Нейропсихофармакология (2007) 32, 1678-1686; DOI: 10.1038 / sj.npp.1301295; опубликованные в Интернете 3 Январь 2007, Martin Zack1,2,3 и Constantine X Poulos4, Корреспонденция: Д-р M Zack, Секция клинической нейронауки, Центр наркомании и психического здоровья, 33 Russell Street, Торонто, ON, Канада M5S 2S1.
АБСТРАКТ НАЯ
Предыдущие исследования показали общие нейрохимические субстраты для азартных игр и вознаграждения за психостимулятор. Это говорит о том, что субстраты допамина могут непосредственно регулировать процесс подкрепления при патологической азартной игре.
Чтобы исследовать этот вопрос, в настоящем исследовании были оценены эффекты относительно селективного антагониста дофамина D2, галоперидола (3 мг, оральный) на ответы на фактические азартные игры (15 min на игровом автомате) в 20 не сопутствующих патологических игроках и 18 не- контроль игроков в плацебо-контролируемом, двойном слепом, уравновешенном дизайне.
В азартных играх галоперидол значительно увеличивал самооценку полезных эффектов азартных игр, после игры, загружающих желание играть в азартные игры, облегчения скорости чтения для слов в азартных играх и повышения уровня артериального давления, вызванного азартными играми. В контроле галоперидол увеличивал возвышение, вызванное азартными играми, в кровяное давление, но не повлияло на другие показатели. Полученные данные дают прямое экспериментальное доказательство того, что субстрат D2 модулирует азартную арматуру в патологических играх.
Ключевые слова:
азартные игры, дофамин, D2, галоперидол, награда, праймирование
ВВЕДЕНИЕ
Патологическая азартная игра - это психиатрическое расстройство, которое часто может привести к разрушительным последствиям (Morasco et al., 2006, Scherrer et al., 2005). Доказательства на нейрохимических медиаторах полезных или усиливающих эффектов самой азартной деятельности начали только появляться. Недавнее исследование с помощью фМРТ показало, что подобная азартным играм угадайка с денежным вознаграждением активирует мезолимбическую систему вознаграждения у патологических игроков и контролей (Reuter et al, 2005). Это исследование показало, что мезолимбическая активация, вызванная игрой, была ниже у игроков, чем в контрольной группе, и чем серьезнее игровая патология, тем слабее активация, вызванная игрой. Исследователи интерпретировали свои выводы как соответствующие «синдрому дефицита вознаграждения» у патологических игроков.
Другая работа показала, что участие в реальном казино азартные игры повышают активность гипоталамо-гипофизарной оси в проблемных и проблемных игроках, что отражается на увеличении уровней норадреналина, кортизола в плазме и сопутствующем увеличении частоты сердечных сокращений (Meyer et al., 2004). Кроме того, азартные игры в казино привели к повышению уровня допамина в обеих группах, причем более высокие уровни появлялись в проблемных игроках.
Другая линия исследования использовала фармакологическую стратегию поперечного прайминга для выяснения общих нейрохимических медиаторов азартных игр (Zack and Poulos, 2004). Это исследование показало, что неспецифический агонист дофамина, d-амфетамин, избирательно затравочная мотивация играть в патологические игроки. Это открытие указывает на общие нейрохимические субстраты для азартных игр и вознаграждения за психостимулятор. Это говорит о том, что, как и в случае с психостимуляторами, активация определенных дофаминовых субстратов может напрямую управлять процессом подкрепления при патологической игре. Свидетельства по этому поводу имеют решающее значение для понимания эффектов зависимости от азартных игр у уязвимых лиц.
Большое количество исследований связано с тем, что рецептор D2 является критическим субстратом, который модулирует вознаграждение от психостимулятора (Nader and Czoty, 2005, Self и Stein, 1992, Volkow и др., 1999, 2002). Кроме того, исследование уязвимости к патологической азартной игре подчеркивает важность рецептора D2 в генетическом риске этого расстройства (Comings et al., 1996). Это согласуется с другими исследованиями, свидетельствующими о сильной связи между аномалиями в генах, кодирующих рецептор D2, и риском возникновения различных аддиктивно-компульсивных расстройств (Blum et al., 1995, 1996).
В исследованиях нейровизуализации последовательно выявлялись дефициты связывания рецептора D2 (т.е. низкая доступность) у лиц, которые проявляют аддиктивно-компульсивные расстройства, включая злоупотребление кокаином и метамфетамином (Volkow et al, 1990, 2001), зависимость от героина (Wang et al, 1997), алкоголизм (Volkow et al., 1996) и ожирение (Wang et al., 2001).
Эта модель результатов способствовала гипотезе о том, что компульсивный поиск зависимых усилителей может представлять собой компенсаторный ответ на генетически опосредованный или вызванный лекарственными средствами дефицит в функции рецептора D2 (например, Grace, 2000, Noble, 2000, Volkow и др., 2004).
В соответствии с этим алкоголики с более низкими уровнями стриатальных рецепторов D2 сообщают о большей тяге и проявляют большую активацию медиальной префронтальной коры головного мозга и передней области челюсти-мозга, вовлеченных в мотивацию и внимание (Heinz et al., 2004). У кокаиновых наркоманов исследование ПЭТ показывает, что воздействие кокаиновых сигналов повышает эндогенную активность допамина у рецепторов D2 в дорсальном полосатом теле, и величина этого эффекта предсказывает тягу (Volkow et al., 2006). Эти данные свидетельствуют о том, что люди с низким уровнем стриатальных рецепторов D2 более восприимчивы к кине-индуцированной аддиктивной мотивации и что острый рост передачи дофамина у этих рецепторов может напрямую опосредовать этот процесс.
