Новый подход к оценке поведения, связанного с азартными играми, у лабораторных крыс: использование внутричерепной самостимуляции в качестве положительного усилителя (2014)

Стефани Е. Тедфорд^1,2*, Натан А. Хольц^1,2, Аманда Л. Персоны^{1,2 †} и Т. Селеста Нейпир^1,2,3

• ¹Факультет фармакологии, Центр компульсивного поведения и наркомании, Медицинский центр Университета Раша, Чикаго, Иллинойс, США
• ²Факультет фармакологии, Медицинский центр Университета Раша, Чикаго, Иллинойс, США
• ³Отделение психиатрии, Медицинский центр Университета Раша, Чикаго, Иллинойс, США

Патологическая азартная игра является одним из проявлений расстройств импульсного контроля. Биологические основы этих расстройств остаются неуловимыми, и лечение далеко не идеальное. Животных моделей расстройств импульсного контроля являются важнейшим исследовательским инструментом для понимания этого состояния и развития лекарств. Моделирование такого сложного поведения является устрашающим, но благодаря его деконструкции ученые рекапилировали в животных критические аспекты азартных игр. Одним из аспектов азартных игр является принятие решений о затратах и ​​выгодах, в которых каждый взвешивает ожидаемые затраты и ожидаемые выгоды от курса действий. Риск / вознаграждение, принятие решений, основанных на задержке и основанных на усилиях, представляют собой выбор затрат / выгод. Эти особенности изучаются у людей и были переведены на протоколы животных для измерения процессов принятия решений. Традиционно положительным усилителем, используемым в исследованиях на животных, является пища. Здесь мы описываем, как внутричерепная самостимуляция может использоваться для задач принятия решений о затратах / выгодах и обзор наших недавних исследований, показывающих, как фармакологические методы лечения изменяют это поведение у лабораторных крыс. Мы предлагаем, чтобы эти модели могли иметь ценность при скрининге новых соединений для способности поощрять и предотвращать аспекты поведения в азартных играх.

Введение

Проблема или неадекватная азартная игра, в том числе экстремальное состояние, называемое патологическим азартным играм, характеризуется поведением, которое часто сохраняется в течение продолжительных периодов времени. Проблема азартных игр может оказать значительное негативное влияние на личное, профессиональное и финансовое благополучие. За последние два десятилетия возможности азартных игр увеличились благодаря изменениям в законодательстве и внедрению новых мест (например, интернет-азартных игр). Соответственно, распространенность проблемных азартных игр растет. Нет никаких одобренных FDA методов лечения этого расстройства, и поэтому важно, чтобы лучше понять это поведение, чтобы разработать эффективные методы лечения.

