Модификации активации мозга, связанные с реакцией кий и жаждой у абстинентных проблемных игроков, тяжелыми курильщиками и здоровым контролем: исследование fMRI (2010)

Эта статья была цитируется другие статьи в PMC.

Абстрактные

Аномальная реактивность кия является центральной характеристикой зависимости, связанной с повышенной активностью в мозговых цепях, связанных с мотивацией, вниманием и памятью. В этом исследовании нейровизуализации метку реактивности у проблемных игроков (PRG) сравнивали с меткой реактивности у заядлых курильщиков (HSM) и здоровых контрольных лиц (HC). Функциональная магнитно-резонансная томография, связанная с событием, реагирующая на событие, парадигма, состоящая из азартных игр, связанных с курением и нейтральных изображений, использовалась в PRG для поиска лечения 17 для некурящих, HSM без азартных игр 18 и для некурящих 17 и некурящих. HC. Наблюдение за игорными картинами (относительно нейтральных картинок) было связано с более высокой активацией головного мозга в затылочно-височной области, задней поясной извилине, парагиппокампальной извилине и миндалине в PRG по сравнению с HC и HSM. Субъективное влечение к PRG положительно коррелировало с активацией головного мозга в левой вентролатеральной префронтальной коре и левом островке. При сравнении группы HSM с двумя другими группами не было обнаружено значительных различий в активности мозга, вызванной сигналами от курения. В стратифицированном анализе подгруппа HSM с более высокими показателями Fagerström для оценки никотиновой зависимости (FTND M = 5.4) показала более высокую активацию мозга в вентромедиальной префронтальной коре, ростральной передней передней поясной извилине, инсулах и средней / верхней височной извилине при просмотре изображений, связанных с курением ( относительно нейтральных изображений), чем в подгруппе HSM с более низкими показателями FTND (FTND M = 2.9) и чем для некурящих HC. Пристрастие к никотину коррелировало с активацией в левой префронтальной и левой миндалинах при просмотре изображений, связанных с курением, в HSM. В PRG присутствует повышенная региональная чувствительность к картинкам азартных игр в областях мозга, связанных с мотивацией и зрительной обработкой, аналогично нейронным механизмам, лежащим в основе реакции на реплики в зависимости от вещества. Повышенная активация мозга в связанных лобно-лимбических областях мозга наблюдалась у HSM с более высокими баллами FTND по сравнению с HSM с более низкими баллами FTND.

Ключевые слова: Зависимость, репликационная реактивность, МРТ, нарушение контроля над импульсами, никотиновая зависимость, патологическая азартная игра

ВВЕДЕНИЕ

Патологическая азартная игра (PG) - довольно распространенное заболевание с предполагаемой точечной распространенностью приблизительно 1% (Вельт и др.. 2001). ПГ часто приводит к серьезным психосоциальным проблемам (Петри и Килук 2002; Потенца и др.. 2002). В настоящее время PG классифицируется как нарушение контроля импульса, но диагностические критерии очень похожи на критерии зависимости от вещества. Кроме того, недавние исследования показали нейробиологическое сходство между ПГ и зависимостью от веществ (Петри и Килук 2002; Потенца и др.. 2002; Goudriaan и др.. 2004). Как следствие, некоторые авторы предложили реклассифицировать PG как поведенческую зависимость в DSM-V (Petry 2006; Potenza 2006).

Повышенная реактивность сигналов в сочетании с повышенным вниманием к сигналам, связанным с зависимостью, представляет собой важный механизм в развитии зависимого поведения (Гольдштейн и Волков 2002) и может способствовать рецидиву в зависимости от вещества (Куни и др.. 1997; Расходы и др.. 2006; Marissen и др.. 2006). Исследования функциональной визуализации с использованием парадигм воздействия кия на никотиновую, алкогольную и кокаиновую зависимость показали увеличение вентральной префронтальной, островковой, миндалевидной, стриатальной и таламической активности, областей мозга, связанных с обработкой эмоций и мотивационным поведением. Кроме того, схемы внимания и когнитивного контроля участвуют в исследованиях реактивности нейровизуальной реплики, о чем свидетельствует увеличение дорсолатеральной префронтальной, передней поясной извилины и теменной активации (килты и др.. 2001; Таперт и др.. 2004; Давид и др.. 2005; Расходы и др.. 2006; McBride и др.. 2006; Франклин и др.. 2007).

Около 50% патологических игроков, которые пытаются бросить курить, испытывают рецидив с серьезными негативными последствиями (Ходжинс и Эль-Гебали 2004) и другие исследования указывают на частые рецидивы у обращающихся за лечением патологических игроков (Леджервуд и Петри 2006). Потому что репликационная реактивность является ключевым механизмом развития аддиктивных расстройств, и потому что она была связана с более высоким риском рецидива зависимости от вещества (Куни и др.. 1997; Расходы и др.. 2006; Marissen и др.. 2006), исследование нейробиологических механизмов кий-реактивности в этой популяции весьма актуально. До настоящего времени было опубликовано только два исследования функциональной магнитно-резонансной томографии (МРТ), посвященных воздействию сигналов, связанных с азартными играми у патологических игроков (Потенца и др.. 2003; Крокфорд и др.. 2005). В обоих исследованиях использовались видеофрагменты, связанные с азартными играми и различными контрольными сценами, но они дали противоречивые результаты. В первом исследовании среди патологических игроков 10 и нормальных контролей 11 субъекты PG выявили снижение, а не усиление активации в вентральной передней части поясной извилины, орбитофронтальной коре, базальных ганглиях и таламусе во время связанных с азартными играми против контрольных эпох. Повышенная активация во время просмотра материала, связанного с азартными играми, была обнаружена только в затылочной доле (Потенца и др.. 2003). Во втором исследовании в 10 патологических игроков и 10 здоровых контролей (HC) (Крокфорд и др.. 2005), Пациенты с PG показали более высокую активацию мозга в ответ на азартные стимулы в левой затылочной коре, левой веретенообразной извилине, правой парагиппокампальной извилине и правой префронтальной области по сравнению с HC.

