Опиоидная система и потребление пищи: гомеостатические и гедонические механизмы (2012)

Абстрактные

Опиоиды важны в процессах вознаграждения, приводящих к аддиктивному поведению, таким как самоуправление опиоидами и другими наркотиками, включая никотин и алкоголь. Опиоиды также участвуют в широко распределенной нейронной сети, которая регулирует пищевое поведение, влияя как на гомеостатические, так и на гедонистические механизмы. В этом смысле опиоиды особенно участвуют в модуляции очень вкусных продуктов, а опиоидные антагонисты ослабляют как привыкание употреблять наркотики, так и аппетит к вкусной пище. Таким образом, стремление к вкусной пище можно рассматривать как форму зависимости от опиоидов. Существует три основных семейства опиоидных рецепторов (μ, ĸ и δ), из которых μ-рецепторы наиболее сильно связаны с наградой. Введение селективных μ-агонистов в NAcc грызунов индуцирует кормление даже у насыщенных животных, тогда как введение μ-антагонистов снижает потребление пищи. Фармакологические исследования также предполагают роль β- и δ-опиоидных рецепторов. Предварительные данные из моделей трансгенного нокаута показывают, что мыши, не имеющие некоторых из этих рецепторов, устойчивы к ожирению с высоким содержанием жиров.

Введение

Опиоиды использовались в качестве анальгетиков на протяжении веков, а использование опиума в качестве транквилизатора имеет, по крайней мере, историю 5,000-года. В 1970s было обнаружено, что животные синтезировали эндогенные опиоиды [1]. Эндогенные опиоидные пептиды включают эндорфины, энкефалины, динорфины и эндоморфины и действуют через три разных рецептора: μ-, δ- и ĸ-опиоидный рецептор (MOR, DOR и KOR), которые являются членами суперсемейства G-связанных с белком рецепторы. β-Эндорфин экспрессируется в клетках в дугообразном ядре гипоталамуса и в стволе мозга. Он действует через MOR и влияет на аппетит, а также на сексуальное поведение. Энкефалин широко распространен по всему мозгу и действует через MOR и DOR. Диорфин действует через КОР и находится в спинном мозге и во многих частях мозга, включая гипоталамус [1].

Еда - это не простое, стереотипное поведение. Для этого требуется набор задач, которые должны выполняться центральной и периферической нервными системами для координации инициирования эпизода приема пищи, закупки пищи, потребления заготовленного продовольствия и прекращения приема пищи [2]. Большинство из этих задач - это поведение, приобретенное после отъема. Соответственно, в настоящее время общепризнано, что ЦНС в целом, а не эксклюзивный центр, то есть гипоталамус, участвует в контроле над поведением пищи. Среди большого количества биологических действий система опиоидов признана важной ролью в процессах нейронной награды, которые приводят к вызывающему привыкание поведениям, таким как самолечение опиоидных агонистов непосредственно и других наркотических средств, таких как никотин и алкоголь. Многие из нервных структур, вовлеченных в привыкание к поведению, также участвуют в награждении за питание. Антагонисты опиоидных рецепторов ослабляют как привыкание принимать наркотики, так и аппетит к вкусной пище. Данные, собранные в последние годы, показали, что опиоидные антагонисты, такие как налоксон или налтрексон, уменьшают потребление вкусной пищи, тогда как агонисты опиоидных рецепторов, такие как морфин или синтетические энкефалиновые аналоги, увеличивают потребление пищи. Острый прием морфина и других препаратов общего опиоидного агониста увеличивает потребление пищи и увеличение веса при обращении налоксона. Напротив, хроническая обработка морфином снижает потребление пищи и массу тела. Примечательно, что хроническое введение морфина приводило к нарушению регуляции питания, в то время как инъекция некоторых из этих агонистов в ядро ​​accumbens приводила к большему увеличению питания диеты с высоким содержанием жиров по сравнению с диете с низким содержанием жиров или богатыми углеводами диетами. Экспрессия MOR и препроенкефалина лиганда была увеличена в ядре accumbens, префронтальной коре и гипоталамусе мышей из плотин, которые потребляли диету с высоким содержанием жиров. В совокупности эти данные подразумевают сильную взаимосвязь между опиатными путями, гомеостазом массы тела и потреблением питательных веществ, особенно теми, которые полезны [3]. Эта взаимосвязь привела к тому, что дисфункция опиоидергического мозга может играть роль в патофизиологии ожирения и других болезненных состояний, связанных с измененной массой тела.