Проблема азартных игр представляет собой сложное явление, которое включает в себя повышенные уровни импульсивного принятия решений (Алесси и Петри, 2003; Dixon и др., 2003; Holt et al., 2003; Kraplin et al., 2014), которые связаны с невыгодными оценками затрат / выгод. Клинические оценки принятия решений, которые часто используют обзорные и интерактивные компьютерные инструменты, сыграли важную роль в определении субоптимальных профилей принятия решений в различных патологиях, включая патологические игроки (Ledgerwood et al., 2009; Madden и др., 2009; Michalczuk et al., 2011; Petry, 2011; Miedl и др., 2012). Клинические оценки часто производятся на основе трех различных, хотя и перекрывающихся, аспектов принятия решений о затратах и ​​выгодах, включая следующие: (i) размер риска при получении вознаграждения (принятие решений о риске / вознаграждении), (ii) задержка перед доставкой вознаграждения (принятие решений на основе задержки) и (iii) объем усилий, необходимых для получения вознаграждения (принятие решений на основе усилий). Было разработано несколько задач для измерения этих критических особенностей субоптимального принятия решений для дальнейшего понимания процессов, которые включают проблему азартных игр. В этих задачах субъект выбирает между небольшой и большой наградой, каждая из которых связана с конкретными непредвиденными обстоятельствами. При принятии решений о риске / вознаграждении (т. Е. Вероятности дисконтирования) субъекты выбирают между небольшим вознаграждением, полученным последовательно при высоких вероятностях (например, 100% вероятности получения $ 10) и большой наградой, полученной с различными вероятностями (например, 10-80 % вероятности получения $ 100). В клинических и доклинических исследованиях отсутствие ожидаемой награды является аверсивным событием, которое вызывает соответствующие физиологические реакции (Дуглас и Парри, 1994; Папини и Дадли, 1997). Предпочтение для более крупного «рискованного» варианта над небольшим, определенным вариантом считается отражением субоптимального принятия решений о риске / вознаграждении, и сообщалось о нескольких патологиях человека, которые проявляют повышенную импульсивность (Reynolds и др., 2004; Расмуссен и др., 2010; Дай и др., 2013). При принятии решений с задержкой (т. Е. Дисконтирование с задержкой - это импульсивный выбор) небольшая награда предоставляется вскоре после выбора опциона, тогда как большая награда предоставляется после переменной задержки (например, $ 10 сейчас или $ 100 в 2 неделях). Лица, проявляющие высокую импульсивность, демонстрируют предпочтение немедленно доступным вознаграждениям (даже если они меньше), за задержку вознаграждения (даже если они больше), хотя последний вариант может быть более выгодным для человека (Crean и др., 2000; Reynolds и др., 2004; Bickel и др., 2012). При принятии решений, основанных на усилиях, субъект выбирает между небольшим вознаграждением, полученным после небольшого количества усилий, или большой наградой, полученной после того, как прилагается большее количество усилий. В этой задаче определяется индивидуальное предпочтение опции большого усилия / большого вознаграждения и «точки», при которой индивид переключается на вариант с низким усилием / небольшим вознаграждением. Исследования принятия решений, основанных на усилиях, для человеческих игроков еще предстоит провести, но будут представлять значительный интерес для оценки когнитивных функций у этой группы населения.

Протоколы принятия решений, используемые в клинических оценках, могут быть изменены для изучения принятия решений на лабораторных крысах, и эти модели имеют решающее значение для изучения поведенческих и нейрофармакологических аспектов патологической азартной игры. У крыс принятие решения можно оценить, поставив животное в камеру кондиционирования оперантом и позволяя животному выбирать между двумя рычагами (или двумя бункерами для носа), которые становятся доступными одновременно. Установленный метод вознаграждения для положительного подкрепления в этих задачах грызунов - это пища (Стоппер и Floresco, 2011; Eubig и др., 2014). Мы обсуждаем здесь новый метод, используемый в нашей лаборатории, который использует прямое электрическое стимулирование путей вознаграждения мозга (внутричерепное самостимущение, ICSS) для оценки принятия решений о затратах и ​​выгодах у крыс и вклада моноаминергических нейротрансмиттеров в процесс принятия решений (Рокосик и Нейпир, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Лица и др., 2013).

