Biol психиатрии. 2015 Ян 15; 77 (2): 196-202. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 Мар 27.
Караваджо F1, Райцин С.1, Gerretsen P2, Накадзима S3, Уилсон А2, Графф-Герреро A4.
Абстрактные
ЗАДНИЙ ПЛАН:
Исследование позитронно-эмиссионной томографии показало, что наличие допамина D2 / 3 (D2 / 3R) отрицательно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ) при ожирении, но не у здоровых субъектов, Тем не менее, предыдущие исследования эмиссионной томографии позитронов не рассматривались конкретно на вентральной полосе (VS), которая играет важную роль в мотивации и кормлении. Кроме того, в этих исследованиях использовались только антагонистические радиоизотопы. Нормальные крысы, которым предоставляется свободный доступ к диетам с высоким содержанием жиров, демонстрируют поведенческую сенсибилизацию к агонистам D2 / 3R, но не к антагонистам. Сенсибилизация связана с повышенной аффинностью D2 / 3R, которая влияет на связывание агонистов, но не с антагонистами.
МЕТОДЫ:
Мы исследовали взаимосвязь между ИМТ в диапазоне nonobese (18.6-27.8) и D2 / 3R в VS с использованием агониста-радиатора [(11) C] - (+) - PHNO (n = 26) и антагониста [(11) C] -раклорид (n = 35) у здоровых людей.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
В VS мы обнаружили положительную корреляцию между ИМТ и связыванием [(11) C] - (+) - PHNO, но не имело отношения к связыванию [(11) C] -раклорида. Вторичные анализы не выявили взаимосвязи между ИМТ и связыванием в дорсальном полосатом теле с использованием либо радиотерапевта.
ВЫВОДЫ:
Мы предлагаем, чтобы у лиц, не являющихся особей, более высокий ИМТ может быть связан с повышенной аффинностью D2R в ВС. Это повышенное сродство может усилить стимулирующее влияние пищевых сигналов и противодействовать воздействию сигналов насыщения, тем самым увеличивая кормление.
Copyright © 2015 Общество биологической психиатрии. Опубликовано Elsevier Inc. Все права защищены.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:
Индекс массы тела; Рецептор Dopamine D (2); Пищевая зависимость; Ожирение; ПЭТ; Вентральный стриатум
g.
Ожирение является одной из ведущих причин предотвратимой смерти, достигая пандемического уровня в Соединенных Штатах и влияя на 35.7% взрослых и 17% молодежи (1). Растущая перспектива концептуализирует переедание как пищевой зависимости. Данные свидетельствуют о том, что полосатый допамин, участвующий в вознаграждении, мотивации и потреблении пищи, изменяется при ожирении (2). Придомозависимая дофаминергическая дисфункция, в частности, уменьшенный полосатый допамин D2/3 рецептор (D2/3R), наблюдалась в моделях ожирения у крыс (3,4) и у тучных людей in vivo (5–8).
Исследование позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием антагонистического радиоотражателя [11C] -хлорпид обнаружил, что нижняя полосатая D2/3R, предсказывали более высокий индекс массы тела (ИМТ) у лиц с тяжелым ожирением, но не у неевреев (5). Tего противоречит находкам у крыс, которым нет крови, которым предоставляется свободный доступ к регулярной чау, в которой нижняя [11C] -раклорида в брюшной полосе (VS) предсказывали как больший вес тела, так и предпочтение кокаину (9).
VS, включая ядро accumbens, играет неотъемлемую роль в обработке поощрительных сигналов и мотивации поведения, чтобы искать награды, такие как вкусные продукты (2). Таким образом, изменения в D2/3R в VS может изменить полезные свойства и потребление пищи, влияя на массу тела. Левая VS-активация в ответ на пищевые сигналы предсказывает увеличение веса у здоровых женщин (10) и коррелирует с высвобождением допамина в ответ на наградные сигналы (11). Эти исследования показывают, что активация ВС и D2/3R может показывать изменения, связанные с нормальным ИМТ.