Этот обзор будет сфокусирован на фармакологической и эндогенной роли опиоидных рецепторов в энергетическом балансе и механизме, опосредующем их действия (рис. 1). Более того, мы подведем итоги недавних клинических исследований, которые показали многообещающие результаты у пациентов с ожирением. Понимание точной роли и механизмов опиоидных рецепторов может привести к выявлению новых потенциальных мишеней, направленных на конкретные гедонистические пути как у грызунов, так и у людей.

Опиоидные рецепторы и поведение кормления: гомеостатические и гедонистические действия

Опиоидные рецепторы широко распространены по всей центральной нервной системе, и они расположены в нескольких областях мозга, связанных с регуляцией энергетического гомеостаза. Роль опиоидных рецепторов в энергетическом балансе была продемонстрирована несколько десятилетий назад (обзор в [1,4]). Первый отчет, показывающий, что блокада опиоидных рецепторов снижает потребление пищи, используется налоксон, общий антагонист опиоидных рецепторов [5]. С тех пор в многочисленных исследованиях установлено, что как системное, так и внутрибрюшеврикулярное введение антагонистов общего опиоидного рецептора уменьшает потребление пищи и массу тела в моделях грызунов, включая генетически ожирение Цукер и раковых животных, страдающих ожирением,6,7,8,9,10]. Соответственно, агонисты опиоидных рецепторов увеличивают потребление пищи [11]. В дополнение МЖД ген, особенно генотипы rs1799971 в экзоне 1 и rs514980 и rs7773995 в интроне 1, были положительно связаны с ИМТ и ожирением [12].

Хотя точный молекулярный механизм, с помощью которого опиоиды уменьшают потребление пищи, непонятно, центральные системы опиоидов и меланокортинов, безусловно, взаимодействуют. Меланокортины представляют собой семейство белков, которые снижают аппетит, и их предшественник, названный pro-opiomelanocortin (POMC), кодирует как альфа-меланоцит-стимулирующий гормон, уменьшающий потребление пищи, так и бета-эндорфин, которые влияют, помимо прочего, на настроение и потребление пищи, Интересно, что нейроны POMC экспрессируют постсинаптические MOR, которые реагируют на селективные агонисты, которые гиперполяризуют нейроны POMC и ингибируют действие потенциального обжига. Кроме того, активация трех подтипов опиоидных рецепторов, присутствующих в терминалах ГАМКергика, ингибирует пресинаптические нейроны POMC. Эти пост- и пресинаптические эффекты опиоидных агонистов наряду с тем, что нейроны POMC синтезируют и выпускают эндогенный опиоид, иллюстрируют важную взаимосвязь между обеими системами и привели к оценке природы этого взаимодействия [13]. Чтобы уменьшить потребление пищи, меланокортины действуют главным образом через два рецептора, рецептор меланокортина 3 и 4 (MC3R и MC4R). Стимулирование приема пищи, вызванное агути-родственным пептидом (AgRP), эндогенным антагонистом MC3R и MC4R, снижается путем лечения налоксоном [14,15]. Опиоидные рецепторы, ответственные за это взаимодействие, по-видимому, являются MOR и KOR, поскольку блокада обоих рецепторов вместе подавляла индуцированное AgRP потребление пищи [16]. Однако блокада каждого опиоидного рецептора отдельно не изменяла орксигенного действия AgRP [16]. Тесное взаимодействие между системой опиоидов и меланокортина было еще подтверждено наблюдением орксигенного эффекта бета-эндорфина (MOR-лиганда), притупляемого агонистом для MC3R и MC4R [17]. Соответственно, лечение селективным антагонистом MOR подавляло orexigenic действие антагониста MC3R / MC4R [17].