Таким образом, в то время как эти исследования PG указывают на повышенную активацию областей мозга, вовлеченных во внимание, память и зрительную обработку, никаких доказательств аномально повышенной активности в лимбических структурах во время обработки подсказок об азартных играх (например, усиление активации в миндалине), в отличие от исследований нейровизуализации на реплике реактивность в зависимости от вещества (килты и др.. 2004; Таперт и др.. 2004; Расходы и др.. 2006; McBride и др.. 2006; Франклин и др.. 2007). Возможные причины этого несоответствия - использование видео вместо изображений и отсутствие питания из-за небольших размеров выборки. Кроме того, в обоих исследованиях принимали участие игроки, привлеченные с помощью рекламных объявлений, и ни одно из них не исследовало, будут ли проблемные игроки, обращающиеся за лечением (PRG), отличаться реакцией сигналов на сигналы азартных игр от нормальных контролей. В исследовании ФМРТ, посвященном обработке вознаграждений у патологических игроков (Reuter и др.. 2005), притупленная реакция на выигрыш против проигрыша была обнаружена в областях вознаграждения конечностей у патологических игроков против HC. Таким образом, при предоставлении патологическим игрокам видео об азартных играх лимбическая система может быть относительно неактивирована из-за ослабленной реакции на игровые ситуации, в которых деньги зарабатываются. Учитывая эту притупленную реакцию на денежную прибыль, исследование лимбической активации на сигналы азартных игр в сравнении с нейтральными сигналами, которые не включают денежную выгоду, может дать представление о реакционной способности сигналов к общим сигналам азартных игр.

В настоящем исследовании мы хотели решить эти проблемы, исследуя паттерны активации мозга, связанные с азартными играми или признаками курения в хронических PRG, обращающихся за лечением, у заядлых курильщиков (HSM) и у некурящих контрольных здоровых здоровых людей (HC). Мы использовали связанную с событием парадигму изображения (Юрий и др.. 2001; Мирик и др.. 2004; Смолка и др.. 2006), поскольку это обеспечивает оптимальную гибкость в отношении синхронизации стимулов и позволяет избежать проблем моделирования, которые могут возникнуть при анализе данных МРТ видео-парадигмы. Чтобы сравнить контрольную реактивность в PRG с контрольной реакционной способностью зависимой от вещества группы, была также включена группа сравнения HSM. Контрольная группа HSM была выбрана потому, что нейротоксические эффекты никотина ограничены по сравнению с другими наркотиками, такими как алкоголь (Салливан 2003; Мудо, Беллуардо и Фьюкс 2007). Основываясь на предыдущих исследованиях реакции-реплики в зависимости от вещества, мы предположили, что сигналы от азартных игр в PRG и сигналы от курения в HSM вызовут более высокую реактивность мозга по сравнению с реактивностью мозга у здоровых контрольных лиц, не курящих в областях мозга, связанных с обработкой эмоций и мотивационным поведением, таким как миндалина, вентральный стриатум и вентральная префронтальная кора, а также области мозга, связанные с вниманием и когнитивным контролем, такие как дорсальная префронтальная кора и передняя поясная извилина (АКС). Кроме того, была изучена связь между мозговой активностью, связанной с репликой, и субъективной тягой к PRG и HSM. Мы предположили, что субъективное влечение было бы связано с повышенной активацией в областях мозга, связанных с эмоциями и мотивацией, в PRG и HSM.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Тематика

В этом исследовании приняли участие девятнадцать обращающихся за лечением PRG (четыре левых), 19 HSM (три левых) и 19 HC для некурящих (один левша), все мужчины. Для двух PRG, одного HSM и двух HC данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) не могли быть (полностью) получены из-за отказов сканера. Таким образом, 17 PRG, 18 HSM и 17 HC составили три группы, используемые для статистического анализа. PRG были набраны из двух голландских центров лечения наркомании. HSM и группа HC были завербованы посредством рекламы в газетах.

Основным критерием включения PRG было текущее лечение проблем с азартными играми. PRG были опрошены с разделом T Графика диагностического интервью (Робинс и др.. 1998) оценить диагностические критерии для диагноза ДГ DSM-IV-TR. Кроме того, игровой экран South Oaks (SOGS; Lesieur & Blume 1987) был назначен в качестве меры серьезности проблемы с азартными играми. Два PRG не соответствовали критериям текущего диагноза PG DSM-IV-TR. Тем не менее, поскольку они в настоящее время соответствуют двум критериям PG, они соответствовали критериям PG в прошлом, и их баллы SOGS (7 и 8 соответственно) были аналогичны PRG, который действительно удовлетворял диагностическим критериям для PG (см. Таблица 1; средний балл SOGS = 9.6 ± 2.6), эти PRG были включены в анализы. Все PRG воздерживались от азартных игр в течение как минимум 1 недели. HSM были включены, если они курили, по крайней мере, сигареты 15 в день, и не занимались азартными играми более двух раз в год. В настоящее время HSM были курильщиками, которые участвовали в экспериментальном прекращении курения в рамках этого исследования. Тест Фагерстрома на никотиновую зависимость (FTND) служил индикатором тяжести никотиновой зависимости (Хизертон и др.. 1991). Минимальный балл по FTND не требовался для HSM. HSM должен был в течение ночи курить абстинент, заполнять анкеты утром и сканироваться днем ​​(16 – 18 часов абстинент). Воздержание было подтверждено утром измерением окиси углерода с помощью микро + Smokerlyzer (Bedfont Scientific, Ltd., Рочестер, Великобритания). Х.К. никогда не курил, не имел проблем с азартными играми и не занимался азартными играми более двух раз за последний год.

Таблица 1 

Демографические характеристики проблемных игроков, заядлых курильщиков и здоровых людей

Критериями исключения для всех групп были: возраст до 18 лет; затруднение чтения голландского языка; использование психотропных препаратов; пожизненный диагноз шизофрении или психотических эпизодов; 12-месячный диагноз маниакального расстройства, оцененный с помощью соответствующих разделов Композитного международного диагностического интервью (CIDI; Хизертон и др.. 1991; Всемирная организация здравоохранения 1997); текущее лечение психических расстройств, кроме изучаемых; физические состояния, которые, как известно, влияют на когнитивные функции или двигательную активность (например, рассеянный склероз, ревматическая болезнь); положительный анализ мочи на алкоголь, амфетамины, бензодиазепины, опиоиды или кокаин; потребление более 21 единиц алкоголя в неделю. Группы были взаимоисключающими в отношении изучаемого психического расстройства. Например, PRG и HC не курили (за исключением одного PRG, который курил менее пяти сигарет в день). Дополнительными критериями исключения для HC и HSM, но не для PRG, были наличие тревожных расстройств (CIDI-раздел D), депрессии (CIDI-раздел E), обсессивно-компульсивного расстройства (CIDI-раздел K), посттравматического стрессового расстройства ( CIDI-секция K) и синдром дефицита внимания / гиперактивности (рейтинги Conners ADHD); Коннерс и Воробей 1999). PRG с этими коморбидными расстройствами не были исключены, потому что проблема азартных игр очень сопутствует этим расстройствам. Степень выраженности симптомов депрессии оценивали по описанию депрессии Бека (BDI-II; Манить и др.. 1996). Проблемное употребление алкоголя было проверено с помощью теста идентификации потребления алкогольных расстройств (Буш и др.. 1998).