Предыдущие ПЭТ-исследования ИМТ специально не исследовали D2/3R в VS; вместо этого область интереса (ROI) анализов всей полосатой ткани (5), хвостатые и путаные (6,7), или на основе вокселяч (7) были использованы. Кроме того, в предыдущих исследованиях ПЭТ использовались только D2/3R антагониста радио-трассировщика [11С] -raclopride. Нормальные крысы, которым предоставляется свободный доступ к диетам с высоким содержанием жиров, демонстрируют поведенческую чувствительность к прямым и косвенным D2/3R агонистов, но не антагонистов (12). Эта сенсибилизация наблюдается также у моделей грызунов наркомании (13) и связано с увеличением D2R affinitу (14–16).
Это говорит о том, что, как и кокаин и амфетамин, воздействие высокожирных пищевых продуктов может увеличить сродство к дофамину при D2Rs. Было замечено in vitro, что радиоизотопы агонистов более чувствительны к изменениям в D2R, чем антагонистические радиотрассы. Увеличение D2Было обнаружено, что сродство к R, индексированное с помощью увеличенного связывания с радиоактивным агонистом, сопутствует без изменений и даже уменьшает общее количество D2R-связывание с учетом сенсибилизации амфетаминов (14). Следовательно, различия в ИМТ в нормальном диапазоне могут быть связаны с различиями в связывании ВС агонистов дофамина, но не с антагонистами.
В этом исследовании исследовалась взаимосвязь между здоровым ИМТ и D2/3R в VS у людей, с использованием как агонистического радиотерапевта [11C] - (+) - PHNO и антагонист [11С] -raclopride. Понимание дофаминергических коррелятов нормального ИМТ поможет выявить дефицит, наблюдаемый при ожирении, и может информировать о существующих моделях пищевой зависимости, а также о разработке новых стратегий профилактики и лечения.
Методы и материалы
Тематика
Все участники были правшами и не страдали какими-либо серьезными медицинскими или психическими расстройствами, что было определено в ходе клинического собеседования, мини-международного нейропсихиатрического интервью, основных лабораторных тестов и электрокардиографии. Хотя ожирение не было критерием исключения, учитывая исключение основных заболеваний (таких как диабет или болезни сердца), мы взяли в выборку только людей с нормальным ИМТ (<30). При включении и перед каждым сканированием ПЭТ участники должны были иметь отрицательный результат анализа мочи на наркотики, вызывающие злоупотребление и / или беременность. Участников также попросили воздержаться от алкоголя или кофеина за 3 дня до ПЭТ. В этом исследовании анализировались только данные, собранные от некурящих участников. Образец, проанализированный для текущего исследования, был взят нашей лабораторией из различных исследований ПЭТ, которые были одобрены Советом по этике исследований Центра наркологии и психического здоровья в Торонто. Все участники предоставили письменное информированное согласие.
PET Imaging
Радиосинтез [11C] - (+) - PHNO и [11C] -раклорид и получение изображений ПЭТ были подробно описаны в другом месте (17–19). Вкратце, изображения были получены с использованием системы PET-камеры с высоким разрешением (CPS-HRRT, Siemens Molecular Imaging, Мюнхен, Германия), которая измеряет радиоактивность в срезах мозга 207 толщиной 1.2 мм каждая. Разрешение в плоскости было ~ 2.8 мм полной ширины при половинном максимуме. Передачи сканирования были получены с использованием 137Cs (T1/2 = 30.2 years, energy = 662 KeV) однофотонный точечный источник для обеспечения коррекции затухания, а данные о выбросах были получены в режиме списка. Исходные данные были восстановлены путем отфильтрованной обратной проекции. Средняя доза радиоактивности [11C] - (+) - PHNO (n = 26) был 8.96 (± 1.68) mCi, с удельной активностью 1009.44 (± 289.35) mCi / μmoL. Средняя доза радиоактивности [11C] -раклоридом (n = 35) был 9.22 (± 2.49) mCi, с удельной активностью 1133.39 (± 433) mCi / μmoL. [11C] - (+) - данные сканирования PHNO были получены для 90 мин после инъекции. После завершения сканирования данные были переопределены в кадры 30 (1-15 длительности 1-min и 16-30 длительности 5-min). [11C] -хлолоприда были получены для 60 мин и переопределены в кадры 28 (1-5 длительности 1-min, 6-25 длительности 2-min и 26-28 длительности 5-min).