Другим ключевым центральным медиатором питания и энергетического баланса является нейропептид Y (NPY). NPY и AgRP расположены в гипоталамическом дугообразном ядре, и оба нейропептида являются мощными или эксигенными факторами. Существует несколько сообщений, свидетельствующих о том, что orexigenic эффект NPY зависит от опиоидной системы. Например, центральное и периферическое введение налоксона уменьшает индуцированное NPY поведение кормления [18,19,20,21]. Наиболее важными опиоидными рецепторами, опосредующими действия NPY, являются MOR и KOR, о чем свидетельствует тот факт, что антагонист norBIN (антагонист KOR) и β-FNA (антагонист MOR) эффективны в притуплении NPY-индуцированного питания, тогда как налтриндол (антагонист DOR) не изменять эффекты NPY [18].

Орексин А представляет собой другой орксигенный нейропептид, расположенный в латеральной гипоталамусе. Различные сообщения указывают, что индуцированное остеоксином поведение кормления модулируется опиоидами. Гипоталамическая инъекция orexin увеличила экспрессию гена энкефалина в брюшной тегментальной области, паравентрикулярное ядро ​​и центральное ядро ​​амигдала, что предполагает участие в его орксигенном эффекте [22]. В соответствии с этим налтрексон затуплюрил orexigenic действие orexin A [23]. Интересно, что налтрексон также блокировал эффекты orexin A, когда он был непосредственно введен в ядро ​​accumbens, указывая, что orexin должен действовать через области, связанные с полезными свойствами пищи, чтобы стимулировать поведение кормления [23]. Напротив, опиоиды не опосредуют орксигенные эффекты концентрата, меланин-концентрата, другого нейропептида, расположенного в латеральном гипоталамусе [24]. Еще один важный вывод заключался в том, что стимуляция приема с высоким содержанием жиров, вызванная введением ДАМГО, агониста MOR, в ядре accumbens требовала интактной сигнализации оексина в брюшной тегментальной области [25], предполагая, что взаимодействие между опиоидной системой и орэксином модулирует как гомеостатические, так и гедонические пути.

В дополнение к регулированию приема пищи гомеостатическими сигналами опиоиды играют важную роль в гедонистических аспектах механизмов питания и вознаграждения, модулируя вкусовые качества ароматизированных растворов и продуктов питания [26,27,28]. Приобретение гедонистического питания включает в себя активацию мезолимбического пути допамина, допаминергическую проекцию от брюшной тегментальной области до ядра accumbens, которая, вероятно, является самым важным посредником схемы вознаграждения пищи. Эндогенные опиоиды регулируют путь мезолимбического допамина как на уровне вентральной тегментальной области, так и на ядре accumbens [29]. Таким образом, большая часть исследований проводилась с инъекцией агонистов / антагонистов опиоидных рецепторов в этих двух областях мезолимбического пути допамина. В некоторых сообщениях показано, что эффекты опиоидов на полезные свойства пищи более эффективны, чем их влияние на регуляцию гомеостатических сигналов. В связи с этим налоксон подавляет прием раствора сахарозы более эффективно, чем прием воды [30] и блокирует предпочтение раствора сахарина [31]. Аналогичное снижение предпочтения сахарозы наблюдалось также после лечения налтрексоном [32]. Напротив, введение DAMGO, агониста MOR в ядре accumbens, увеличивает потребление сахарина [33], а инъекция DAMGO в брюшной тегментальной области также вызывает реакцию на подачу у полностью насыщенных животных [34]. Опиоиды также модулируют предпочтение некоторых конкретных диет по сравнению с диетпитанием чау, о чем свидетельствует тот факт, что лечение грызунов налтрексоном заметно снижает потребление диеты сахарозы [35]. Однако в других лабораториях не было продемонстрировано взаимодействие между опиоидами и предпочтениями в отношении пищи [36,37] или получение предпочтения места, связанного с сахарозой [38]. Кроме того, антагонист опиоидных рецепторов налтрексон не изменял индуцированное грелином питание в мезолимбическом пути награды [39]. Ghrelin, пептидный гормон, полученный из желудка, который увеличивает потребление пищи, действует через рецептор грелина и высоко экспрессируется в гипоталамусе, но также и в разных областях мезолимбической системы допамина. Таким образом, грелин стимулирует кормление при введении в брюшную тегментальную область или в ядро ​​accumbens [39,40]. Тем не менее, предварительная обработка налтрексоном в брюшной тегментальной области или в ядре accumbens не затупила орксигенное действие грелина [39]. Tпоэтому эти данные свидетельствуют о том, что опиоидная система не является существенной для действий грелина в отношении полезных свойств пищи, хотя будущие исследования, оценивающие эффекты в конкретных гедонических «горячих точках» в мозге, необходимы прежде, чем можно будет сделать более твердые выводы.