В свете этих доказательств важности рецептора D2 в проблемных азартных играх и других зависимых расстройствах в настоящем исследовании изучалось влияние относительно селективного антагониста D2, галоперидола на ответы на короткий эпизод азартных игр игровых автоматов в патологических играх и здоровых контролях ,
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Тематические характеристики
Двадцать (три женщины), не обращавшиеся за лечением, ищущие патологических игроков, без сопутствующих заболеваний на скрининговых тестах, и 18 (четыре женщины) здоровой контрольной группы были набраны по газетным объявлениям и оплачены за участие. Игрокам прямо сообщили, что исследование не предназначено для решения их проблем с азартными играми. Перед тестированием все испытуемые прошли медицинский осмотр. Возраст выборки составлял 21–64 (M = 38.9, SD = 11.7) года. Групповых различий по каким-либо демографическим переменным не было. Ни в одной из групп не наблюдалось клинически значимого повышения тревожности и депрессии; употребление алкоголя или наркотиков. Среднее (SD) количество напитков в неделю составило 2.8 (2.4) для игроков и 1.6 (1.9) для контрольной группы. Средние (SD) баллы по краткой форме описи депрессии Бека (Beck and Beck, 1972) составили 3.6 (3.1) для игроков и 1.1 (1.9) для контрольной группы.
Все игроки набрали 5 (M = 11.0, SD = 4.4) за патологическую азартную игру DSM-IV (Бодуан и Кокс, 1999). Их игровые расходы были значительными. Средние (SD) еженедельные расходы на азартные игры составили $ 279 (266), что соответствует 20.3% (12.4) их дохода, при этом средний максимальный убыток за один раз составил $ 7563 (22 179). Контролирует все показатели 0 на DSM-IV, тратит $ 1.0 (1.3) в неделю на азартные игры и сообщает о средней максимальной потере за один раз $ 7.1 (8.4). Таким образом, контроль был по существу не игроками. Среди игроков, регулярные азартные игры: игры в казино (15 / 20), игровые автоматы (12 / 20), спортивные состязания (8 / 20), скачки (6 / 20), лотерея (4 / 20) и бинго (1 / XNUM ).
Весы и оборудование
Визуальные аналоговые шкалы (VAS; 0-10; Not At All-Extreme) измеряли воспринимаемые хорошие эффекты и плохие эффекты капсулы. Инвентарный центр исследований наркомании (ARCI; Haertzen, 1965) предоставил дополнительную стандартизованную меру эффектов лекарств, а краткая форма профиля состояний настроения (POMS; Shacham, 1983) измеряла диапазон субъективных состояний.
VAS также измерил приятные эффекты (наслаждение, волнение, участие) игры в игровые автоматы, а также Desire to Gamble.
Задача быстрого чтения (Задача Лексической Наглядности) измеряет время реакции чтения (в мс) на деградированные слова азартных игр (например, w * a * g * e * r) против Нейтральных слов (например, w * i * n * d * o * w) , Задача и стимулы идентичны заданной в предыдущем исследовании (Zack and Poulos, 2004). Внимательность оперативно определяется как разница в латентности чтения для азартных игр и нейтральных слов.
Коммерческий игровой автомат, который в настоящее время используется в казино Онтарио («Cash Crop»; WMS Gaming Inc., Чикаго, Иллинойс), служил основным мотивом. Испытуемые могли поставить от 1 до 45 кредитов на спин, и им сказали, что они получат денежный бонус, пропорциональный их окончательному счету за каждый сеанс.
Кровяное давление оценивали с помощью автоматической наручной манжеты (HEM-601 Omron Inc, Vernon Hills, IL).
Выбор галоперидола в качестве дофамина D2 Probe
Галоперидол (3 мг, перорально) вызывает занятость рецептора D60 на 70–2% и достигает пика в крови через 2.75 часа после приема (Nordstrom et al, 1992). Из антагонистов дофамина, доступных для использования человеком в Канаде, галоперидол (особенно в субклинической дозе, использованной в этом исследовании) является наиболее селективным в отношении рецептора D2. Данные in vitro на крысах и клонированных клетках человека (Arndt and Skarsfeldt, 1998; Schotte et al, 1996) показывают, что сродство галоперидола к D2 в 15 раз больше, чем к D3, рецептору допамина, к которому он имеет следующее по величине сродство; В 9–13 раз больше, чем для -1 адренорецептора; и в 18–34 раза больше, чем для рецептора серотонина 2А; без заметного сродства к другим сайтам связывания передатчика. Исследования посмертного человеческого мозга (Richelson and Souder, 2000) указывают на умеренное сродство к -1-адренорецептору (15% сродства к D2). Заметным исключением из этого предпочтительного профиля связывания является сигма-рецептор, с которым галоперидол связывается с примерно таким же сродством, как и рецептор D2 (Schotte et al, 1996). Это может способствовать его способности подавлять галлюцинации (ср. Китс и Телфорд, 1964).
Процедура
Исследование проводилось в соответствии с этическими стандартами Хельсинкской декларации (1975). После предоставления информированного согласия испытуемые участвовали в двух сеансах тестирования, отдельно от недели 1 (для обеспечения вымывания), где они получали 3 мг орального галоперидола или плацебо в двойном слепом, уравновешенном дизайне.
На каждом тестовом сеансе, 2.75 h после дозирования, испытуемые играли в игровой автомат с $ 200 в кредитах в макетной лаборатории. Они играли за 15 мин или пока их кредиты не были исчерпаны.
ARCI и POMS вводили в до капсулы и снова непосредственно перед игрой игрового автомата с ожидаемыми пиковыми уровнями содержания в крови. Desire to Gamble оценивался в эти два раза, а также сразу после игры в игровые автоматы. Удовлетворительные эффекты были измерены после того, как игра в игровые автоматы немедленно последовала за Задачей Лексической Наглядности. Артериальное давление измерялось с интервалом 30-min на протяжении всего сеанса.