Анализ изображений
Анализ на основе ROI для [11C] - (+) - PHNO и [11C] -раклорид был подробно описан в другом месте (20). Вкратце, кривые временной активности (TAC) из ROI были получены из динамических изображений ПЭТ в естественном пространстве по отношению к магнитно-резонансному изображению каждого субъекта (МРТ) каждого субъекта. Серьезная регистрация МРТ каждого субъекта в ПЭТ-пространстве выполнялась с использованием стандартизованного алгоритма взаимной информации (21), реализованный в SPM2 (SPM2, Wellcome Department of Cognitive Neurology, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC анализировали с помощью упрощенного метода ссылочной ткани (SRTM) (22), с использованием мозжечка, используемого в качестве эталонной области, для получения количественной оценки связывания: потенциал связывания неразложимый (BPND). Реализация базовой функции SRTM (23) был применен к динамическим изображениям ПЭТ для создания параметрического воксельного ВРND карты с помощью PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Цюрих, Швейцария). Эти изображения были пространственно нормированы в пространство мозга Монреальского неврологического института (MNI) путем интерполяции ближайших соседей с размером вокселей, зафиксированным в 2 × 2 × 2 мм3 с помощью SPM2. Региональная BPND оценки затем были получены из ROI, определенных в пространстве MNI. Вентральный стриатум и дорзальный стриатум (дорсальный хвостатый, далее хвостатый, дорзальный путаман, далее поэтаман) определялись в соответствии с Мавлави и другие (24). Определение было сделано на участках МРТ участника, ориентированных в корональной плоскости. VS (менее), хвостатый и putamen (превосходно) были определены линией, соединяющей пересечение между внешним краем putamen с вертикальной линией, проходящей через самую верхнюю и боковую точку внутренней капсулы и центр части передней комиссуры (AC). Эта линия была расширена до внутреннего края хвостата. Другие границы ВС визуально определялись его плотным серым сигналом и легко отличались от смежных структур. VS отбирали с передней границы полосатого тела до уровня корональной плоскости переменного тока. Каудат также отбирали от передней границы к корональной плоскости переменного тока. Таким образом, для ВС область с выборками включала вентральную и ростральную часть полосатого тела, со ссылкой на АС, имеющую головной мозг, горизонтальный к линии АС-ПК. Для хвостата область отбора проб включала дорсальную часть головы хвостата и переднюю треть тела хвостата. Путман отбирали из его передней к задним границам в срезах позади плоскости переменного тока. За [11C] -калоприродное сканирование, BPND в ROI материальной нигры не было получено, поскольку привязка в этой области находится в пределах уровней шума (20).
Статистический анализ
Статистический анализ проводился с использованием SPSS (v.12.0; SPSS, Чикаго, Иллинойс) и GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla California). Коэффициенты корреляции момента продукта Пирсона были рассчитаны для изучения взаимосвязи между ИМТ и АДND в ROI. Нормальность переменных определялась с помощью теста Д'Агостино-Пирсона. Ученик t тест и точное испытание Фишера использовались там, где это необходимо. Уровень значимости для всех семенников был установлен на уровне p <05 (двусторонний).
Итоги
Были проанализированы данные здоровых добровольцев 46, некоторые из которых были зарегистрированы ранее (20,25,26). Двадцать шесть испытуемых были отсканированы с помощью [11C] - (+) - субъекты PHNO и 35 были отсканированы с помощью [11С] -raclopride. Подгруппа этих субъектов (n = 15) были сканированы с обоими лучепреобразователями в уравновешенном порядке, по крайней мере, на расстоянии 3 часов. ИМТ рассчитывали как кг / м2 (Таблица 1). Не было никакой разницы во время дня, когда [11C] - (+) - PHNO и [11C] -калофридного сканирования, ни для полных образцов (t59 =. 16, p = .87), ни для подвыборки, отсканированной обоими индикаторами (t28 =. 97, p = .34). В рамках полной выборки лиц, отсканированных с помощью [11C] - (+) - PHNO, ИМТ не был связан с возрастом (r =. 27, p = .18) и не отличается по полу (t24 =. 42, p = .66). В рамках полной выборки лиц, отсканированных с помощью [11C] -раклорид, ИМТ не был связан с возрастом (r =. 21, p = .23) и не отличается по полу (t33 =. 21, p = .84).