Важным вопросом, который необходимо решить, является тот факт, что большинство опиоидных антагонистов, как сообщается, сокращают краткосрочное потребление пищи, но мало кто, по-видимому, сокращает долгосрочное потребление. Однако работа, ориентированная на некоторые синтетические опиоидные антагонисты, 3,4-диметил-4-фенилпиперидины, продемонстрировала долгосрочную эффективность. Более конкретно, LY255582, который in vivo действует как антагонист MOR и KOR, уменьшает потребление пищи и массу тела в течение 7-дня, когда вводится внутрижелудочно один раз в день [41]. Это соединение также уменьшало потребление пищи и увеличение массы тела при подкожном подкожном введении тучным крысам Цукера в течение 30-дневного периода лечения [8]. Аналогичным образом, в другом докладе было обнаружено, что крысы, которым кормили диету с высоким содержанием жиров, получая хроническое пероральное лечение LY255582 в течение дней 14, уменьшали содержание жира в организме, уменьшая потребление пищи и стимулируя использование липидов [9]. Кроме того, LY255582 также ингибировал потребление высокопривлекательной диеты после лечения 4-day и блокировал активацию мезолимбических дофаминовых нейронов в ядре accumbens, вызванном высоким вкусом диеты [10]. Таким образом, LY255582 является мощным и долговременным аноректическим препаратом.

Опиаты и расстройства пищевого поведения

Недавно полученные данные показали изменение в экспрессии различных нейропептидных и нейротрансмиттерных путей в нейропсихиатрических состояниях, связанных с поведенческими аномалиями, такими как нервная анорексия (AN) и нервная булимия (BN). Примечательно, что большинство пациентов с AN и BN проявляли авто-антитела против альфа-меланоцитарно-стимулирующего гормона (α-MSH), пептида меланокортина, который уменьшает потребление пищи и который находится под контролем эндогенных опиоидных пептидов, действующих как через до-, так и постсинаптические рецепторы [42]. В соответствии с этим данные, полученные в экспериментальных моделях, подтверждают гипотезу о том, что опиоиды, помимо того, что они сами по себе (особенно для вкусной пищи) или способные модулировать предполагаемые «внутренние» гедонические свойства продуктов, также участвуют в узнаваемых ассоциативных аппетитных процессы, которые лежат в основе принятия и отбора продуктов питания [43].

Было высказано предположение, что AN возникает как патологическое последствие примитивного опосредованного опиоидами механизма, с тем чтобы справиться с непредвиденным краткосрочным дефицитом продовольствия, включая посредничество в краткосрочных корректировках энергетического баланса или смягчение негативного настроения, связанного с лишением пищи. Это предложение может быть связано с потенциальной ролью опиоидов при стрессовом приеме пищи, но сложность и несогласованность литературы по фармакологическому нарушению опиоидной системы при анорексии затрудняют полную оценку этой модели. Кроме того, у людей было зарегистрировано сокращение связывания MOR в коре insula у пациентов с булимией у людей, и это было обратно коррелировано с постом. Независимо от того, связано ли это с связанной с государством понижательной регуляцией рецепторов после голодания или отражает состояние жажды, до сих пор неясно. Также неясно, является ли воздействие опиоидных антагонистов на лечение булимических пациентов, когда тесты дали противоречивые результаты.