Чтобы свести к минимуму возможные остаточные эффекты грунтования игрового автомата, испытуемые остались в лаборатории для 4 h после завершения тестирования. Они были оценены зарегистрированной медсестрой перед увольнением и отправлены домой с помощью предоплаченного такси. После увольнения испытуемые получали запечатанную дозу дифенгидрамина (Бенадрил) 50-мг для использования в случае отсроченной дистонической реакции.
Анализ данных
Средние эффекты оценивали с помощью 2 (лечение: лекарство, плацебо) 2 (группа: игроки, контроль) дисперсионного анализа (ANOVA). При необходимости, в ANOVA были включены переменные внутри субъектов (например, условие слова в задаче «Лексическая значимость»). Для переменных, для которых были доступны исходные баллы до капсулы (рейтинги VAS от желания играть), был проведен ковариационный анализ (ANCOVA) с использованием исходных баллов в качестве ковариантных, чтобы контролировать экстраэкспериментальную дисперсию и изолировать эффекты лечения (Wainer , 1991).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Эффекты капсулы
Чтобы оценить эффективность слепых, в конце исследования испытуемых попросили сообщить, в какой день, по их мнению, они получали препарат. A 2 (Последовательность лечения: лекарство на сеансе 1, лекарство на сеансе 2) 3 (Вариант ответа: верю в день 1, верю в день 2, не знаю) 2 ответа в полной выборке были незначительными, 2 (df = 2, N = 20) = 2.61, p> 0.27. В целом 33 из 38 субъектов ответили «Не знаю»; два правильно и один неправильно сообщили Сессия 1; и два неправильно сообщенных сеанса 2. Модель не различалась у игроков и контрольной группы, 2 <2.3, p> 0.32, с одним правильным отчетом у игроков и одним в контроле. Таким образом, испытуемые не могли отличить наркотик от плацебо, так что любые различия в реакции на игровой автомат не были связаны с предполагаемыми эффектами нахождения под воздействием наркотика на поощрение к игре.
Таблица 1 показывает средние (SD) самопоказанные эффекты капсулы на ARCI, POMS и VAS в 2.75 h после дозирования (пиковые уровни лекарственного средства для галоперидола) вместе с показателями до капсул для каждого лечения у игроков и контролей.
Таблица 1 - Среднее (SD) субъективное влияние капсулы (3 мг галоперидола; плацебо) на пиковом уровне в крови (2.75 ч после введения) на подшкалах ARCI, POMS (краткая форма) и визуальных аналоговых шкал (хорошо / Плохие эффекты; 0–10) у здоровых контрольных субъектов (n = 18) и патологических игроков (n = 20).
ARCI
A 2 (Группа) 2 (Лечение) 2 (Время) 7 (Подшкала) ANOVA оценок ARCI выявил следующие эффекты, связанные с лечением: значительное взаимодействие времени лечения, F (1, 216) = 5.50, p = 0.025 и незначительно значимое взаимодействие подшкалы времени лечения, F (6, 216) = 2.06, p = 0.060, без других значимых эффектов, связанных с лечением, p> 0.50. Взаимодействие «Время лечения» отражало общее снижение баллов от прекапсулы до посткапсулы при приеме галоперидола по сравнению с общим увеличением баллов от до- к посткапсулированию в группе плацебо. Как показано в Таблице 1, незначительно значимое трехстороннее взаимодействие отражало избирательное изменение структуры оценок по подшкале MBG, которая имела тенденцию к увеличению от до- к посткапсулированию в группе плацебо только у игроков, но уменьшалась в обоих случаях. группы от пре- до посткапсулы под галоперидолом. Направление эффектов и абсолютные размеры эффекта для различных подшкал полностью согласуются с предыдущими исследованиями, которые тестировали острую дозу галоперидола 3 мг на здоровых добровольцах (Enggasser and de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002). Значимый основной эффект группы, F (1, 36) = 5.46, p = 0.025, отражал несколько более высокие общие средние (SD) баллы, агрегированные по подшкалам и методам лечения, у игроков, 3.8 (0.8), чем в контрольной группе, 3.2 (0.8). ).
POMS
2 (группа) 2 (лечение) 2 (время) 6 (подшкала) ANOVA оценок POMS не выявил значимых эффектов, связанных с лечением, p> 0.10.
Вы
2 (Группа) 2 (Лечение) 2 (Подшкала) ANOVA баллов по ВАШ дал незначительно значимое взаимодействие подшкалы лечения, F (1, 36) = 3.44, p = 0.072, без других значимых эффектов, связанных с лечением, p> 0.56 . Таблица 1 показывает, что этот результат отражает умеренное, но постоянное увеличение количества негативных эффектов в каждой группе, принимавшей галоперидол, по сравнению с плацебо, тогда как оценки хороших эффектов не претерпели заметных изменений из-за лечения препаратом.
Эффекты игры в игровые автоматы
Самооценка приятных эффектов игры
На рисунке 1 показаны средние (SEM) оценки удовольствия, возбуждения и вовлеченности, вызванных азартными играми, и показано, что галоперидол увеличивал баллы по каждой подшкале у игроков, но, по-видимому, не влиял заметно на результаты в контрольной группе. Эти наблюдения были подтверждены анализом. ANOVA 2 (группа) 2 (обработка) 3 (подшкала) дал значимый основной эффект группы, F (1, 36) = 6.36, p = 0.016, взаимодействие группы лечения, F (1, 36) = 4.17, p = 0.048, и нет значимых эффектов более высокого порядка, p> 0.50. Групповой эффект отражает более высокие оценки игроков, чем контрольные, по субшкалам и методам лечения. Взаимодействие отражает значительное увеличение баллов по субшкале при галоперидоле у игроков, но не в контроле; и отсутствие значимых эффектов более высокого порядка указывает на то, что галоперидол оказывает последовательное усиливающее действие по всем трем подшкалам. Средняя общая дисперсия для трех подшкал составила r2 = 0.66 для игроков и r2 = 0.65 для контролей. Таким образом, на общий приятный эффект от игры приходилось около двух третей дисперсии оценок подшкалы, тогда как около одной трети дисперсии было уникальным для каждой подшкалы.