BPND из [11C] - (+) - PHNO в ВС было достоверно коррелировано с ИМТ (r =. 51, p = .008) в полном образце (n = 26) (Рисунок 1). Это соответствовало большому размеру эффекта (27), с общей дисперсией 26% (r2 = .26). Ни возраст (r =. 14, p = .50), ни пола (r =. 02, p = .92) был связан с BPND в VS. Учитывая потенциальные различия в полушарии (10,11), мы проверили эффект полусферы. В то время как ИМТ коррелировал с АДND слева (r = 40, p = .04) и справа (r =. 58, p = .002) полусферы, зависимые корреляции t тест показал, что корреляция была сильнее в правом полушарии (t23 = -2.01, p <.05) (Рисунок 2). Вторичный анализ показал, что ИМТ не коррелирует с АДND в хвостатом (r =. 21, p = .31), putamen (r =. 30, p = .14), globus pallidus (r = -.06, p = .79) или substia nigra (r =. 31, p = .13). Хотя ВС была нашей априорной рентабельностью инвестиций, следует отметить, что взаимосвязь между ИМТ и АДND в VS сохранилась поправка для множественных сравнений. Всего пять обследований: вентральный стриатум, хвостатый, putamen, globus pallidus и субстанция нигра. Таким образом, скорректированный Bonferroni порог значимости для [11C] - (+) - PHNO-BMI будут p = .01 (.05 / 5 = .01). Контроль за возрастом или сексом существенно не изменил наши результаты с помощью [11C] - (+) - PHNO (данные не показаны).
С [11C] - (+) - PHNO, побочные эффекты, такие как тошнота, наблюдались при введенной массе> 3 мкг (28). Хотя все наши субъекты сканировались с введенной массой <3 мкг (2.26 ± 36), мы хотели исключить возможность того, что наши результаты были вызваны дозой индикатора. Не было зависимости между введенной массой (мкг) и АД.ND в VS (r =. 14, p = .51; правое полушарие: r =. 12, p = .58; левое полушарие: r =. 15, p = .48) или с ИМТ (r =. 01, p = .96). Ни удельная активность (mCi / мкмоль), ни количество вводимого (mCi) [11C] - (+) - PHNO был связан с BPND в VS (r = -.11, p = .58 И r = -.14, p = .50, соответственно) или ИМТ (r = -.06, p = .77 И r = -.13, p = .53, соответственно). Таким образом, наблюдаемая связь между [11C] - (+) - PHNO BPND и ИМТ не вызвано смешением эффекта дозы или массы трассера.
BPND из [11C] -раклорид в VS не коррелирует с BMI (r = -.09, p = .61) в полном образце (n = 35) (Рисунок 3). Не было корреляции ни в полушарии (слева: r = -.22, p = .28; право: r =. 28, p = .87). Ни возраст (r = -.23, p = .19), ни пола (r = -.14, p = .44) был связан с BPND в VS. Вторичный анализ не выявил корреляции с ИМТ в хвостате (r = -.04, p = .82), putamen (p = -.06, p = .75) или globus pallidus (r = -.06, p = .75). Контроль за возрастом или сексом существенно не изменил наши результаты с помощью [11C] -фраклорид (данные не показаны).