В то время как вопрос о роли опиоидов в AN остается неясным, случай роли в выпивке, определяемый как неадаптивное кормление, состоящее в том, что он употребляет очень вкусные, высококалорийные продукты, богатые сладостями, жирами или и тем и другим в течение ограниченного периода времени времени, более убедительно. Это особенно актуально, так как 6.6% нормальной популяции участвует в поведении пищи. Кроме того, поведение при потере питания также является ключевым компонентом ожирения. На самом деле, ожирение наблюдается у 65% пациентов с расстройствами пищевого поведения с повышенной прогрессией с течением времени и продолжением выпивки. Параллели между поведением при употреблении алкоголя и злоупотреблением психоактивными веществами были отмечены Уоллером и его коллегами [44], который подчеркнул, что аспекты выпивки могут соответствовать диагностическим критериям DSMIII для злоупотребления психоактивными веществами и которые обсудили возможность того, что опиоидная дисфункция может лежать в зависимость от привыкания к выпивке. Данные, полученные на животных моделях, показали, что антагонист MOR и KOR, налмефен не только ослабляет поведение выпивки, но и увеличивает потребление пищи в менее предпочтительной диете. Эти эффекты, вероятно, опосредуются ингибированием MORs в брюшной тегментальной области, что приводит к растормаживанию ГАМКергических интернейронов, а затем к уменьшению высвобождения дофамина в ядре accumbens.

Исследования у пациентов с булимией, лечившихся антагонистами опиоидных рецепторов, показали уменьшение размера и частоты приступов после введения налтрексона и улучшение показателей индексов большинства пациентов. Это включало как количество выпивок, так и чистки, а также отношение выпивки к нормальному употреблению [45]. Эти антагонисты также оказались эффективными в снижении продолжительности выпивки у пациентов с булимией и ожирением, страдающих ожирением, хотя сообщалось о некоторых несогласованных результатах. Хотя причины этих расхождений остаются неясными, следует отметить, что в недавнем исследовании зафиксирована повышенная частота G-аллеля «усиления функции» одиночного нуклеотидного полиморфизма A118G MOR у пациентов с ожирением с выпивкой. Эти пациенты также сообщили о более высоких показателях по показателю самоотчета гедонистической пищи [46]. Будущие исследования с надежным фенотипом и характеристикой генотипа необходимы для лучшего определения и выявления тех пациентов, которые получат пользу от лечения препаратами, нацеленными на опиоидную систему

Опиоиды и потребление пищи у людей

Фармакологические исследования роли опиоидов, регулирующих поведение кормления у людей, были ограничены главным образом общими антагонистами опиоидных рецепторов, такими как налоксон (внутривенно), налтрексон и налмефен (перорально) (обзор в [4,47]). Все эти исследования проводились у небольшого числа пациентов с нормальным весом, но большинство из них обнаружило снижение кратковременного приема пищи, при этом не наблюдалось значительных эффектов на голод [4]. Снижение потребления пищи было очень последовательным, с диапазоном 11-29%, что указывает на четкую роль опиоидных рецепторов в поведении человека. Однако важную озабоченность вызывает тот факт, что некоторые [48,49,] но не все [50,] показали, что налтрексон вызывает тошноту. Около 19% субъектов сообщили о тошноте после введения налтрексона, по сравнению с 9%, получающим плацебо [49,51]. Хотя эти исследования не смогли найти корреляцию между снижением потребления пищи и тошнотой, необходимы дальнейшие исследования, чтобы четко прояснить, может ли этот побочный эффект способствовать подавлению налтрексона при приеме пищи. Действие налоксона и налтрексона на поведение кормления также изучалось у пациентов с ожирением. Оба антагониста опиоидных рецепторов были способны подавлять потребление пищи, и некоторые из этих пациентов с ожирением сообщали также о снижении голода. Тем не менее, тошнота наблюдалась также у нескольких пациентов после введения препарата [4,52].