В дополнение к Задаче Реактивности Кью, были заданы вероятностная задача обучения с изменением, задача планирования и задача сигнала остановки. Результаты задания обратного обучения и задачи планирования представлены в другом месте (де Руитер и др.. 2009). Совет по этическим нормам Академического медицинского центра одобрил исследование и получил письменное информированное согласие. Участникам была возмещена сумма € 50, переведенная на их банковский счет после участия.

Парадигма ФМРТ: задача реактивности

Была использована задача ответа с двумя вариантами картинок (примеры картинок см. Рис 1). По сложности изображения были сопоставлены следующим образом: для каждого условия было выбрано одинаковое количество обзорных изображений и подробных изображений (например, несколько человек играют в азартные игры, курят или разговаривают, в отличие от подробных изображений руки в игровом автомате, руки с сигаретой, рука с журналом). Во-вторых, чтобы соответствовать сложности и сопоставимости изображений, все изображения были сделаны в аналогичной натуралистической обстановке (например, все изображения с несколькими людьми были сделаны с несколькими объектами на заднем плане), на изображениях были включены только мужчины, и были приняты меры для соответствия эмоциональные выражения между различными картинками, включая только фотографии с нейтральными выражениями лица. Тридцать картин азартных игр, фотографии, связанные с курением 30, нейтральные картинки 30 и базовые картинки 30 низкого уровня были представлены случайным образом, с ограничением на то, что стимул одной и той же категории стимулов не был представлен более трех раз подряд. Были представлены низкоуровневые базовые изображения со стрелками, указывающими влево или вправо, и должен был быть дан левый или правый отклик, чтобы можно было сравнивать сложную обработку изображений с визуальной обработкой низкого уровня. На азартных, связанных с курением и нейтральных снимках участники должны были нажимать кнопку ответа левым указательным пальцем, когда на изображении присутствовало лицо, и нажимать кнопку ответа указательным пальцем правой руки, когда лица не было. Пятьдесят процентов всех изображений в каждой категории содержали лица. Каждое изображение было представлено в течение фиксированного периода 5 секунд, и участникам было предложено ответить в течение этого периода времени. Когда в течение секунд 5 не было получено никакого ответа, задача продолжалась. 2.5-второй пустой экран был представлен между каждым изображением. О правильных или неправильных ответах не поступало. Сеанс сканирования длился 15 минут; каждая из азартных, связанных с курением и нейтральных картин была представлена ​​однажды. Испытуемым не предлагалось отвечать как можно быстрее. Задача была объяснена и выполнена за пределами сканера с использованием других изображений. Параметром производительности для задания было среднее время реакции на изображения в каждой категории стимулов.

Рисунок 1 

Примеры игровых стимулов (слева), связанных с курением стимулов (в центре) и нейтральных стимулов (справа)

Призываю анкеты

Анкета с 8 пунктами о пристрастии к азартным играм, диапазон 1–7 (MN Potenza & SS O'Malley, неопубликованные данные) и анкета с 10 пунктами для побуждения к курению, диапазон 1–7 (Тиффани и Дробс 1991), были включены для оценки уровня азартных игр и тяги к никотину соответственно. Участники заполняли опросные листы до и сразу после сканирования МРТ.

Получение изображений и предварительная обработка

Данные визуализации были получены с использованием полноразмерного МРТ-сканера 3.0 Tesla Philips Intera, оснащенного стандартной радиочастотной катушкой SENSE (система градиента Quasar, Philips Medical Systems BV, Эйндховен, Нидерланды), расположенной в Академическом медицинском центре в Амстердаме. В то время как участники выполняли задание, были получены T2 * -звешенные эхопланарные изображения, чувствительные к контрасту, зависящему от уровня оксигенации крови (BOLD) (осевые срезы 35, размер вокселя 3 × 3 × 3 мм, межслоевой зазор 0.3 мм, размер матрицы 64 × 64 мм, ширина полосы 90 кГц, TE 35 мс, время повторения 2.28 секунд), охватывая весь мозг, за исключением нижних областей мозжечка. Сагиттальное структурное сканирование, взвешенное по T1 (размер вокселя 1 × 1 × 1 мм, срезы 170) было выполнено для совместной регистрации его с данными fMRI. Визуальный анализ был выполнен с использованием SPM2 (Статистическое параметрическое картирование; Отделение когнитивной неврологии Wellcome, Лондон, Великобритания). Изображения были отрезаны по времени, переориентированы и выровнены по первому тому. Затем зарегистрированные тома с ядром T1 были нормализованы по шаблону SPM T1 (с использованием линейных параметров 12 и набора нелинейных косинус-базисных функций), а пространственное сглаживание было выполнено с использованием гауссова ядра 8 mm FWHM.

статистический анализ

Групповые различия в демографических и клинических данных были проанализированы с использованием одномерного дисперсионного анализа (ANOVA) и Тьюки. Постфактум тесты. Групповые различия в уровне образования анализировали с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. ANOVA использовались для анализа данных производительности (среднего времени реакции) с группой в качестве межсубъектного фактора (PRG, HSM и HC) и категорией стимула (азартные игры против нейтральных, связанных с курением против нейтральных или низкоуровневых базовых значений по сравнению с нейтральными) как внутрипредметный фактор, используя групповые контрасты. ANOVA использовался для анализа рейтингов побуждений (среднее желание играть, среднее желание курить) с учетом времени (до и после завершения задачи) как внутрисубъектного фактора. Все анализы были двусторонними.

Средний балл FTND в группе HSM был низким (M = 4.0; SD = 1.5) по сравнению с баллами FTND у курильщиков, о которых сообщалось в других исследованиях реактивности fMRI-сигналов (Франклин и др.. 2007FTND = 4.8; McClernon и др.. 2007FTND = 6.4; МакКлернон, Козинк и Роуз, 2008 г., FTND = 6.5), и никакие диагнозы никотиновой зависимости не были доступны для HSM, как в других исследованиях (Броды и др.. 2002). Поэтому был проведен предварительный анализ, сравнивающий HSM с высокими показателями FTND (n = 10, FTND-высокая группа M = 5.4, SD = 0.5) в HSM с низкими баллами FTND (n = 8, FTND-низкая группа: M = 2.9, SD = 1.0), после того, как был сделан медианный сплит. В группе PRG не было никакого разделения между PRG высокой или низкой степени тяжести, потому что серьезность проблем с азартными играми в нашей выборке, как оценивали с помощью SOGS, была сопоставима с серьезностью, о которой сообщалось в других исследованиях у патологических игроков, обращающихся за лечением.