Учитывая расходящуюся связь между ИМТ и АДND в VS с двумя радиоизотопами мы проанализировали подвыборку участников (n = 15), которые были отсканированы с обоими. Это было сделано для явного контроля отдельных различий, которые могут существовать между полными выборками. Опять же, мы наблюдали положительную корреляцию между ИМТ и АДND в VS с [11C] - (+) - PHNO (r =. 55, p = .03), но корреляция с [11C] -раклоридом (r = -.16, p = .56). Зависимые корреляции t тест показал, что корреляция между ИМТ и [11C] - (+) - PHNO BPND была значительно сильнее, чем корреляция между ИМТ и [11C] -хлорпид BPND (t12 = 2.95, p <05). Это подтвердило наши результаты с полными образцами (Рисунок 4).
Обсуждение
В настоящем исследовании ПЭТ мы исследовали, как изменение нормального ИМТ относится к D2/3R в ВС у людей с использованием как агониста, так и антагонистического радиотерапевта [11C] - (+) - PHNO и [11C] -циклопиридом, соответственно. Поддерживая предыдущие выводы (5,6), BMI в пределах нормального диапазона не коррелировал с [11C] -раклорида в VS. Однако нормальный ИМТ был положительно коррелирован с [11C] - (+) - связывание PHNO в VS, Эти дифференциальные результаты были подтверждены в подвыборке субъектов, отсканированных обоими лучепреломниками, исключая влияние различий участников.
Различия в связывании радиолиганда in vivo обычно объясняются изменениями, по меньшей мере, одного из трех параметров: количества доступных рецепторов (Bmax), уровней эндогенного дофамина (связывающей конкуренции) или сродства рецепторов к лиганду (Kd). С использованием D3R антагониста GSK598809, было оценено, что ~ 74% [11C] - (+) - PHNO в ВС ВС объясняется связыванием при D2R, тогда как ~ 26% приписывается D3Р (29). Аналогичным образом, у нечеловеческих приматов было оценено, что ~ 19% [11C] -раклоридного сигнала в VS может занимать D3R-предпочтительный антагонист BP897 (30). Если наши результаты были вызваны изменениями в D2R, маловероятно, чтобы [11C] - (+) - PHNO обнаружит изменение, но [11C] -хлолорид не будет, особенно потому, что [11C] -рахлорид обозначает большее число D2Rs in vitro (31). Маловероятно, что наши результаты с [11C] - (+) - PHNO представляют собой измененное выражение D3Rs, потому что вклад D3Rs для сигнала VS для обоих лучепреобразователей мало, хотя эта возможность не может быть полностью исключена. Кроме того, мы не обнаружили взаимосвязи между ИМТ и АДND в тех ROI, в которых большинство [11C] - (+) - сигнал PHNO относится к D3R: субстанция nigra (100%) и globus pallidus (65%) (29). Хотя D3R было предложено влиять на восприимчивость к ожирению у грызунов (30), данные были неоднозначными (32). В соответствии с нашими выводами, недавние данные у людей с избыточным весом и ожирением показывают, что D3Rs не опосредуют мозговые реакции на пищевые сигналы (33).
Другая возможность заключается в том, что наши результаты с [11C] - (+) - PHNO можно объяснить уменьшением уровней эндогенных допамина с более высоким ИМТ. И то и другое [11C] - (+) - PHNO и [11C] -раклорид чувствительны к изменениям эндогенных уровней допамина (34,35). С учетом проблемы амфетамина у здоровых людей было подсчитано, что [11C] - (+) - PHNO в 1.65 раза более чувствителен к изменениям эндогенного дофамина в ВС по сравнению с [11C] -раклоридом (36). Принимая во внимание эту разницу в чувствительности, если наши результаты с [11C] - (+) - PHNO были обусловлены исключительно уменьшением эндогенного дофамина, мы ожидаем, что коэффициент корреляции между BMI и [11C] -хлорпид BPND в VS - .30. Наблюдаемый коэффициент корреляции составлял -.089. Кроме того, процентное увеличение среднего [11C] - (+) - PHNO BPND от самых легких до самых тяжелых людей в нашем образце (соответственно в первом и четвертом квартилях) был 17.87%. Если бы это изменение было обусловлено только эндогенным допамином, мы могли ожидать увеличения 10.83% в [11C] -хлорпид BPND от первого до четвертого квартиля. Вместо этого мы наблюдали процентное изменение -9.38%. Таким образом, мы предполагаем, что если соотношение между ИМТ и [11C] - (+) - PHNO BPND был обусловлен исключительно изменениями эндогенного дофамина, была бы, по крайней мере, тенденция к положительной корреляции с [11С] -raclopride. Учитывая, что D3R имеют сродство к дофамину более чем в 20 раз, чем D2Rs in vitro (15,16), любые сокращения уровней эндогенных допамина будут влиять на [11C] - (+) - PHNO BPND в D2Rs до D3Rs (36). Поэтому маловероятно, что эффект, наблюдаемый с [11C] - (+) - PHNO вызвано различием в его способности обнаруживать изменения эндогенного дофамина при D3Rs против D2Rs по сравнению с [11С] -raclopride.