Хотя эффекты налтрексона на кратковременное потребление пищи очевидны, он не может обеспечить последовательную потерю веса даже при высоких дозах (например, 300 мг / сут) [53,54,55]. Однако комбинированная терапия налтрексоном и бупропионом (антидепрессантом, который избирательно связывается с транспортером допамина), по-видимому, очень эффективна и в настоящее время находится в стадии III испытания. Комбинированный налтрексон / бупропион вызывает синергическое увеличение обжига нейронов POMC, синергическое сокращение потребления пищи у грызунов и большую потерю веса у людей с ожирением [56]. Несколько независимых клинических исследований проверили эту комбинацию в течение последних лет. В одном из этих отчетов пациенты 419 с неосложненным ожирением лечились плацебо или тремя дозами немедленного высвобождения налтрексона в сочетании с бупропионом пролонгированного действия 400 мг / сут до 48 недель. На этом этапе II исследования по ожирению, комбинированная терапия привела к значительно большей потере веса, чем плацебо, монотерапия налтрексоном или монотерапия бупропионом [56]. В другом недавнем клиническом исследовании было проведено 56-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором изучалась эффективность и безопасность налтрексона плюс бупропион в качестве дополнения к интенсивной модификации поведения (BMOD). Участников с ожирением 793 лечили либо плацебо плюс BMOD, либо налтрексон с замедленным высвобождением (32 мг / день) в сочетании с бупропином с замедленным высвобождением (360 мг / день) плюс BMOD. После 56 недель комбинированная обработка налтрексоном / бупропионом показала более высокое снижение массы тела и улучшение маркеров риска кардиометаболических заболеваний [57]. Тем не менее, лечение этими препаратами было связано с большим количеством сообщений о тошноте, чем с плацебо. На сегодняшний день клинический отчет с наибольшим размером популяции был исследованием исследования Contes Obesity Research I (COR-I), в котором оценивали влияние лечения налтрексоном / бупропионом на массу тела у пациентов с избыточным весом и ожирением 1,742 [58]. Эти пациенты были распределены в рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы, проведенном на сайтах 34 в США. Участники были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 для приема налтрексона с замедленным высвобождением (32 мг / день) плюс бупропиона замедленного высвобождения (360 мг / день), налтрексона с замедленным высвобождением (16 мг / день) и пролонгированного высвобождения bupropion (360 мг / день) или сопоставить плацебо два раза в день, устно для 56 недель. Как и в предыдущих исследованиях, у пациентов, получавших комбинацию налтрексона / бупропиона, наблюдалось более высокое снижение массы тела [58]. Однако, опять же, значительная часть пациентов, получавших лечение (около 28%), сообщала о тошноте, по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо. Головная боль, запоры, головокружение, рвота и сухость во рту также чаще встречались в группах налтрексона плюс бупропиона, чем в группе плацебо [58]. В совокупности эти данные указывают на необходимость дальнейшей разработки и оценки опиоидной системы в качестве лекарственной цели для преодоления проблем, связанных с изучением дизайна, включая: использование неселективных опиоидных антагонистов, неспособность включить группу, контролируемую плацебо, использование относительно низкого числа субъектов и / или невключение стратифицированных пациентов, таких как пациенты с ожирением.

Генетические мануальные модели для метаболического исследования опиоидной системы