Данные МРТ были проанализированы в контексте общей линейной модели, используя дельта-функции, свернутые с синтетической функцией гемодинамического отклика, для моделирования реакции на каждый тип стимула. Для каждого интересующего сравнения контрастные изображения одного субъекта вводили в анализы второго уровня (случайные эффекты). Чтобы исследовать дифференциальную обработку зависимых от зависимости стимулов между группами, были выполнены односторонние ANOVA и рассчитаны эффекты взаимодействия для игровых и нейтральных картинок в PRG по сравнению с HC или HSM, а также для связанных с курением и нейтральных изображений в HSM (всего HSM группа; FTND-высокая группа; FTND-низкая группа) в сравнении с PRG или HC. Основные эффекты и эффекты взаимодействия были проанализированы с помощью одностороннего ANOVA, внедренного в SPM2, и о них сообщалось с ограничением размера кластера вокселей 10 в P <0.05 с поправкой на множественные сравнения в соответствии с методом Family Wise Error (Тиффани и Дробс 1991; Николс и Хаясака 2003). Групповые взаимодействия сообщаются с ограничением размера кластера вокселей 5 на P <0.001, замаскировано соответствующим основным эффектом.

Картинки, связанные с азартными играми или связанными с курением, и нейтральные картинки были выбраны для нашего основного контраста взаимодействия с группой, потому что этот контраст наиболее специфичен для эффекта реакции-реакции: реакции на специфические сигналы зависимости, а не сигналы, не связанные с зависимостью. Сравнение картинок, связанных с зависимостью, и базовой линии может включать различные неспецифические визуальные процессы (такие как обработка стимулов, распознавание объектов), которые активируются при просмотре визуально сложных стимулов по сравнению с очень простыми визуальными стимулами (стрелка, указывающая влево или вправо) , Поэтому взаимодействие между изображениями, связанными с зависимостью, и базовым уровнем будет менее специфичным, поскольку визуальная обработка будет взаимодействовать с эффектами реактивной реплики. Тем не менее, в зависимых группах важно установить, что базовая визуальная интерпретация одинакова как для зависимых, так и для групп, не подверженных зависимости. В другом исследовании из нашей группы было обнаружено, что у зависимых людей был более выраженный ответ мозга на нейтральные картинки по сравнению с исходным уровнем (Zijlstra и др.. 2009). Поэтому мы также представляем нейтрально-контрастную и базовую линии, чтобы продемонстрировать, что нейтральные картинки генерируют одинаковые паттерны активации в разных группах.

Кроме того, потенциальное влияние левши на паттерны мозговой активности было исследовано путем проведения всех анализов с участием левых участников и без них. Паттерны активности, обнаруженные после исключения участников-левшей, были очень похожи на те, которые были получены при включении участников как слева, так и справа. Поэтому в разделе «Результаты» мы представляем данные только на основе всей выборки.

Регрессионный анализ проводился для PRG и HSM отдельно, чтобы выяснить, активируется ли мозг в ответ на связанные с зависимостью стимулы (азартные игры и курение, соответственно) против нейтральные снимки коррелировали с самоотверженным желанием после сканирования. Регрессионный анализ также проводился для выяснения того, коррелирует ли сопутствующая СДВГ [баллы по шкале СДВГ у взрослых Коннерса (CAARS)] и симптомы депрессии (баллы BDI-II) с активацией мозга, связанной с репликационной реактивностью (картины, связанные с зависимостью, и нейтральными картинками). , Потому что PRG набрал несколько более высокий балл в CAARS и намного выше в BDI-II, чем в двух других группах (см. Таблица 1), эти анализы были сделаны отдельно для каждой группы. Четыре PRG имели сопутствующие психические расстройства (тревога и / или депрессия). Таким образом, групповые взаимодействия, включая PRG, были проанализированы как с этими коморбидными участниками, так и без них.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Демографические и клинические результаты

Таблица 1 обобщает демографические и клинические характеристики для трех групп. PRG имел в среднем почти € 60 000 в долгах, связанных с азартными играми. Уровни угарного газа в дыхании были выше для HSM, по сравнению с PRG и HC. PRG получил более высокие баллы по CAARS и BDI-II, чем у HSM и HC.

Результаты для данных о производительности и рейтингах жажды

Среднее время реакции на изображения азартных игр (M: 1143 мс, SD: 340) было больше, чем среднее время реакции на нейтральные изображения (M: 1006 мс, SD: 311), F(1,49) = 50.1, P <0.0001; среднее время реакции на изображения с курением (M: 929 мс, стандартное отклонение: 235) было меньше среднего времени реакции на нейтральные стимулы (F(1,49) = 12.9, P <0.0001; и среднее время реакции на исходные условия низкого уровня (M: 717 мс, SD: 169) было короче, чем на нейтральные стимулы, F(1,49) = 80.3, P <0.0001, но не присутствовали типы стимулов по групповым взаимодействиям (все группы по контрастам стимулов F значения <1, NS). Точность была высокой; среднее количество ошибок, суммированных по всем условиям, составило 1.2, и не было обнаружено различий в количестве ошибок между группами или условиями (F <1, NS). ANOVA показал, что тяга к курению перед сканированием была выше в HSM по сравнению с HC, F(1,34) = 87.4, P <0.0001, и по сравнению с PRG F(1,34) = 57.8, P <0.0001. Влечение не различается между группами FTND-высоким и FTND-низким, F(1,17) <1, н. Отсутствие разницы между влечением к курению до и после задания на реакцию на подсказку в общей группе HSM F(1,17) = 1.42, P = 0.25, ни в группе с высоким FTND по сравнению с группой с низким FTND, F(1,16) = .29, P = 0.60 присутствовал. Тяга к азартным играм была выше в PRG по сравнению с HSM и HC, F(2,51) = 6.92, P <0.002, и в PRG наблюдалась тенденция к увеличению тяги к азартным играм после задания реактивности реплики, F(1,16) = 3.18, P = 0.09, частичный η2 = 0.17 (определяется как большой размер эффекта, Стивенс 1996).