Рисунок 1.
Среднее значение (SEM) приятных эффектов 15-минутной игры на игровом автомате у здоровых контрольных субъектов (n = 18) и патологических игроков (n = 20), получавших галоперидол (3 мг, перорально) и плацебо. * Эффект от медикаментозного лечения, p <0.001.
Самооценка мотивации к игре
На рисунке 2 показаны средние (SEM) рейтинги желаний для азартных игр до и после игры на игровых автоматах. Эта цифра указывает на то, что галоперидол сам по себе не оказывал влияния на Desire перед игрой ни в одной из групп. Количество желаний возросло от до и после игры под плацебо в каждой группе; и степень этого вызванного игрой увеличения, по-видимому, была выше при галоперидоле у игроков, но не у контролей. Анализы подтвердили эти наблюдения.
Рисунок 2.
Среднее (SEM) желание сыграть до и после 15-минутной игры в игровой автомат у здоровых контрольных субъектов (n = 18) и патологических игроков (n = 20), получавших галоперидол (3 мг, перорально) и плацебо. * Эффект от медикаментозного лечения, p <0.001.
Предварительный анализ ANOVA 2 (группа) 2 (лечение) оценок желания до введения капсулы (не показан) дал значительный основной эффект группы, F (1, 36) = 38.39, p <0.001, и никаких других значимых эффектов, p> 0.26, что отражает значительно большее среднее (SD) до капсулы исходное желание играть в азартные игры у игроков, 3.6 (1.8), чем в контрольной группе, 0.4 (1.8) в каждой тестовой сессии. Чтобы выделить эффект лечения (Wainer, 1991), был проведен анализ ANCOVA баллов 2 (группа) 2 (лечение) 2 (до и после игры) с использованием баллов Желания до капсулы в качестве ко-вариации. ANCOVA дал значимое трехстороннее взаимодействие, F (1, 35) = 4.21, p = 0.048, и маргинальный основной эффект группы, p = 0.056, что отражает более высокие общие баллы у игроков, чем в контроле.
Анализ простых эффектов показал, что никакого существенного влияния лечения на желание перед игрой ни у игроков, ни у контролей не наблюдалось, p> 0.50. В группе плацебо игра увеличила количество баллов Desire у игроков, t (35) = 6.31, p <0.001, и в контрольной группе, t (35) = 3.90, p <0.001. При приеме галоперидола повышение Желания до и после операции было значительно усилено у игроков, t (35) = 4.13, p <0.001, но не в контроле, p> 0.50. Таким образом, галоперидол избирательно усиливал стимулирующие эффекты игры в слот-автомат у патологических игроков.
Активация семантических сетей: задача лексики
Таблица 2 сообщает среднее время отклика чтения (RT; ms) для слов управления азартными играми и нейтралью и для условий вспомогательного слова на задаче лексической солидарности для элементов управления и игроков при каждом лечении. Таблица показывает, что в каждой группе RT был значительно медленнее для Нейтральных слов, чем для всех других типов слов при плацебо и галоперидоле. Как отмечалось ранее, разница в RT с классом целевых слов относительно мотивационно нерелевантных Нейтральных слов измеряла значимость; тем больше разница (нейтральная минус цель), тем больше значимость.
Таблица 2 - Среднее (SD) время отклика при чтении (мс) для словесных стимулов в задаче лексической значимости при плацебо и галоперидоле (3 мг) у здоровых контрольных субъектов (n = 18) и патологических игроков (n = 20).
Полный стол
ANOVA 2 (Группа) 2 (Обработка) 5 (Слово Условие) выявило значимое трехстороннее взаимодействие, F (4, 144) = 3.00, p = 0.021. Анализ простых эффектов для контроля показал, что разница RT между нейтральным приемом препарата и плацебо не изменилась значительно для слов, связанных с азартными играми, p> 0.06; увеличивается для слов «Алкоголь», t (144) = 7.50, p <0.001; и уменьшилась как для положительных, t (144) = 7.91, p <0.001, так и для отрицательных слов, t (144) = 11.08, p <0.001. Таким образом, в контрольной группе слова "азартные игры" были не более заметны при употреблении наркотиков, чем плацебо; Слова, связанные с алкоголем, были более заметны при наркотике, а аффективные слова, независимо от валентности, были менее заметны при наркотике. Изучение оценок для контрольной группы в таблице 2 показывает, что в группе плацебо ОТ к словам «Алкоголь» было необычно медленным по сравнению с другими словами, имеющими отношение к мотивации. Таким образом, относительно большая разница в RT для употребления алкоголя и нейтральных слов при использовании галоперидола у этих испытуемых вполне могла отражать регрессию к среднему значению.
Проверка оценок RT для игроков в различных условиях, отличных от нейтрального слова, в группе плацебо показывает, что в целом они были очень похожи. Анализ простых эффектов для игроков показал, что галоперидол значительно увеличивал разницу RT по сравнению со словами «Нейтрально для азартных игр», t (108) = 2.91, p <0.01; и для слов с положительным воздействием t (108) = 5.26, p <0.001; но не изменил относительную RT по сравнению с другими типами слов, p> 0.50. Таким образом, результаты для игроков показывают, что слова «азартные игры» и слова «позитивное воздействие» были относительно более заметными при приеме галоперидола, чем при плацебо.