Внутричерепная самостимуляция

Усиление оперантом является стимулом, который, когда он зависит от какого-либо действия, увеличивает вероятность повторения этого действия. Внутричерепная самостимуляция (ICSS) - это поведение операнта, при котором животные самостоятельно управляют электрической стимуляцией в области мозга, которые, как известно, участвуют в положительном подкреплении. ICSS была впервые изучена в 1950, когда Джеймс Олдс и Питер Милнер (Olds and Milner, 1954) определили, что крысы будут неоднократно возвращаться к месту в ящике, где они получают электрическую стимуляцию для областей, связанных с наградами в мозге. Они позволили крысам работать для этой электрической стимуляции мозга (EBS), отвечая на манипулятор операнда (например, нажав рычаг, вращая колесо) (Olds and Milner, 1954). Открытие этой методики сыграло важную роль в картировании путей распространения во всем мозге, и, хотя есть много областей мозга, которые можно использовать для поддержки ICSS (Olds and Milner, 1954; Мудрый и Бозарт, 1981; Мудрый, 1996), хорошо документировано, что стимуляция медиального пучка переднего мозга (MFB) способствует глубоким и достоверным поведенческим результатам (Корбетт и Мудрый, 1980; Pirch et al., 1981; McCown и др., 1986; Теховник и Зоммер, 1997). Параметры тока стимуляции можно манипулировать, чтобы повлиять на усиливающую ценность EBS и, следовательно, изменить поведение ICSS. Эти параметры включают в себя интенсивность (т. Е. Ампер) электрического тока и текущую частоту (т. Е. Герц). Возвышения в обоих параметрах обычно приводят к увеличению возбуждения стимулирующих стимулирующих действие нейронов либо путем увеличения числа нейронов, вовлеченных в стимуляцию (ампер) (Keesey, 1962; Wise и др., 1992) или путем увеличения частоты, в которой совокупная популяция очагов нейронов (герц) (Мудрый и Ромпер, 1989; Мудрый, 2005). Манипуляции интенсивности тока изменяют количество активированных нейронов, т. Е. Более высокие интенсивности тока влияют на более широкую популяцию нейронов, чем меньшие токи. Таким образом, когда этот параметр поддерживается постоянным, популяция нейронов, возбуждаемых EBS, относительно близка, независимо от текущей частоты. Переменная параметра стимуляции выбора для этих протоколов является текущей частотой, так как этот выбор позволяет нам управлять скоростью стрельбы той же группы нейронов с минимальными эффектами на время или пространство интеграции стимуляции. Путем манипулирования этими параметрами EBS мы разработали сложные модели принятия решений о затратах / выгодах, которые используют ICSS (Рокосик и Нейпир, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Лица и др., 2013). Это приложение представляет собой радикальный отход от традиционно используемого усиливающего стимула (т. Е. Питания) в задачах оценки принятия решений у грызунов. ICSS может предоставить несколько экспериментальных преимуществ перед традиционными методами армирования. Чтобы облегчить ответчику на пищу, ежедневное потребление часто ограничено (Фея и Кох, 2014; Hosking и др., 2014; Mejia-Toiber и др., 2014). Эта практика может смешивать исходные меры, поскольку существует существенное перекрытие в нейробиологических системах, которые изменяются при хроническом ограничении пищи, и те, которые опосредуют импульсивное принятие решений (Schuck-Paim и др., 2004; Minamimoto и др., 2009). Кроме того, животные, усиленные пищей, становятся все более насыщенными на протяжении всего сеанса, что снижает ценность подкрепления пищи (Bizo и др., 1998), хотя этот эффект может зависеть от размера усилителя (Roll и др., 1995). В отличие от подкрепления пищи, усиливающая ценность EBS остается стабильной на протяжении всей сессии, что позволяет проводить более обширные и последовательные поведенческие оценки (Trowill et al., 1969). Эта функция позволяет проводить сеансы тестирования несколько раз в течение дня, что может быть полезно при изучении эффектов фармакологической терапии, в частности, хронического лечения наркозависимости. Наши опубликованные исследования вероятности дисконтирования (обсуждаемые ниже) проводились несколько раз в день на протяжении лечения хроническим дофаминовым агонистом (прамипексолом). Мы предлагаем, чтобы эта процессуальная выгода более применима к человеческому состоянию и, таким образом, обеспечивает улучшенные результаты перевода. На сегодняшний день аналогичные исследования, оценивающие влияние агониста дофамина на импульсивное принятие решений с использованием вознаграждения за питание, оценили только острую терапию наркотиками (St Onge и Floresco, 2009; Zeeb et al., 2009; Madden и др., 2010; Johnson et al., 2011; Koffarnus et al., 2011), и это будет представлять значительный интерес для сравнения поведенческих результатов после острого и хронического лечения наркозависимости между этими различными усилителями. В то время как ICSS предоставляет несколько преимуществ перед усилением пищевых продуктов, ICSS также представляет несколько недостатков. Например, ICSS требует инвазивной хирургии головного мозга и восстановления, а плохо подготовленные головы могут привести к потере предметов во всей поведенческой парадигме. Несмотря на эти недостатки, мы считаем, что ICSS является жизнеспособной альтернативой пищевому подкреплению и представляет значительные преимущества для усиления питания в этих поведенческих задачах.

