина ослабляет индуцированную кокаином и амфетамином двигательную стимуляцию, выделение допамина и обусловленное предпочтение места. Психофармакологии. 2010; 211: 415-422. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
73. Abizaid A, et al. Снижение двигательных реакций на кокаин у мышей с дефицитом грелина. Neuroscience. 2011; 192: 500-506. [PubMed]
74. Abizaid A, et al. Грелин модулирует активность и организацию синаптического входа нейронов допамина среднего мозга, одновременно повышая аппетит. Журнал клинических исследований. 2006; 116: 3229-3239. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
75. Чжан М, Госнелл Б.А., Келли А.Е. Потребление пищи с высоким содержанием жиров избирательно усиливается стимуляцией мю опиоидных рецепторов в прилежащем ядре. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 1998; 285: 908-914. [PubMed]
76. Ленуар М, Серр Ф, Кантин Л, Ахмед Ш. Сильная сладость превосходит кокаиновое вознаграждение. Сюжет один. 2007; 2: e698. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
77. Avena NM, Hoebel BG. Диета, повышающая зависимость от сахара, вызывает поведенческую кросс-сенсибилизацию к низкой дозе амфетамина. Neuroscience. 2003; 122: 17-20. [PubMed]
78. Кернс Д.Н., Гомес-Серрано М.А., Tunstall BJ. Обзор доклинических исследований, демонстрирующих, что лекарственные и немедикаментозные усилители по-разному влияют на поведение. Текущие отзывы о злоупотреблении наркотиками. 2011; 4: 261-269. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
79. Pickens CL, et al. Влияние фенфлурамина на восстановление поиска пищи у самок и самцов крыс: значение для прогностической обоснованности модели восстановления. Психофармакологии. 2012; 221: 341-353. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
80. Лу Л., Гримм Дж. В., Хоуп Б.Т., Шахам Ю. Инкубация тяги к кокаину после отмены: обзор доклинических данных. Нейрофармакология. 2004; 47 (Доп. 1): 214 – 226. [PubMed]
81. Ахмед Ш., Кооб Г. Ф. Поведение после кокаина, но не в поисках пищи, восстанавливается после стресса. Психофармакологии. 1997; 132: 289-295. [PubMed]
82. Nair SG, Grey SM, Ghitza UE. Роль пищевого типа при восстановлении пищи, вызванной йохимбином и гранулами. Physiol Behav. 2006; 88: 559-566. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
83. Отряд NA, Сокровище JL. Психосоциальные факторы возникновения расстройств пищевого поведения: реакции на жизненные события и трудности. Британский журнал медицинской психологии. 1997; 70 (Pt 4): 373 – 385. [PubMed]
84. Blanchard DC, et al. Система видимых норок как модель хронического социального стресса: поведенческие и нейроэндокринные корреляты. Психонейроэндокринология. 1995; 20: 117-134. [PubMed]
85. Dulawa SC, Hen R. Недавние достижения в экспериментальных моделях хронического антидепрессивного действия на животных: новаторский тест на гипофагию. Нейробиологические и биоповеденческие обзоры. 2005; 29: 771-783. [PubMed]
86. Смагин Г.Н., Хауэлл Л.А., Редманн С., мл., Райан Д.Х., Харрис Р.Б. Предотвращение вызванной стрессом потери веса антагонистом рецептора CRF третьего желудочка. Am J Physiol. 1999; 276: R1461-R1468. [PubMed]
87. Торрегросса М.М., Куинн Дж.Дж., Тейлор Дж.Р. Импульсивность, навязчивость и привычка: роль орбитофронтальной коры вновь. Биологическая психиатрия. 2008; 63: 253-255. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
88. Пирс RC, Vanderschuren LJ. Отказ от привычки: нервная основа укоренившегося поведения при кокаиновой зависимости. Нейробиологические и биоповеденческие обзоры. 2010; 35: 212-219. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
89. Белин Д., Эверитт Б.Ю. Причины кокаинового поиска зависят от допамин-зависимой последовательной связи, связывающей брюшную с дорсальной полосатой. Neuron. 2008; 57: 432-441. [PubMed]
90. Сапата А, Минни В.Л., Шиппенберг Т.С. Переход от целенаправленного к привычному поиску кокаина после длительного опыта у крыс. Журнал неврологии: официальный журнал Общества нейробиологии. 2010; 30: 15457-15463. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
91. Джонсон П.М., Кенни П.Дж. Рецепторы допамина D2 при зависимой от привыкания дисфункции и компульсивном поедании крыс с ожирением. Природа Нейронауки. 2010; 13: 635-641. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
92. Форлано П.М., Конус Р.Д. Консервативные нейрохимические пути, участвующие в гипоталамическом контроле энергетического гомеостаза. Журнал сравнительной неврологии. 2007; 505: 235-248. [PubMed]
93. Гирхардт А.Н., Корбин В.Р., Браунелл К.Д. Пищевая зависимость: исследование диагностических критериев зависимости. Журнал медицины зависимости. 2009; 3: 1-7. [PubMed]