Физиологические эффекты: систолическое артериальное давление
Рисунок 3 показывает эффекты игры в игровые автоматы на систолическое артериальное давление (мм рт. Ст.) При галоперидоле и плацебо в контроле. Рисунок 4 показывает соответствующие баллы для игроков. Цифры показывают, что при плацебо артериальное давление увеличилось с пред-игры до пост-игры в обеих группах. Кроме того, в обеих группах повышение артериального давления, вызванное игрой, было выше при галоперидоле. Эти наблюдения были подтверждены анализом.
Рисунок 3.
Среднее (SEM) систолическое артериальное давление (мм рт. Ст.) На исходной линии перед капсулой и в промежутках времени 30 до и после игры с игровым автоматом 15-min у здоровых субъектов управления (n = 18) при галоперидоле (3 мг, оральный) и плацебо ,
Полная цифра и легенда (15K)
Рисунок 4.
Среднее (SEM) систолическое артериальное давление (мм рт. Ст.) На исходном уровне до капсулы и на интервалы 30 до и после игры игрового автомата 15-min у патологических игроков (n = 20) при галоперидоле (3 мг, оральный) и плацебо.
A 2 (Группа) 2 (Лечение) 8 (Время испытания) ANOVA оценок систолического артериального давления дал значимое взаимодействие времени лечения, F (7, 252) = 2.64, p = 0.012, и значимое трехстороннее взаимодействие, F. (7, 252) = 2.89, p = 0.006. Двустороннее взаимодействие отражало последовательное увеличение эффектов Времени (после игры минус минимум перед игрой) при сравнении галоперидола и плацебо в контрольной группе, t (252) = 6.15, p <0.001, и у игроков, t (252) = 5.16, p <0.001. Трехстороннее взаимодействие отражало групповую разницу во времени, когда достигался минимум перед игрой при каждой обработке. В контрольной группе минимальное кровяное давление наблюдалось за 30 минут до начала игры в слот-автомат в группе плацебо и непосредственно перед игрой в группе галоперидола; у игроков эта картина была обратной: минимум перед игрой имел место непосредственно перед началом игры в группе плацебо, но за 30 минут до начала игры в группе галоперидола. Примечательно, что галоперидол увеличивал вызванное игрой повышение артериального давления в сопоставимой степени в обеих группах. Поведение ставок в игре на игровом автомате Серия из 2 2 ANOVA поведения ставок в игре на игровом автомате (средняя ставка в кредитах на спин, максимальная ставка в кредитах на спин, окончательные заработанные кредиты) не дала значительных эффектов, связанных с обработкой, p> 0.25. Единственным значимым результатом был основной эффект Группы для среднего (SD) общего количества вращений за игру, которые были более многочисленны у игроков, 89.4 (39.4), чем в контроле, 60.6 (41.6), F (1, 36) = 9.57, p = 0.004.
ОБСУЖДЕНИЕ
Галоперидол, сам по себе, не имел значительных дифференциальных эффектов у патологических игроков и здорового контроля над субъективными лекарственными средствами или эффектами настроения, оцениваемых по шкале ARCI, POMS и VAS. В обеих группах наблюдалось незначительное влияние на подшкалу ARCI MBG (снижение благосостояния) и на шкалу BAS Bad Effects, которые соответствовали типичным эффектам нейролептического препарата. В целом, картина и величина баллов и размеров эффекта были очень сопоставимы с показателями предыдущих исследований с использованием той же дозы у физически здоровых добровольцев (Enggasser and de Wit, 2001, Wachtel и др., 2002).
Учитывая сначала выводы для игроков, галоперидол увеличил приятные эффекты игры в игровые автоматы, что отражено в шкалах наслаждения, волнения и вовлечения, Средняя квадратная корреляция для трех суб-шкал составляла r2 = 0.66, для игроков, что указывает на то, что общий приятный эффект от игры составлял около двух третей отклонений в подсчетах шкалы, тогда как около одной трети дисперсия была уникальной для каждой под-шкалы.
Haloperidol сам по себе не оказал существенного влияния на пред-игру Desire to Gamble в проблемных игроках. В плацебо игра в игровые автоматы увеличивала Desire to Gamble, и галоперидол значительно усиливал этот эффект прайминга у игроков. Таким образом, галоперидол оказывает последовательное воздействие на полезные и мотивационные аспекты игры в игровые автоматы, образец, который перекрестно проверяет два типа индексов. Галоперидол также усиливал значимость слов азартных игр относительно Нейтральных слов, о чем свидетельствует более быстрое автоматическое выполнение ответов на чтение по Задаче Лексической Наглядности. Что касается физиологической активации, игровой автомат привел к значительному повышению артериального давления при плацебо, а галоперидол значительно увеличил этот эффект. Таким образом, галоперидол увеличивал полезность, грунт и физиологическое активирующее действие азартных игр у патологических игроков. Эффекты были ясными и сходящимися между самоотчетами, автоматическими ответами на чтение и показателями артериального давления.
Ряд результатов для контролей был совместим с результатами для игроков. Во-первых, в контроле галоперидол сам по себе не оказывал существенного влияния на пред-игру Desire to Gamble. Во-вторых, при плацебо игра в игровые автоматы загружала Desire to Gamble и увеличивала систолическое артериальное давление в контроле. Этот последний вывод согласуется с ранее отмеченными результатами повышенных симпато-надпочечниковых реакций у проблемных и беспроблемных игроков во время азартных игр в казино (Meyer et al., 2004). Наконец, галоперидол увеличивал прессорные эффекты игры в контроле, и величина эффекта препарата была очень похожа на эффект игроков.