Задачи принятия решений о затратах / выгодах требуют выбора между вариантами, связанными с различными величинами вознаграждения. Соответственно, усилители, используемые в этих задачах, должны демонстрировать способность производить такие изменения в величине вознаграждения, а затем крысы должны быть способны различать вариант малой арматуры (СР) и большого усилителя (ЛР). В процедурах, которые используют пищевое укрепление, это достигается путем изменения количества пищевых гранул, полученных после ответа. В ICSS EBS можно варьировать, изменяя интенсивность тока стимуляции или частоту тока. фигура 1 иллюстрирует реакцию нажатия рычага, полученную при изменении интенсивности тока (т. е. постоянная частота была постоянной; 1A) или при изменении текущей частоты (т. е. интенсивность тока поддерживалась постоянной; 1B). Когда один из параметров изменен, крысы демонстрируют умеренное нажатие рычага для малых значений EBS и показывают повышенную скорость нажатия рычага для больших значений EBS, что говорит о том, что значение усиления усилителя большей стимуляции больше (независимо от того, управляется ли интенсивность тока или частота). Поэтому EBS может быть адаптирована к малым и крупным арматурам, необходимым для протоколов принятия решений о затратах / выгодах. Эти значения усиления могут быть определены у отдельных крыс, создавая стабильные кривые ответа скорости нажатия на рычаг для каждого животного (Рокосик и Нейпир, 2011, 2012). Альтернативно, кривая популяции может быть получена из группы крыс, из которых можно определить стандартизованное значение SR и LR (Tedford et al., 2012; Лица и др., 2013). Этот последний подход обеспечивает более эффективные по времени и вместе с тем надежные средства для получения SR и LR. Во второй серии исследований мы использовали либо манипуляции с интенсивностью тока, либо частотой, чтобы установить значения SR / LR в задаче дисконтирования вероятности (то есть при принятии решений о риске / вознаграждении). Изменения в значениях усиления силы тока (т. Е. Частота тока поддерживались постоянными), а значения текущей частоты (т. Е. Интенсивность тока поддерживались постоянными) и вызывали значительное поведение дисконтирования у крыс (рис. 1C, D). Основываясь частично на крутизне кривой дисконтирования, определялась текущая частота как подходящий параметр для манипулирования значениями усиления. Как только будет установлено, что крысы могут различать стандартизованные частоты тока, используемые для SR и LR, они могут быть протестированы в любой из наших основанных на ICSS парадигмах принятия решений: (i) принятие решений о риске / вознаграждении (Рокосик и Нейпир, 2011, 2012), (ii) принятие решений, основанных на задержке (Tedford et al., 2012), или (iii) принятие решений на основе усилий (Лица и др., 2013).

 