Мы полагаем, что наши выводы, вероятно, объясняются изменениями в D2R сродство к [11C] - (+) - PHNO в VS, Было продемонстрировано in vitro, что радиолиганды агонистов и антагонистов характеризуют разные популяции D2Rs. В частности, D2R агонисты, но не антагонисты, чувствительны к изменениям числа активных или «высокоаффинных состояний» рецептора (то есть тех, которые связаны с внутриклеточными G-белками) (14). Хотя это явление еще предстоит проверить in vivo, положительная связь между [11C] - (+) - PHNO-связывание и ИМТ в пределах неэлитического диапазона может быть обусловлено увеличением сродства к дофамину при D2Rs в VS с большим ИМТ. Это увеличение D2Сродство R может быть связано с повышенной мотивацией потреблять вкусные продукты (37,38). Это подтверждается недавним исследованием грызунов, в котором установлено, что количество сахарозы во время темной фазы положительно коррелирует с D2R в ядре, при котором D2R грызунов, которые потребляют больше сахарозы, имеют большую чувствительность и активацию допамином (39).
В пределах нормального диапазона более высокий ИМТ может быть обусловлен увеличением мотивационных свойств пищи. Пищевые реплики высвобождают допамин в ВС грызунов (40) и может вызвать кормление насыщенных крыс (41) и людей (42). Кроме того, VS-активация в ответ на пищевые сигналы указывает на увеличение веса у здоровых женщин (10) и положительно коррелирует с высвобождением допамина во время предвидения вознаграждений (11). Яncreased D2R сродство к ВС может потенцировать мотивирующие эффекты пищевых сигналов, тем самым увеличивая количество блюд, Напротив, лептин и инсулин, гормоны, которые сигнализируют об избыточности энергии, уменьшают передачу сигналов допамина в ядре и подавляют питание (43). Tмуж, увеличенный D2R-аффинность может противодействовать насыщению, сигнализируемому снижением уровня дофамина, тем самым потенцируя «не зная, когда прекратить» есть.
Наши результаты в сочетании с предыдущими исследованиями свидетельствуют о несоразмерном соотношении между D2R и ИМТ при ожирении и здоровье. Более высокий вес в пределах нормального диапазона может быть обусловлен увеличением D2R (сенсибилизация стимулов), тогда как более высокий вес при ожирении может быть обусловлен уменьшением D2R (недостаток вознаграждения). Ожирение связано с уменьшением общего количества D2R (3,5), отражая уменьшенную D2R, наблюдаемое при наркомании (44). Это говорит о том, что, хотя поведение кормления может существовать в континууме, состояние ожирения, подобно наркотической зависимости, может быть категорически различным, Это подтверждается тем фактом, что меньше [11C] -раклорида в полосатом теле, коррелирует с большим ИМТ у лиц с ожирением, но не у здоровых субъектов контроля (5). Впоследствии пациенты с ожирением с большей вероятностью несут Taq1 A1 аллель D2R-ген (45), что связано с уменьшением D2R и [11C] -раклоридного связывания (46). Это также подтверждает, что снижение [11C] -раклорида при ожирении отражает снижение D2R, что приводит к «синдрому дефицита вознаграждения», в результате которого люди с ожирением переедают, чтобы компенсировать гипоактивацию схем вознаграждения (5). Будущие исследования необходимы для изучения роли D2R сродство к ожирению.