В отличие от игроков, в органах управления, галоперидол не улучшал приятные полезные эффекты от игры, загружал желание играть в азартные игры или реагировать на азартные игры в Задаче Лексической Наглядности. Таким образом, у контрольных субъектов, которые по существу не являются игроками, галоперидол усиливает физиологическую активацию, по-видимому, отделяется от ее влияния на вознаграждение-мотивационные реакции на азартные игры. Тем не менее, контрольные объекты, похоже, обнаружили, что играя в слот-автомат, он усиливается, так как индексируется самодовольным приятным эффектом игры и игровым приложением Desire to Gamble под плацебо. Неясно, что объясняет диссоциацию в эффектах галоперидола на физиологические и наградные показатели в контроле без игроков. Это поднимает вопрос о том, как галоперидол может повлиять на социальных игроков в этой экспериментальной парадигме. Возможно, что история азартных игр и сопутствующие условные реакции или толерантность могут способствовать влиянию галоперидола на поощрение к игре. В исследованиях с животными имеются некоторые данные о том, что система допамина и рецептор D2, в частности, играют различную роль в укрепляющих свойствах привыкающих стимулов у зависимых и неадресных субъектов (см. Dockstader et al., 2001).
Вывод о том, что частичная блокада D2 повышает эффективность мотивационных эффектов азартных игр у патологических игроков, может показаться несколько неожиданным. Учитывая очевидные нейрохимические сходства между азартными играми и усилением психостимулятора (Zack and Poulos, 2004), исследование влияния антагонистов дофамина на награду психостимулятора является актуальным.
Обширные исследования животных с использованием различных парадигм показали, что Блокада D2 последовательно снижает артериальную эффективность психостимуляторных препаратов (Amit and Smith, 1992, Bari and Pierce, 2005, Britton и др., 1991, Caine и др., 2002, Fletcher, 1998).
В исследованиях с людьми эффекты антагонистов D2 на вознаграждение психостимулятора были непоследовательными. Некоторые исследования не обнаружили никакого эффекта (например, Brauer и de Wit, 1997, Wachtel и др., 2002); другие обнаружили снижение вознаграждения за психостимулятор (например, Gunne et al., 1972, Jonsson, 1972, Sherer et al., 1989); и одно исследование обнаружило повышенную компенсацию психостимулятора (Brauer and de Wit, 1996). В своем обзоре литературы по психостимулятору Брауэр и др. (1997) обсуждают кажущуюся несоответствие между исследованиями животных и человека с точки зрения функционального дозирования и различными методологическими различиями. В свете этого оценка доза-эффект галоперидола на армирование азартных игр станет важным дополнением к настоящему исследованию.
Однако данные исследований нейровизуализации, по-видимому, согласуются с настоящими результатами для игроков. В серии исследований Volkow и др. (1999, 2000) обнаружили, что более низкая доступность рецепторов D2 последовательно коррелирует с более значительными субъективными полезными эффектами психостимулятора, метилфенидат у здоровых добровольцев. Другими словами, чем ниже доступность рецепторов D2, тем больше симпатия к препарату. Кроме того, как упоминалось ранее, настоящие результаты параллельны более раннему «парадоксальному» выводу о том, что предварительное лечение 1- или 2-мг антагониста D2, пимозид увеличивало различимость и «симпатию» к дозе 20 мг d- амфетамин у добровольцев (Brauer и de Wit, 1996).
Интересно, что в отдельном исследовании Volkow et al (2003) обнаружили, что повышение артериального давления, вызванное метилфенидатом, сильно коррелировало с адреналином в плазме и с увеличением дофамина в полосатом теле. Они предположили, что прессорные эффекты метилфенидата были частично опосредованы DA-индуцированным увеличением периферического адреналина. Это указывает на возможность того, что повышение артериального давления, вызванного азартными играми, под действием галоперидола в настоящем исследовании могло отражать повышение уровня дофамина в полосатом теле с соответствующими эффектами на адреналин.
Как отмечено во введении, генетические исследования предоставили корреляционные данные, свидетельствующие о том, что низкая функция рецептора D2 является ключевым фактором риска развития патологической азартной игры (Comings et al., 1996). Последующее исследование fMRI со здоровыми добровольцами показало, что те, у кого генетический вариант (аллель A1), связанный с низкой функцией рецептора D2, отображают повышенную активацию ожидаемых вознаграждений в областях, соответствующих потребностям мозга, во время имитации азартной игры (Cohen et al., 2005).
Настоящие данные расширяют эту линию исследования с использованием фармакологического подхода, чтобы продемонстрировать, что низкая доступность рецептора D2, вызванная препаратом, усиливает усиливающие эффекты азартных игр игровых автоматов в патологических игроках. Эти результаты согласуются с приведенными выше результатами нейровизуализации и дают экспериментальные данные о нейрохимически-поведенческих отношениях, которые могут лежать в основе ассоциации между аномалиями в генах рецептора D2 и риском патологической азартной игры.
Учитывая очевидное нейрохимическое сходство между азартными играми и усилением психостимулятора (Zack and Poulos, 2004), настоящие данные свидетельствуют о том, что другие субпозиции допамина, модулированные D2 и усиливающие усиление психостимулятора, например, D1 и D3-рецепторы (Xu, 1998), могут хорошо иметь значение для азартных игр. Наконец, настоящие данные свидетельствуют о том, что препараты, которые усиливают передачу дофамина на субстрате D2, могут быть перспективными кандидатами для исследования лекарств для патологической азартной игры.
Рекомендации
1. Амит З., Смит Б.Р. (1992). Remoxipride, специфический антагонист допамина D2: исследование его способности к самостоятельному введению и его влияния на самостоятельное введение d-амфетамина. Pharmacol Biochem Behav 41: 259–261.
2. Арндт Дж., Скарсфельдт Т. (1998). Имеют ли новые антипсихотические препараты сходные фармакологические характеристики? Обзор доказательств. Нейропсихофармакология 18: 63–101.