Рисунок 1. Влияние параметров стимуляции головного мозга на ответный пресс-ответ и вероятность дисконтирования, Проверяемыми двумя параметрами EBS были частота тока и частота тока. Рычаг для крыс был нажат для EBS (в фиксированном соотношении - 1 график арматуры), в котором каждый 2 min, один параметр EBS был манипулирован, а другой параметр поддерживался постоянным. (A) Манипуляция интенсивностью тока. Интенсивность тока от 10 до 350 μA была представлена ​​в рандомизированном порядке (n = 6); текущая частота проводилась на 100 Гц. (B) Манипуляция текущей частотой. Текущие частоты от 5 до 140 Гц представлены в рандомизированном порядке (n = 3); интенсивность тока поддерживалась постоянной на уровне, который был индивидуализирован и определен на предыдущих тренировках. Манипуляция текущей интенсивностью тока или текущей частотой вызывала аналогичные модели нажатия рычага. Данные отображаются как среднее значение ± sem для последних трех последовательных сеансов. Затем крысы были обучены задаче дисконтирования вероятности, а значения для малых и больших усилителей определялись индивидуально для каждого животного, вычисляя эффективные интенсивности тока стимуляции и частоты тока, полученные на кривой ответа EBS по сравнению с рычажным нажатием, что вызвало 60 и 90% максимальных скоростей отклика рычага, соответственно. Изменение величины интенсивности тока (С) или текущая частота (D) привело к дисконтированию большого усилителя (LR) по мере уменьшения вероятности доставки (т. е. уменьшения процента выбора рычага, связанного с LR, по сравнению с общим выбором). Данные отображаются как среднее ± ссевое значение для первого дня дисконтирования с использованием интенсивности тока и дней дисконтирования 2 с использованием текущей частоты. Рисунок изменен из Рокосик и Нейпир (2011) и перепечатано с разрешения издателя.

Подтверждение использования ICSS для оценки мер импульсивности и принятия решений

Разработка новых моделей животных требует тщательного рассмотрения применимости. Таким образом, при разработке этих задач, связанных с ICSS-решениями, мы стремились проверить лицо и построить валидность, а также выяснить вероятность прогностической достоверности.

Действительность лица означает степень, в которой тест субъективно, по-видимому, измеряет его предполагаемое явление. Конструкция каждой связанной с ICSS задачи принятия решений основывалась на текущих протоколах, используемых людьми для задержки и вероятности дисконтирования (Расмуссен и др., 2010; Leroi et al., 2013) и другие усилия по принятию решений на основе усилий (Treadway и др., 2009; Buckholtz и др., 2010; Уордл и др., 2011). В людях меры принятия решений о затратах / выгодах основаны на том, чтобы просить отдельных лиц выбирать между несколькими вариантами, доступными с конкретными непредвиденными обстоятельствами, установленными для каждого выбора (т. Е. Риска, задержки или усилий). Мы подражаем этому сценарию, представляя крыс с двумя одновременно расширенными рычагами, при этом выбор любого рычага связан с небольшими или большими наградами, которые также предоставляются по определенным параметрам непредвиденных обстоятельств. Таким образом, каждая из наших задач, связанных с внедрением ICSS, демонстрирует юридическую силу лица.

Конструктивная достоверность относится к способности парадигмы точно оценивать то, что она предлагает для измерения. При принятии решения о риске / вознаграждении и принятии решений на основе задержки предпочтение от большого вознаграждения уменьшается, поскольку вероятность доставки снижается или увеличивается задержка с доставкой вознаграждения соответственно. В процессе принятия решений, основанных на усилиях, индивидуумы демонстрируют первоначальное предпочтение варианту больших усилий / больших вознаграждений, когда усилия, связанные с большой наградой, считаются разумными. Переход от низкого усилия / малого вознаграждения наблюдается, когда высокие усилия больше не стоят затрат энергии. Хорошо документировано, что грызуны демонстрируют сходные схемы принятия решений о рисках / вознаграждениях, основанных на задержке и основанных на усилиях решениях по сравнению с людьми (Rachlin et al., 1991; Buelow и Suhr, 2009; Jimura et al., 2009), и мы наблюдали эти профили в каждой из наших задач (Рокосик и Нейпир, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Лица и др., 2013) (например, см. рис. 2).