Реакционная способность МРТ

Основные эффекты (изображения в сравнении с базовой линией)

Основные эффекты просмотра нейтральных снимков по сравнению с исходными снимками низкого уровня наблюдались во всех трех группах, главным образом в вентральном зрительном потоке (затылочная доля: средняя, ​​нижняя и язычная извилина), а также в областях, связанных с вознаграждением / мотивацией и вниманием. и когнитивный контроль; медиальная височная доля, включая миндалины, двустороннюю дорсолатеральную префронтальную кору (DLPFC), а также двусторонний задний таламус, см. Рис 2, левая панель. Для азартных игр в сравнении с исходными и связанными с курением в сравнении с исходными изображениями были идентифицированы похожие регионы. Кроме того, мы обнаружили двустороннюю активацию вентролатеральной префронтальной коры (VLPFC) для изображений, связанных с азартными играми и курением, в сравнении с исходными изображениями, а также активацию дорсомедиальной префронтальной коры для изображений с азартными играми в сравнении с исходными изображениями (Рис 2, средняя и правая панели соответственно).

Рисунок 2 

Шаблоны активации по группам для нейтральных изображений по сравнению с низкоуровневыми базовыми изображениями (верхняя левая панель), азартные игры по сравнению с низкоуровневыми базовыми изображениями (верхняя средняя панель), изображения курения и низкоуровневые базовые изображения (верхняя правая панель), ...

Групповые взаимодействия

Для нейтральных изображений по сравнению с низкоуровневыми исходными изображениями значимых эффектов взаимодействия групп не наблюдалось. Для картинок азартных игр по сравнению с нейтральными картинами мы обнаружили большую активацию в левой затылочной коре, двусторонней парагиппокампальной извилине, правой миндалине и правой DLPFC в PRG относительно HC. Относительно HSM, PRG показывал более высокую двустороннюю затылочную кору, двустороннюю парагиппокампальную извилину, двустороннюю миндалину, двустороннюю активацию DLPFC и левую VLPFC при просмотре игровых изображений по сравнению с нейтральными изображениями (Таблица 2 и Рис 3). Подобные групповые различия наблюдались, когда были исключены PRG с сопутствующей психопатологией, хотя различия в активации DLPFC в PRG по сравнению с HC и различия в активации в правой миндалине и левом DLPFC в PRG по сравнению с HSM перестали быть статистически значимыми.

Таблица 2 

Cue Reactivity Task: BOLD активации для основных эффектов (нейтральные / азартные игры / изображения, связанные с курением, в сравнении с базовыми изображениями низкого уровня); групповые взаимодействия (игровые картинки против нейтральных картинок и связанные с курением картинки против нейтральных картинок); ...
Рисунок 3 

Групповое взаимодействие: выделены области для более высокой активации у проблемных игроков (PRG) по сравнению с объединенной выборкой здоровых контролей (HC) и заядлых курильщиков (HSM) в координатах -9, 0, -18. Исключение ПРГ при сопутствующих психических расстройствах ...

Не было выявлено значимых групповых взаимодействий для изображений курения в HSM по сравнению с PRG или HC. Большая активация присутствовала в вентромедиальной префронтальной коре (VMPFC) на двусторонней основе, в ростральной ACC на двусторонней основе и в левой VLPFC в группе с высоким FTND по сравнению с HC и в группе с высоким FTND по сравнению с группой с низким FTND. Подобные эффекты наблюдались при сравнении группы с высоким FTND и PRG (см. Таблица 3 и Рис 4). Кроме того, в группе с высоким FTND активация в левой прекунеусе, правом инсулине и левой средней и верхней височной извилинах была выше, чем в группе с низким FTND. В группе с низким уровнем FTND не было выявлено значимых взаимодействий в зависимости от состояния по сравнению с HC или PRG.

Таблица 3 

Задача реактивной реакции: активация BOLD для групповых взаимодействий: изображения, связанные с курением, и нейтральные изображения.
Рисунок 4 

Взаимодействие в группах: Области, выделенные для более высокой активации в тесте Фагерстрома для никотиновой зависимости (FTND) - высокая группа по сравнению с объединенным образцом FTND - низкая группа, проблемные игроки (PRG) и здоровые контроли (HC) в координатах 3, -51, ...

Корреляции между активацией BOLD, субъективным влечением, BDI-II и CAARS

Регрессионный анализ показал положительную связь между субъективным влечением к азартным играм после сканирования в PRG и активацией BOLD в VLPFC, левой передней части инсулина и левой хвостатой головке при просмотре картин азартных игр и нейтральных (см. Таблица 2). Была выявлена ​​положительная связь между субъективным влечением к никотину после сканирования в HSM и активацией BOLD в VLPFC и области левой миндалины при просмотре изображений, связанных с курением, и нейтральных изображений (Таблица 4).

Таблица 4 

Cue Reactivity Task: корреляции между активациями BOLD и самообъявленными уровнями тяги у проблемных игроков и заядлых курильщиков.

Никаких существенных связей между показателями BDI-II или CAARS и региональными изменениями мозгового кровотока при просмотре изображений, связанных с азартными играми или курением, в сравнении с нейтральными изображениями в PRG, HSM или HC не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

Это первое исследование, посвященное изучению реакции на стимулы к азартным играм в PRG, ориентированной на лечение, по сравнению с HSM и HC, с использованием парадигмы картины, связанной с событием fMRI. PRG показал более высокую активацию мозга по сравнению с HC и HSM при просмотре изображений азартных игр (по сравнению с нейтральными изображениями) в областях мозга, связанных с обработкой визуальной информации и памятью (двусторонняя затылочная кора, парагиппокампальная извилина), а также эмоциями и мотивацией (область миндалины, VLPFC). В частности, повышенная регуляция областей обработки визуальной информации была связана с измененной дофаминергической передачей в нервных системах, вовлеченных в зависимость от вещества: (1) цепь эмоций / мотивации и памяти / обучения, включая орбитофронтальную, субкаллозальную кору, миндалину и гиппокамп; и (2) цепь внимания / управления, включая дорсальную префронтальную и ACC (Брейтер и Розен, 1999 г.; Гольдштейн и Волков 2002; Каливас и Волков 2005). Таким образом, более высокая активация PG в этих областях обработки визуальной информации может быть связана с более высокой выраженностью азартных стимулов посредством иннервации путей дофамина от прилежащего ядра, области вентрального сегмента и лимбических областей к этой зрительной системе. Обнаружено, что аналогичные участки мозга активируются в исследованиях реактивности МРТ у курящих и алкоголизированных лиц (Юрий и др.. 2001; Должный и др.. 2002; Мирик и др.. 2004). Более высокая активация области миндалины и парагиппокампальной извилины указывает на то, что игровые картинки активировали схемы, связанные с эмоциями / мотивацией и памятью, больше в PRG, чем в HSM и HC. Парагиппокампальная извилина участвует в обработке сложной визуальной информации, получает данные от прилежащего ядра и миндалины и является важным афферентным путем к гиппокампу. Изучение реактивности проблем азартных игр, алкогольной и никотиновой зависимости также сообщало об активации мозга в парагиппокампальной извилине (Крокфорд и др.. 2005; Смолка и др.. 2006; Парк и др.. 2007). Это исследование является первым, чтобы показать участие области миндалевидного тела в исследовании реакции-реплики в PRG, и наблюдать, что активация в областях мозга, таких как островковая кора и хвостатое ядро, связана с самообращением в азартные игры. Эти результаты указывают на постоянную эмоциональную значимость азартных стимулов у пациентов, которые в настоящее время находятся в лечении проблем с азартными играми.