3. Бари А.А., Пирс Р.К. (2005). Антагонисты D1-подобного и D2 рецептора допамина, вводимые в субрегион оболочки accumbens ядра крысы, уменьшают подкрепление кокаином, но не пищей. Neuroscience 135: 959–968.
4. Бодуан С.М., Кокс Б.Ж. (1999). Характеристики проблемы азартных игр в канадском контексте: предварительное исследование с использованием вопросника на основе DSM-IV. Can J Psychiatry 44: 483–487.
5. Бек А.Т., Бек Р.В. (1972). Скрининг депрессивных больных в семейной практике. Быстрая техника. Postgrad Med 52: 81–85.
6. Блум К., Шеридан П.Дж., Вуд Р.К., Браверман Э.Р., Чен Т.Дж., Comings DE (1995). Варианты генов допаминового D2-рецептора: исследования ассоциации и сцепления в импульсивно-зависимом-компульсивном поведении. Фармакогенетика 5: 121–141.
7. Блум К., Шеридан П.Дж., Вуд Р.К., Браверман Э.Р., Чен Т.Дж., Кулл Дж.Г. и др. (1996). Ген дофаминового рецептора D2 как детерминанта синдрома дефицита вознаграждения. JR Soc Med 89: 396–400.
8. Brauer LH, de Wit H (1996). Субъективные ответы на один только d-амфетамин и после предварительной обработки пимозидом у нормальных, здоровых добровольцев. Biol Psychiatry 39: 26–32.
9. Brauer LH, de Wit H (1997). Высокая доза пимозида не блокирует вызванную амфетамином эйфорию у нормальных добровольцев. Pharmacol Biochem Behav 56: 265–272.
10. Brauer LH, Goudie AJ, de Wit H (1997). Дофаминовые лиганды и стимулирующее действие амфетамина: модели на животных и лабораторные данные человека. Психофармакология 130: 2–13.
11. Бриттон Д.Р., Керзон П., Маккензи Р.Г., Кебабьян Дж.В., Уильямс Дж., Керкман Д. (1991). Доказательства участия рецепторов D1 и D2 в поддержании самостоятельного введения кокаина. Pharmacol Biochem Behav 39: 911–915.
12. Кейн С.Б., Негус С.С., Мелло Н.К., Патель С., Бристоу Л., Кулаговски Дж. И др. (2002). Роль допаминовых D2-подобных рецепторов в самостоятельном введении кокаина: исследования с мышами-мутантами рецептора D2 и новыми антагонистами рецептора D2. J Neurosci 22: 2977–2988.
13. Cohen MX, Young J, Baek JM, Kessler C, Ranganath C (2005). Индивидуальные различия в генетике экстраверсии и дофамина предсказывают реакцию нейронного вознаграждения. Brain Res Cogn Brain Res 25: 851–861.
14. Comings DE, Rosenthal RJ, Lesieur HR, Rugle LJ, Muhleman D., Chiu C et al (1996). Изучение гена рецептора допамина D2 в патологической игре. Фармакогенетика 6: 223–234.
15. Докстадер К.Л., Рубинштейн М., Гранди Д.К., Лоу М.Дж., ван дер Кой Д. (2001). Рецептор D2 имеет решающее значение для опиатной мотивации только у опиат-зависимых и отозванных мышей. Eur J Neurosci 13: 995–1001.
16. Enggasser JL, de Wit H (2001). Галоперидол уменьшает стимулирующее и усиливающее действие этанола у пьющих. Alcohol Clin Exp Res 25: 1448–1456.
17. Флетчер П.Дж. (1998). Сравнение влияния рисперидона, раклоприда и ритансерина на внутривенное введение d-амфетамина внутривенно. Pharmacol Biochem Behav 60: 55–60.
18. Грейс А.А. (2000). Тоническая / фазовая модель регуляции дофаминовой системы и ее значение для понимания тяги к алкоголю и психостимуляторам. Зависимость 95 (Приложение 2): S119 – S128. | Статья | ПабМед | ISI |
19. Гунне Л.М., Анггард Э., Йонссон Л.Е. (1972). Клинические испытания препаратов, блокирующих амфетамин. Психиатр Neurol Neurochir 75: 225–226.
20. Haertzen CA (1965). Инвентаризация исследовательского центра наркомании (ARCI): разработка общей шкалы оценки наркотиков. J Nerv Ment Dis 141: 300–307.
21. Хайнц А., Сиссмейер Т., Врейз Дж., Герман Д., Кляйн С., Грюссер С.М. и др. (2004). Корреляция между дофаминовыми D (2) рецепторами в вентральном стриатуме и центральной обработкой спиртовых сигналов и тяги. Am J Psychiatry 161: 1783–1789.
22. Йонссон Л. (1972). Фармакологическая блокада амфетаминового эффекта у амфетаминозависимых субъектов. Eur J Clin Pharmacol 4: 206–211.
23. Китс А.С., Телфорд Дж. (1964). Наркотические антагонисты как анальгетики. Клинические аспекты В: Гулд Р.Ф. (ред.) Молекулярная модификация в разработке лекарств, Advances in Chemistry, Series 45. Американское химическое общество: Вашингтон, округ Колумбия. С. 170–176.
24. Мейер Дж., Швертфегер Дж., Экстон М.С., Янссен О.Е., Кнапп В., Стадлер М.А. и др. (2004). Нейроэндокринный ответ на азартные игры в казино у проблемных игроков. Психонейроэндокринология 29: 1272–1280.
25. Мораско Б.Дж., Вом Эйген К.А., Петри Н.М. (2006). Серьезность азартных игр связана с физическим и эмоциональным здоровьем у городских пациентов первичной медицинской помощи. Gen Hosp Psychiatry 28: 94–100.