 

Рисунок 2. Влияние прамипексола на принятие решения о риске / вознаграждении с использованием задачи дисконтирования вероятности, Хронический (±) PPX снижает дисконтирование в PD-подобном (A) и фиктивный контроль (B) крысы. Кратко описывая задачу, PD-like (n = 11) и фиктивный контроль (n = 10) были обучены задаче дисконтирования вероятности с использованием ICSS. Вероятности, связанные с доставкой большого усилителя (LR), были представлены в псевдослучайном порядке. Как только стабильное поведение наблюдалось, крыс обрабатывали хронически дважды в день инъекциями 2 мг / кг (±) PPX в течение 13 дней. Показанные данные были собраны с момента времени, в течение которого мы наблюдали эффект пика в последний день лечения (т. Е. 6 h после инъекции) и сравнивали с исходной базой предварительной обработки (BL). Показан процентный выбор LR (т. Е. Коэффициент свободного выбора) по сравнению с вероятностью доставки LR. Двусторонняя rmANOVA с Постфактум Newman-Keuls выявили значительное увеличение в% выбор неопределенного, LR после хронической обработки PPX (*p <0.05) для групп PD-подобных и фиктивных крыс. Хотя средние значения по группе указывают на индуцированное PPX повышение уровня принятия решений о субоптимальном риске / вознаграждении, две крысы в ​​каждой группе показали рост менее чем на 20% по сравнению с исходным уровнем при наименьшей проверенной вероятности; следовательно, некоторые крысы оказались нечувствительными к способности препарата изменять дисконтирование вероятности. Рисунок изменен из Рокосик и Нейпир (2012) и перепечатано с разрешения издателя.

Прогностическая достоверность относится к способности моделей предвидеть будущие отношения, и мы предполагаем, что наши модели могут быть использованы для прогнозирования способности новых фармакологических методов лечения изменять процесс принятия решений по соотношению затрат и выгод. То есть, демонстрируя доказательство концепции путем воспроизведения эффектов фармакологических агентов на поведение при принятии решений, которое уже было установлено у людей, мы предполагаем, что наши модели могут быть эффективными в прогнозировании того, как другие лекарства могут опосредовать такое поведение в клинике. . Например, подгруппа пациентов с болезнью Паркинсона (БП), получающих терапию агонистами дофамина, демонстрирует повышенную распространенность игрового поведения (Weintraub и др., 2010) и увеличение дисконтирования при принятии решений на основе задержки (Housden и др., 2010; Миленкова и др., 2011; Voon и др., 2011; Leroi et al., 2013; Szamosi et al., 2013). Таким образом, наша лаборатория начала моделировать PD у крыс и изучать эффекты прамипексола, обычно применяемого агониста допамина, связанного с азартными играми (Weintraub и др., 2010), принятие решений о затратах / выгодах у крысы с использованием задачи дисконтирования вероятности (принятие решений о рисках / вознаграждениях) (Рокосик и Нейпир, 2012). Для этого крысы получали «PD-like» путем селективного поражения допаминергических терминалов в дорсолатеральной полосатой с помощью двусторонние инфузии 6-OHDA, тогда как контрольные крысы получали инфузии транспортного средства 6-OHDA (Рокосик и Нейпир, 2012). Нейроны в дорсолатеральном стриатуме только обработанных 6-OHDA крыс показывают снижение тирозингидроксилазы (Рокосик и Нейпир, 2012), маркер допамина. PD-подобные крысы проявляют двигательные нарушения, подобные людям с ранней стадией PD, которые могут быть подвергнуты обратной зависимости от дозы с помощью лечения прамипексолом. Доза прамипексола, которую мы вводили для изучения принятия решения о риске / вознаграждении, снимает моторный дефицит и, следовательно, терапевтически важна (Рокосик и Нейпир, 2012). Хотя мы не обнаруживаем разницы в базовом «рискованном» поведении между контрольными крысами и крысами типа PD, хроническая обработка прамипексолом увеличивает выбор рискованного LR в обеих группах крыс, когда вероятности доставки малы (рис. 2A, В), что указывает на то, что прамипексол вызывает субоптимальное принятие решения о риске / вознаграждении. Эти данные согласуются с исследованиями, которые оценивали влияние прамипексола у людей (Spengos и др., 2006; Pizzagalli et al., 2008; Riba и др., 2008). Тем не менее мы делаем вывод о прогностической обоснованности наших моделей грызунов при указании других фармакологических агентов, которые могут опосредовать принятие решений о затратах и ​​выгодах у людей.