Фармакологические результаты были усилены с использованием генетически управляемых мышей. Более конкретно, метаболические изменения у мышей с дефицитом MOR и KOR изучались с использованием различных диет. Первый отчет, изучающий влияние дефицита MOR на энергетический баланс, датируется 2005, и обнаружил, что MOR не является существенным для регулирования энергетического баланса, когда мышей кормили стандартным рационом [59]. Однако мыши с дефицитом MOR были устойчивы к ожирению, вызванному диетой, из-за более высокой экспрессии CPT-1 в скелетной мышце, предполагая стимулированное окисление жирных кислот по сравнению с мышами дикого типа [59]. В дополнение к этому благоприятному воздействию на массу тела, отсутствие MOR также улучшило толерантность к глюкозе после диеты с высоким содержанием жиров [59]. Важно отметить, что все эти эффекты не зависели от приема пищи, поскольку мыши с MOR-дефицитом не влияют на поведение кормления. Аналогичным образом, независимая группа показала, что мыши с дефицитом MOR, подвергнутые высококалорийной пищевой диете, получили меньше массы тела и жира по сравнению с мышами дикого типа [60]. Более того, отсутствие MOR улучшало толерантность к глюкозе, когда мышей кормили на этой диете. В соответствии с предыдущим исследованием все эти действия были независимы от приема пищи. Тем не менее, эта работа показала, что мыши с дефицитом MOR на стандартной диете приобрели больший вес и ожирение, потребляя больше чау [60]. Наконец, в другом докладе изучалось влияние дефицита MOR на мотивационные свойства приема пищи и гедоническую обработку питания [61]. Эти авторы обнаружили, что по определенному графику подкрепления у MOR-дефицитных мышей наблюдалась пониженная мотивация употреблять как обычные рационы, так и сахарозные гранулы [61]. Тем не менее, мыши, не имеющие MOR, демонстрировали неизменные познавательные способности, указывая, что эндогенный путь MOR опосредует мотивацию к употреблению, но не является существенным для гедонистических свойств пищи [61].

С другой стороны, недавно было продемонстрировано, что генетическая абляция KOR у мышей изменяет энергетический, глюкозный и липидный обмен в ответ на диету с высоким содержанием жиров. Мыши с дефицитом КОР были устойчивы к увеличению веса даже после длительного воздействия диеты с высоким содержанием жиров, и это было обусловлено поддержанием энергетических затрат и уровней двигательной активности [62]. Кроме того, мыши, не имеющие КОР и питавшиеся высокожирной диетой, уменьшали хранение печеночного жира из-за уменьшения образования триглицеридов и увеличения β-окисления жирных кислот в печени [62]. В целом можно сделать вывод о том, что грубые изменения в массе тела отсутствуют у мышей с KOR-дефицитом, а также у комбинаторных мутантных мышей, у которых отсутствуют все три опиоидных рецептора MOR, DOR и KOR при подаче стандартной диеты с низким содержанием жиров. Однако в условиях длительного потребления диеты с высоким содержанием жиров антагонисты опиоидных рецепторов могут быть полезны для снижения метаболического повреждения, вызванного ожирением, вызванным диетой.

В дополнение к эффектам дефицита КОР, были также учтены метаболические изменения, вызванные отсутствием динорфина, эндогенного лиганда КОР. В отличие от мышей с дефицитом КОР, мыши с генетической абляцией динорфина не показали никакого изменения массы тела при питании диету с высоким содержанием жиров [63]. Тем не менее, сывороточные уровни свободных жирных кислот снижались у мышей с дефицитом диорфина, получавших диету с высоким содержанием жиров, что указывало на снижение выхода жирных кислот в циркуляцию или повышенное окисление жирных кислот [63]. Хотя ткани, в которых изменения в окислении жирных кислот могут быть изменены, не изучены, в целом можно предположить, что эндогенный путь динорфин-КОР играет важную роль в модуляции метаболизма жирных кислот. Наиболее важные результаты у мышей с нарушением динорфина наблюдались во время голодания. На самом деле, отсутствие динорфина уменьшает массу жира и массу тела в течение 24-часового ускорения [63]. Эти эффекты не были вызваны изменениями в расходах энергии или локомоторной активностью, а повышенной активностью симпатической нервной системы. Кроме того, было обнаружено, что мужчины, но не женщины, дефицитные в динорфине, имеют уменьшенное отношение обмена дыхательных путей, что указывает на состояние, в котором предпочтительна мобилизация липидов [63]. Важно отметить, что в литературе нет исследований относительно ответа мышей с дефицитом КОР на пост, но с учетом того, что антагонисты KOR уменьшают индуцированную голодом гиперфагию у крыс [64], и что мутантные мыши KOR также демонстрируют изменения в метаболизме жирных кислот, представляется правдоподобным предположить, что мыши, не имеющие КОР, могут реагировать аналогично мышам с дефицитом диорфина.