Поскольку это было ретроспективное исследование, у нас не было прямой оценки чувствительности вознаграждения у наших испытуемых. Однако наша интерпретация согласуется с недавними выводами о нелинейной зависимости между чувствительностью к вознаграждению (СР) и ИМТ (31), который был реплицирован у детей (33). Эти исследования показывают, что в пределах диапазона nonobese BMI существует положительная связь между самоотчетными SR и BMI, так что более высокий ИМТ связан с увеличением SR. Таким образом, в пределах нормального диапазона более высокий ИМТ может быть связан с повышенным аппетитным приводом для вознаграждений, таких как еда. Мы предлагаем увеличить D2R-сродство может быть способствующим нейробиологическим механизмом. Эти исследования также отмечают, что в области ожирения существует отрицательная связь между ИМТ и СР, так что более высокий ИМТ ассоциируется с уменьшенным СР. Это согласуется с ожирением, связанным с недостатком вознаграждения, приводящим к компенсаторному перееданию, с уменьшением D2R, являющийся вносящим вклад нейробиологическим фактором.
Наша группа, наряду с другими, не нашла нормального веса, связанного с D2R в дорсальной полосатой полости. Аномальное функционирование дорсальной полосатой может относиться конкретно к ожирению и / или к пищевой зависимости. Сокращение D2R наблюдается в дорзальном полосатом теле людей с ожирением (6) и на животных моделях ожирения (3). Молодежь, подверженная риску ожирения, проявляет большую активность в правильном каудате при получении вкусной пищи и денежного вознаграждения (47). Точно так же индивидуумы с ожирением проявляют повышенный метаболизм и активацию глюкозы в ответ на пищевые сигналы в правом хвостате во время эугликемической гиперинсулинемии (индуцированное насыщение) (48). Интересно, что мы обнаружили, что связь между нормальным ИМТ и [11C] - (+) - связывание PHNO было самым сильным в правой VS. Будущие исследования должны прояснить роль дорсального и вентрального полосатого тела и каждого полушария в ИМТ.
В текущем исследовании существует ряд ограничений. Во-первых, это исследование было ретроспективным. Во-вторых, мы непосредственно не измеряли поведение пищи или ожирение у участников. В-третьих, хотя большинство [11C] - (+) - сигнал PHNO в VS вызван D2R, мы не смогли проанализировать вклад D3Rs; таким образом, изменения в D3Выражение R не может быть полностью исключено. Наконец, мы не изучали эндогенные уровни допамина; таким образом, его вклад не может быть полностью исключен. Это исследование закладывает основу для изучения роли D2R-агонистов в этиологии, лечении и профилактике ожирения.
Благодарности
Авторы благодарят сотрудников Центра ПЭТ в Центре наркомании и психического здоровья, включая Алвину Нг и Лауру Нгуен, за техническую помощь в сборе данных. Они также благодарны Ванне Мар, Кэрол Борлидо и Кэтрин Калахани-Баргис за помощь в наборе участников.
Это исследование было частично профинансировано Канадскими институтами исследований в области здравоохранения (MOP-114989) и Национальным институтом здоровья США (RO1MH084886-01A2).
Сноски
Доктор Накаджима сообщает, что получил гранты от Японского общества содействия науке и Фонда исследований фонда Инокашира и гонораров оратора от GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer и Yoshitomiyakuhin в течение последних 3 лет. В настоящее время д-р Графф-Геррерро получает поддержку со стороны следующих внешних финансирующих агентств: Канадских институтов исследований в области здравоохранения, Национального института здравоохранения США и Метеорологического института по вопросам политики в области транспорта (ICyTDF). Он также получил компенсацию за профессиональные услуги от Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc и Lundbeck; предоставление грантов от Janssen; и компенсацию громкоговорителей от Eli Lilly. Г-н Караваджо, г-жа Райцин, д-р Герретсен и д-р Уилсон не сообщили о каких-либо биомедицинских финансовых интересах или потенциальных конфликтах интересов.
Рекомендации
;