Все PRG проходили лечение от PG, когда они участвовали в исследовании, и сообщили о средней продолжительности проблем с азартными играми в годы 13 (данные не показаны). Два исследования реактивности ФМРВ в PG представлены в литературе (Потенца и др.. 2003; Крокфорд и др.. 2005) сфокусировался на PRG, набранном сообществом, и не сообщал об активации миндалины, островковой коры или хвостатого ядра. Результаты этого исследования позволяют предположить, что репликационная реактивность у хронических PRG, обращающихся за лечением, может быть более тесно связана с реактивностью мозга в эмоциональных и мотивационных схемах, чем с репликационной реактивностью у (не хронических) PRG, которые не находятся на лечении.

Различия в паттернах активации мозга и картинах курения между курильщиками с высоким уровнем FTND и HC или PRG наиболее последовательно присутствовали в VLPFC, VMPFC и ростральном ACC, что соответствовало предыдущим исследованиям реактивной активности fMRI у курильщиков (Давид и др.. 2005; подветренный и др.. 2005; McClernon и др.. 2005, 2008). Отсутствие эффекта кий-реактивности в группе с FTND-низким HSM по сравнению с группой PRG или HC, вероятно, связано с более низким уровнем никотиновой зависимости в этой подгруппе. Сообщалось, что баллы FTND положительно коррелируют с региональной реактивностью мозга на признаки курения (Смолка и др.. 2006; McClernon и др.. 2008). Поэтому в будущих исследованиях целесообразно выбрать более однородную группу курильщиков с минимальным баллом по FTND или формальному диагнозу ND DSM-IV.

В дополнение к нашим выводам о более высокой активации мозга при VMPFC и ростральном ACC у курильщиков с высоким FTND по сравнению с другими группами, мы наблюдали, что желание курить при HSM положительно коррелировало с активностью в областях мозга, связанных с эмоциями и вознаграждением / мотивационной обработкой (миндалина и VLPFC), районы, ранее причастные к тяге к курению (Давид и др.. 2005; McClernon и др.. 2008).

ограничения

Хотя мы наблюдали повышенную активацию мозга в ответ на картинки азартных игр в PRG и на реплики курения в группе HSM с высоким FTND, просмотр этих картинок выявил только тенденцию к более высокой самооценке в PRG, тогда как в HSM нет эффектов реактивности реплики задание по курению позывы присутствовали. Изменения в субъективном желании до и после выполнения задачи могли быть ограничены в нашем исследовании из-за сроков измерения: анкета о жажде бумаги и карандаша была заполнена после выхода из сканера, когда непосредственное влияние задачи на тягу могло уменьшиться. Поэтому в будущих исследованиях предпочтительными являются компьютеризированные меры влечения, которые вводятся в сканер, на полпути или сразу после задачи реактивности.

После набора группы HSM стало ясно, что баллы FTND существенно различались в этой группе. Следовательно, Постфактум Были проведены сравнения между двумя подгруппами HSM: группой с высоким FTND и группой с низким FTND. Дифференциальные результаты в группах с высоким FTND и низким FTND указывают на то, что важно включать меру тяжести никотиновой зависимости в исследования реактивной реплики у курильщиков, помимо выбора курильщиков на основе количества сигарет, которые они курят. Размеры подгрупп FTND были небольшими (n = 10 и n = 8, соответственно), и поэтому результаты, касающиеся этих подгрупп, следует интерпретировать с осторожностью. Исследования в больших группах курильщиков с различными показателями FTND должны быть выполнены, чтобы повторить эти предварительные результаты.

Заключение

Это исследование демонстрирует, что просмотр игровых картинок (в отличие от нейтральных) связан с большей активацией мозга при зрительной обработке, эмоциональной мотивации и схемах управления мозгом в обращении за лечением в PRG по сравнению с HC и HSM, и что эта активация положительно связано с азартными играми. Эти эффекты согласуются с теми, которые наблюдаются у лиц, зависимых от веществ (Юрий и др.. 2001; Мирик и др.. 2004; Франклин и др.. 2007). В настоящем исследовании мы наблюдали повышение реактивности мозга на реплики курения у лиц с показателями FTND, указывающими на умеренную никотиновую зависимость, по сравнению с HC, но не обнаружили различий у лиц с показателями FTND, указывающими на низкую никотиновую зависимость. Повышенное желание курить при HSM было связано с повышенной активностью в областях мозга, связанных с вознаграждением и эмоциями. Дальнейшие исследования должны установить, связаны ли долгосрочные последствия сигналов от азартных игр с активацией мозга при PRG в лечении с рецидивом проблемы с азартными играми.

Благодарности

Это исследование было частично профинансировано грантом Нидерландской организации научных исследований и разработок в области здравоохранения (#31000056) Нидерландской организации научных исследований (NWO) для AG, DV, JO и WB, а также грантом New Investigator (AG, Veni). грант) от Голландской научной организации (NWO ZonMw, #91676084, 2007 – 10). Расходы на сканирование частично финансировались Амстердамской платформой для получения изображений мозга. AG, MR, DV, JO и WB сообщают об отсутствии конфликта интересов. Мы благодарим Джеллинек Амстердам за помощь в подборе проблемных игроков.