Мы также тестировали миртазапин, атипичный антидепрессант, в решении задач, основанных на усилиях. Поведенческие пристрастия и злоупотребление психоактивными веществами имеют много перекрывающихся характеристик, в том числе субоптимальное принятие решений, а новые исследования у людей и животных, не относящихся к человеку, иллюстрируют, что миртазапин эффективен для снижения поведения, мотивированного злоупотребляемыми наркотиками (например, опиатами и психостимуляторами), даже теми, которые связаны с рецидивом в периоды воздержания (для обзора см. Graves и др., 2012). Данные, собранные в рамках нашей инициативы по принятию решений, основанной на ICSS, свидетельствуют о том, что миртазапин эффективно уменьшает предпочтение высокой нагрузки / LR, переключаясь на низкий уровень усилий / SR, предполагая, что сумма усилий, требуемых для LR, больше не «стоит это "или что стоимость вознаграждения LR уменьшилась (Лица и др., 2013). Эти результаты свидетельствуют о том, что может быть интересно изучить влияние миртазапина на субоптимальное принятие решений в проблемных игроках в клинике.

Заключение

Таким образом, мы использовали ICSS в качестве положительного подкрепления в нескольких новых задачах, предназначенных для измерения отдельных, но частично перекрывающих друг друга аспектов принятия решений о затратах и ​​выгодах, проявляющихся в проблемных азартных играх. Эти меры могут быть использованы для дальнейшего изучения вклада различных нейроанатомических субстратов и нейротрансмиттерных систем в проблемные азартные игры. ICSS-опосредованные задачи обеспечивают жизнеспособную альтернативу укреплению питания в этих сложных парадигмах операндов. Мы считаем, что обоснованность этих задач свидетельствует о том, что они могут помочь в скрининге лекарств, чтобы они могли вызвать расстройства иммунитета, такие как проблемные азартные игры, и помочь выявить препараты, которые уменьшают эти нарушения.

Заявление о конфликте интересов

Д-р Нейпир получил исследовательскую поддержку от Национального института здоровья, Фонда Майкла Дж. Фокса и Национального центра ответственных игр. Д-р Нейпир получил компенсацию за следующее: консультирование в некоммерческом центре медицинского образования и в адвокатских бюро по вопросам, связанным с наркоманией и расстройствами контроля импульсов; говоря о зависимости на собраниях муниципальных муниципалитетов, государственных средних школах, некоммерческих некоммерческих общинах и профессиональных совещаниях судов по наркотикам; предоставление обзоров грантов для Национальных институтов здравоохранения и других учреждений; и академические лекции и грандиозные туры. Д-р Нейпир является членом Альянса Иллинойса по проблемным азартным играм, и она предоставляет экспертные консультации по разработке лекарств в Фонд Cures Within Research. Д-р Хольц, д-р Перс и г-жа Тедфорд заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Эта работа была поддержана Национальным центром ответственных игр, Фондом Майкла Дж. Фокса, Фондом Дэниела Ф. и Рисом Риса и USPHSG NS074014 Т. Селесте Нейпир и DA033121 Стефании Э. Тедфорду и Т. Селесте Нейпир ,

Рекомендации

Под редакцией:

Патрик Ансельм, Университет Льежа, Бельгия

Рассмотрено:

Кристель Баунж, Центр национального развития ЮНЕСКО, Франция
Юэцян Сюэ, Научный центр здоровья Университета Теннесси, США