Заключительные замечания

Важность эндогенной опиоидной системы, модулирующей поведение кормления и другие параметры, которые имеют решающее значение для регулирования энергетического баланса, была окончательно доказана многочисленными доклиническими и клиническими отчетами (суммировано на рис. 1). Тем не менее, есть еще некоторые важные пробелы в наших знаниях, связанные с рядом вопросов, связанных с опиоидами. Например, кажется очевидным, что полное отсутствие MOR и KOR вызывает важные изменения в энергетическом балансе, особенно когда мышей питают жировые диеты. Однако потенциальная роль дефицита ДОР не изучалась, и согласно фармакологическим данным, возможно, можно было бы обнаружить некоторые важные метаболические изменения после нарушения ДОР. Следует также подчеркнуть, что, несмотря на большой объем данных, собранных за последние несколько лет в отношении участия опиоидных рецепторов в качестве ключевых игроков в вознаграждении за питание / алкоголь, существуют серьезные опасения относительно того, в какой степени результаты исследований с опиатным антагонисты могут быть истолкованы как свидетельство прямой роли опиоидов или являются ли они следствием побочных эффектов, связанных с введением этих лекарств. Хотя баланс доказательств свидетельствует о том, что поведенческие эффекты опиоидных антагонистов были продемонстрированы независимо от побочных эффектов, дальнейшие исследования с конкретной генетической абляцией различных опиоидных рецепторов в конкретных нейронных кластерах (ядрах) должны проводиться у экспериментальных животных по сравнению со стандартными фармакологическими подходы к обеспечению правильной интерпретации данных. Особое значение имеют расположение опиоидных рецепторов в нескольких областях мезолимбической системы допамина, таких как брюшная тегментальная область и ядро. Было бы интересно создать и охарактеризовать мышей, не имеющих MOR, KOR или DOR, в этих конкретных областях мозга, чтобы лучше понять молекулярные основы, модулирующие действия эндогенной опиоидной системы на гедонистические свойства пищи. Кроме того, следует учитывать вопрос о гендерном аспекте, поскольку известно, что агонисты КОР у мужчин вызвали большее подавление потребления пищи, чем у женщин. Аналогично, у людей смешанные лиганды KOR / MOR, как было установлено, приводят к большей аналгезии у женщин, чем у мужчин. Напротив, у животных селективные агонисты KOR, как было установлено, оказывают более сильное антиноцицептивное действие у мужчин, чем у самок. В совокупности исследования указывают на наличие выраженных различий по признаку пола и видов в опосредованных опиоидным рецептором биологических эффектах [65].

Наконец, клинические данные подтверждают результаты, полученные у лабораторных животных, что указывает на то, что блокада опиоидных рецепторов уменьшает потребление пищи у пациентов с ожирением и ожирением. Что еще более важно, очень недавние результаты показали, что сочетание налтрексона и бупропиона имеет способность индуцировать потерю веса у пациентов с ожирением. Этот подход, который уже находится в исследовании III фазы, поднял новые надежды на лечение ожирения. Действительно, основная проблема, которая предвидится, связана с побочными эффектами, обнаруженными в процентах от тех пациентов, которые сообщали о тошноте вместе с другими более частыми дискомфортами. Это подчеркивает необходимость разработки новых соединений, например обратных агонистов, способных к достижению терапевтической эффективности при более низких потребностях рецепторов, что должно привести к лучшему профилю безопасности и переносимости. Хотя для выяснения важности этих нежелательных эффектов при разработке терапии необходимы дополнительные исследования, может быть важно проанализировать, следует ли это лечение рекомендовать только у некоторых пациентов с ожирением, но не у других с конкретной клинической историей.

Благодарности

Эта работа была поддержана грантами Министерства образования и Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 и SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063PR; RN: 2010 / 14), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI061700) и Седьмая рамочная программа Европейского сообщества (FP7 / 2007-2013) по грантовым соглашениям n ° 245009 (CD: «Neurofast»"). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición является инициативой ISCIII, Мадрид, Испания.

Заявление о раскрытии информации

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

Рекомендации