Вклад авторов

AG, MR и DV несут ответственность за целостность данных и точность анализа данных. Все авторы имели полный доступ ко всем данным исследования. AG, MR, JO, WB и DV отвечали за концепцию и дизайн исследования. MR отвечал за сбор данных. MR, AG и DV отвечали за статистический анализ и интерпретацию данных. А.Г. составил рукопись. MR, JO, WB и DV предоставили критический пересмотр рукописи для важного интеллектуального контента. Все авторы критически рассмотрели содержание и одобрили окончательную версию для публикации. Предварительные данные этого исследования были представлены на совещании по картированию человеческого мозга в июне 15 – 19, 2008, Мельбурн, Австралия.

Рекомендации

  1. Бек А.Т., Стир Р.А., Болл Р, Раньери В.Ф. Сравнение показателей депрессии Бека-IA и -II у психиатрических амбулаторных больных. J Pers Assess. 1996; 67: 588-597. [PubMed]
  2. Брейтер ХК, Розен БР. Функциональная магнитно-резонансная томография схемы вознаграждения мозга у человека. Ann NY Acad Sci. 1999; 877: 523-547. [PubMed]
  3. Броди А.Л., Манделькерн М.А., Лондон ЭД, Чайлдресс А.Р., Ли Г.С., Бота Р.Г., Хо М.Л., Саксена С., Бакстер Л.Р., мл., Мадсен Д., Ярвик М.Е. Метаболические изменения мозга во время тяги к сигаретам. Arch Gen Психиатрия. 2002; 59: 1162-1172. [PubMed]
  4. Буш К, Кивлахан Д.Р., МакДонелл М.Б., Фен С.Д., Брэдли К.А. Вопросы потребления алкоголя AUDIT (AUDIT-C): эффективный краткий скрининг-тест на проблемное употребление алкоголя. Проект по улучшению качества амбулаторной помощи (ACQUIP). Тест на выявление нарушений употребления алкоголя. Arch Intern Med. 1998; 158: 1789-1795. [PubMed]
  5. Коннерс С.К., Воробей М.А. Оценочные шкалы СДВГ для взрослых Conners (CAARS) Нью-Йорк: Multihealth Systems; 1999.
  6. Cooney NL, Litt MD, Morse PA, Bauer LO, Gaupp L. Реактивность спиртовой кии, реактивность с отрицательным выражением и рецидив у обработанных алкогольных мужчин. J Abnorm Psychol. 1997; 106: 243-250. [PubMed]
  7. Крокфорд Д. Н., Goodyear B, Edwards J, Quickfall J, Эль-Гебали Н. Кью-индуцированная активность мозга у патологических игроков. Биол Психиатрия. 2005; 58: 787-795. [PubMed]
  8. Дэвид С.П., Мунафо М.Р., Йохансен-Берг Х., Смит С.М., Роджерс Р.Д., Мэтьюз П.М., Уолтон Р.Т. Активация вентрального полосатого тела / ядра прилежит к связанным с курением наглядным подсказкам у курильщиков и некурящих: исследование функциональной магнитно-резонансной томографии. Биол Психиатрия. 2005; 58: 488-494. [PubMed]
  9. de Ruiter MB, Veltman DJ, Goudriaan AE, Oosterlaan J, Sjoerds Z, van den Brink W. Реакция настойчивость и вентральная префронтальная чувствительность к вознаграждению и наказанию в мужских проблемных игроках и курильщиках. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 1027-1038. [PubMed]
  10. Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Активация в мезолимбических и визуально-пространственных нервных цепях, вызванных сигналами курения: данные функциональной магнитно-резонансной томографии. Я J Психиатрия. 2002; 159: 954-960. [PubMed]
  11. Франклин Т.Р., Ван З, Ван Дж, Скиортино Н, Харпер Д, Ли Й, Эрман Р, Кампман К, О'Брайен С.П., Детре Дж. А., Чайлдресс АР. Лимбическая активация к сигналам от курения сигарет независимо от никотиновой абстиненции: исследование перфузионной фМРТ Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 2301-2309. [PubMed]
  12. Джордж М.С., Антон Р.Ф., Bloomer C, Teneback C, Drobes DJ, Lorberbaum JP, Nahas Z, Vincent DJ. Активация префронтальной коры и переднего таламуса у лиц, страдающих алкоголизмом, под воздействием тотальных спиртовых сигналов. Arch Gen Психиатрия. 2001; 58: 345-352. [PubMed]
  13. Гольдштейн Р.З., Волков Н.Д. Наркомания и ее основополагающая нейробиологическая основа: нейровизуализация доказательств участия лобной коры. Am J Psychiatry. 2002; 159: 1642-1652. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  14. Goudriaan AE, Oosterlaan J, de Beurs E, van Den Brink W. Патологическая азартная игра: всесторонний обзор биоповеденческих результатов. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 28: 123 – 141. [PubMed]
  15. Хезертон Т.Ф., Козловский Л.Т., Фрекер Р.К., Фагерстром К.О. Тест Fagerstrom на никотиновую зависимость: пересмотр вопросника по толерантности Fagerstrom. Br J Addict. 1991; 86: 1119-1127. [PubMed]
  16. Ходгинс Д.К., Эль Гебали Н. Ретроспективные и проспективные сообщения о рецидивах возбудителей при патологической азартной игре. J Проконсультируйтесь с Clin Psychol. 2004; 72: 72-80. [PubMed]
  17. Каливас П.В., Волков Н.Д. Нейронная основа зависимости: патология мотивации и выбора. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  18. Килтс К.Д., Гросс Р.Э., Эли Т.Д., Дрекслер К.П. Нейронные корреляты кия-индуцированной тяги у кокаин-зависимых женщин. Я J Психиатрия. 2004; 161: 233-241. [PubMed]
  19. Килтс К.Д., Швейцер Дж.Б., Куинн К.К., Гросс Р.Э., Фабер Т.Л., Мухаммед Ф., Эли Т.Д., Хоффман Дж.М., Дрекслер К.П. Нейронная активность, связанная с наркоманией при кокаиновой зависимости. Arch Gen Психиатрия. 2001; 58: 334-341. [PubMed]
  20. Костен Т.Р., Сканли Б.Е., Такер К.А., Оливето А., Принц С, Синха Р., Потенца М.Н., Скудларски П., Векслер Б.Е. Изменения активности мозга и рецидив у кокаинзависимых пациентов. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 644-650. [PubMed]
  21. Леджервуд Д.М., Петри Н.М. Что мы знаем о рецидивах при патологических азартных играх? Clin Psychol Rev. 2006; 26: 216 – 228. [PubMed]