26. Надер М.А., Чоты П.В. (2005). ПЭТ-визуализация дофаминовых D2-рецепторов на обезьяньих моделях злоупотребления кокаином: генетическая предрасположенность в сравнении с модуляцией окружающей среды. Am J Psychiatry 162: 1473–1482.
27. Благородный ЕР (2000). Зависимость и ее процесс вознаграждения через полиморфизмы гена рецептора допамина D2: обзор. Eur Psychiatry 15: 79–89.
28. Нордстрем А.Л., Фарде Л., Халлдин С. (1992). Временной ход занятия D2-дофаминового рецептора исследован ПЭТ после однократного перорального приема галоперидола. Психофармакология 106: 433–438.
29. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C (2005). Патологическая азартная игра связана со снижением активации мезолимбической системы вознаграждений. Nat Neurosci 8: 147–148.
30. Ричельсон Э., Соудер Т. (2000). Связывание антипсихотических препаратов с рецепторами мозга человека фокусируется на соединениях нового поколения. Life Sci 68: 29–39.
31. Scherrer JF, Xian H, Shah KR, Volberg R, Slutske W, Eisen SA (2005). Влияние генов, окружающей среды и сопутствующих расстройств в течение жизни на качество жизни, связанное со здоровьем, у проблемных и патологических игроков. Arch Gen Psychiatry 62: 677–683.
32. Schotte A, Janssen PF, Gommeren W, Luyten WH, Van Gompel P, Lesage AS и др. (1996). Рисперидон в сравнении с новыми и эталонными антипсихотическими препаратами: связывание рецепторов in vitro и in vivo. Психофармакология 124: 57–73.
33. Self DW, Stein L (1992). Подтипы рецепторов в опиоидной и стимулирующей награде. Pharmacol Toxicol 70: 87–94.
34. Шахам С. (1983). Сокращенная версия профиля состояний настроения. J Pers Assess 47: 305–306.
35. Шерер М.А., Кумор К.М., Джаффе Дж.Х. (1989). Эффект от внутривенного введения кокаина частично ослабляется галоперидолом. Психиатрия Res 27: 117–125.
36. Волков Н.Д., Чанг Л., Ван Г.Дж., Фаулер Дж.С., Дин Ю.С., Седлер М. и др. (2001). Низкий уровень дофаминовых D2-рецепторов головного мозга у лиц, злоупотребляющих метамфетамином: связь с метаболизмом в орбитофронтальной коре. Am J Psychiatry 158: 2015–2021.
37. Волков Н.Д., Фаулер Дж. С., Ван Дж. Дж. (2004). Зависимый человеческий мозг рассматривается в свете исследований визуализации: мозговые схемы и стратегии лечения. Нейрофармакология 47 (Приложение 1): 3–13.
38. Волков Н.Д., Фаулер Дж.С., Вольф А.П., Шлайер Д., Шиу Т.Ю., Альперт Р. и др. (1990). Влияние хронического злоупотребления кокаином на постсинаптические дофаминовые рецепторы. Am J Psychiatry 147: 719–724.
39. Волков Н.Д., Ван Г.Дж., Фаулер Дж.С., Логан Дж., Гэтли С.Дж., Гиффорд А. и др. (1999). Прогнозирование усиления реакции на психостимуляторы у человека по уровням дофаминовых D2-рецепторов мозга. Am J Psychiatry 156: 1440–1443.
40. Волков Н.Д., Ван Г.Дж., Фаулер Дж.С., Логан Дж., Хитземан Р., Дин Ю.С. и др. (1996). Снижение рецепторов дофамина, но не у переносчиков дофамина у алкоголиков. Alcohol Clin Exp Res 20: 1594–1598.
41. Волков Н.Д., Ван Г.Дж., Фаулер Дж.С., Молина П.Е., Логан Дж., Гэтли С.Дж. и др. (2003). Сердечно-сосудистые эффекты метилфенидата у людей связаны с увеличением дофамина в мозге и адреналина в плазме. Психофармакология 166: 264–270.
42. Волков Н.Д., Ван Г.Дж., Фаулер Дж.С., Танос П.П., Логан Дж., Гэтли С.Дж. и др. (2002). Рецепторы D2 мозга DA предсказывают усиливающее действие стимуляторов на человека: исследование репликации. Синапс 46: 79–82.
43. Волков Н.Д., Ван Г.Дж., Теланг Ф., Фаулер Дж.С., Логан Дж., Чайлдресс А.Р. и др. (2006). Кокаиновые сигналы и допамин в дорсальном полосатом теле: механизм тяги при кокаиновой зависимости. J Neurosci 26: 6583–6588.
44. Wachtel SR, Ortengren A, de Wit H (2002). Влияние острого галоперидола или рисперидона на субъективные реакции на метамфетамин у здоровых добровольцев. Наркотик Алкоголь Зависит от 68: 23–33.
45. Wainer H (1991). Поправка на дифференциальные базовые ставки: снова парадокс Господа. Psychol Bull 109: 147–151.
46. Ван Г.Дж., Волков Н.Д., Фаулер Дж.С., Логан Дж., Абумрад Н.Н., Хитземан Р.Д. и др. (1997). Наличие допаминовых рецепторов D2 у опиат-зависимых субъектов до и после отмены налоксона. Нейропсихофармакология 16: 174–182.
47. Ван Г.Дж., Волков Н.Д., Логан Дж., Паппас Н.Р., Вонг К.Т., Чжу В. и др. (2001). Мозг допамина и ожирения. Ланцет 357: 354–357.
48. Сюй М. (1998). Раскрытие функции рецептора допамина D3 в ответ на психостимуляторы с использованием генетического подхода. Ann NY Acad Sci 844: 27–39.
49. Зак М., Пулос С.Х. (2004). Мотивация простых чисел амфетамина к азартным играм и связанным с азартными играми семантическим сетям у проблемных игроков. Нейропсихофармакология 29: 195–207.
;