  22. Lee JH, Lim Y, Wiederhold BK, Graham SJ. Исследование функциональной магнитно-резонансной томографии (FMRI), вызванное кией, вызывающей курение в виртуальных средах. Прикладная биофизическая коррекция. 2005; 30: 195-204. [PubMed]
  23. Lesieur H, Blume SB. Экран азартных игр в Саут-Оуксе (SOGS): новый инструмент для идентификации патологических игроков. Я J Психиатрия. 1987; 144: 1184-1188. [PubMed]
  24. МакБрайд Д., Барретт С.П., Келли Дж.Т., Ау А., Дагер А. Влияние ожидаемой продолжительности и воздержания на нервный ответ на сигналы от курения у курильщиков сигарет: исследование МРТ. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2728-2738. [PubMed]
  25. McClernon FJ, Hiott FB, Huettel SA, Rose JE. Абстинентно-индуцированные изменения тяги к самоотчёту коррелируют с реакциями FMRI, связанными с событием, на реплики курения. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1940-1947. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  26. McClernon FJ, Hutchison KE, Rose JE, Kozink RV. Полиморфизм DRD4 VNTR связан с временными реакциями fMRI-BOLD на сигналы от курения. Психофармакол (Берл) 2007; 194: 433 – 441. [PubMed]
  27. McClernon FJ, Kozink RV, Rose JE. Индивидуальные различия в никотиновой зависимости, абстинентных симптомах и сексе предопределяют временные реакции fMRI-BOLD на сигналы от курения. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2148-2157. [PubMed]
  28. Мариссен М.А., Франкен И.Х., Уотерс А.Дж., Бланкен П., Ван ден Бринк В., Хендрикс В.М. Преднамеренное смещение предсказывает рецидив героина после лечения. Зависимость. 2006; 101: 1306-1312. [PubMed]
  29. Mudo G, Belluardo N, Fuxe K. Агонисты никотиновых рецепторов как нейропротекторные / нейротрофические препараты. Прогресс в молекулярных механизмах. J Нейронный Трансм. 2007; 114: 135-147. [PubMed]
  30. Майрик Х., Антон Р.Ф., Ли Х, Хендерсон С., Дробес Д., Воронин К., Джордж М.С. Дифференциальная активность мозга у алкоголиков и тех, кто пьёт в обществе, к алкогольным сигналам: отношение к тяге. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 393-402. [PubMed]
  31. Николс Т., Хаясака С. Управление частотой семейных ошибок при функциональном нейровизуализации: сравнительный обзор. Stat Methods Med Res. 2003; 12: 419-446. [PubMed]
  32. Park MS, Sohn JH, Suk JA, Kim SH, Sohn S, Sparacio R. Мозговые субстраты тяги к алкогольным сигналам у субъектов с расстройством, связанным с употреблением алкоголя. Алкоголь Алкоголь. 2007; 42: 417-422. [PubMed]
  33. Петри Н.М. Следует ли расширить сферу привыкания к поведению, включив в него патологическую азартную игру? Зависимость. 2006; 101 (Suppl 1): 152-160. [PubMed]
  34. Петри Н.М., Килук Б.Д. Суицидальные мысли и попытки самоубийства у патологов, ищущих лечения. J Nerv Ment Dis. 2002; 190: 462-469. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  35. Potenza MN. Должны ли затягивающие расстройства включать состояния, не связанные с веществом? Зависимость. 2006; 101 (Suppl 1): 142-151. [PubMed]
  36. Потенца М.Н., Филлин Д.А., Хенингер Г.Р., Роунсавиль Б.Дж., Мазур С.М. Азартные игры: аддиктивное поведение с последствиями для здоровья и первичной медицинской помощи. J Gen Intern Med. 2002; 17: 721-732. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  37. Потенца М.Н., Стейнберг М.А., Скудларски П., Фулбрайт Р.К., Лакади К.М., Уилбер М.К., Роунсавилль Б.Дж., Гор Дж.С., Векслер Б.Е. Азартные побуждения при патологической азартной игре: исследование функциональной магнитно-резонансной томографии. Arch Gen Психиатрия. 2003; 60: 828-836. [PubMed]
  38. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Патологическая азартная игра связана с уменьшенной активацией системы вознаграждения мезолимбика. Nat Neurosci. 2005; 8: 147-148. [PubMed]
  39. Робинс Л., Коттлер Л., Бухольц К., Комптон В. Расписание диагностических интервью для DSM-IV (DIS-IV-Revision 11 Sep 1998) Сент-Луис, Миссури: Университет штата Вашингтон, Медицинский факультет, факультет психиатрии; 1998.
  40. Смолка М.Н., Бюлер М., Кляйн С., Циммерман У., Манн К., Хайнц А., Браус Д.Ф. Тяжесть никотиновой зависимости модулирует индуцированную репликой активность мозга в областях, связанных с двигательной подготовкой и формированием изображений. Психофармакол (Берл) 2006; 184: 577 – 588. [PubMed]
  41. Стивенс Дж. Прикладная многомерная статистика для социальных наук. 3rd. Махва, Нью-Джерси: Лоуренс Эрлбаум; 1996.
  42. Салливан Е.В. Нарушение понтоцеребеллярной и церебеллоаламокортикальной систем: предположения об их вкладе в когнитивные и двигательные нарушения при неамнестическом алкоголизме. Alcohol Clin Exp Res. 2003; 27: 1409-1419. [PubMed]
  43. Таперт С.Ф., Браун Г.Г., Баратта М.В., Браун С.А. fMRI BOLD реагирует на алкогольные стимулы у зависимых от алкоголя молодых женщин. Addict Behav. 2004; 29: 33-50. [PubMed]
  44. Tiffany ST, Drobes DJ. Разработка и первоначальная проверка анкеты по побуждениям к курению. Br J Addict. 1991; 86: 1467-1476. [PubMed]
  45. Welte JW, Barnes G, Wieczorek W, Tidwell MC, Parker J. Алкогольная и азартная патология среди взрослого населения США: распространенность, демографические особенности и сопутствующая патология. J изучает алкоголь. 2001; 62: 706-712. [PubMed]
  46. Всемирная организация здоровья. Составное международное диагностическое интервью - версия 2.L. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 1997.
  47. Zijlstra F, Veltman DJ, Booij J, Ван ден Бринк W, Franken IH. Нейробиологические субстраты кия-индуцированной тяги и ангедонии у недавно воздержавшихся от опиоидов зависимых мужчин. Наркотик Алкоголь Зависит. 2009; 99: 183-192. [PubMed]