Агонисты дофамина уменьшают ценность чувствительности орбитофронтальной коры: триггер для патологической азартной игры при болезни Паркинсона? (2009)

Neuropsychopharmacology. Авторская рукопись; доступный в PMC 2010 Dec 1.

Опубликовано в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Тило ван Эймерен, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Джованна Пеллеччиа, 1,3 Янис М Миясаки,2Энтони Э Ланг, 2 и Антонио П Страфелла1,2,3 *

Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна бесплатно по адресу Нейропсихофармакологии
См. Другие статьи в PMC, которые цитата опубликованной статьи.
 

Абстрактные

Нейроповеденческие основы патологической азартной игры не совсем понятны. Проницательность может быть достигнута путем понимания фармакологического воздействия на систему вознаграждения у пациентов с болезнью Паркинсона (PD). Лечение агонистами дофамина (DA) связано с патологическими азартными играми у пациентов с ПД. Однако, как DA участвуют в развитии этой формы зависимости, неизвестно. Мы протестировали гипотезу о том, что тоническая стимуляция дофаминовых рецепторов специфически снижает чувствительность системы дофаминергической награды, предотвращая снижение дофаминергической передачи, которая возникает с отрицательной обратной связью. Используя функциональную магнитно-резонансную томографию, мы изучали пациентов с ПД в течение трех сеансов вероятностной задачи вознаграждения в случайном порядке: от лечения, после лечения леводопой (LD) и после эквивалентной дозы DA (прамипексола). Для каждого испытания значение ошибки прогнозирования вознаграждения вычислялось с использованием результата, ставки и вероятности. Прамипексол специфически менял активность ортофронтальной коры (ОФК) двумя способами, которые были связаны с повышенным риском в задаче вне магнита. Активизация, вызванная результатами, обычно была выше при применении прамипексола по сравнению с ЛД или лекарством. Кроме того, только прамипексол значительно уменьшал пробную корреляцию с значениями ошибки прогноза вознаграждения. Дальнейший анализ привел к тому, что это в основном связано с нарушенной дезактивацией в испытаниях с отрицательными ошибками в прогнозировании вознаграждения. Мы предлагаем, чтобы DA предотвращали паузы в передаче допамина и тем самым ослабляли отрицательный усиливающий эффект потери. Наши результаты ставят вопрос о том, может ли патологическая азартная игра частично проистекать из ослабленной способности ОФК вести руководство поведения при столкновении с негативными последствиями.

Ключевые слова: fMRI, расстройство импульсного контроля, агонист дофамина, вознаграждение, зависимость, армирование

ВВЕДЕНИЕ

Азартные игры - безобидное времяпрепровождение для большинства людей - могут стать увлекательным и вредным поведением в патологической азартной игре (PG). Подобно наркомании, ПГ имеет признаки толерантности, отмены или озабоченности () и часто упоминается как «поведенческая зависимость» (). Хотя PG, подобно наркотической зависимости, был связан с изменениями в системе дофаминергических вознаграждений, представлением стоимости и обработкой обратной связи (; ; ), neurobehavioral основы PG остаются плохо понятыми. В дорожной карте для понимания PG более четкое понимание фармакологического воздействия на систему вознаграждения у пациентов с болезнью Паркинсона (PD) может быть важной вехой. Потеря полосатой дофаминергической передачи в ПД связана с нижесредним рискованным поведением (; ). Тем не менее, начало заместительной терапии допамином было связано с развитием PG (; ). Хотя пока имеются недостаточные продольные данные, чтобы предложить конкретный терапевтический подход (для обзора см. ), недавние исследования показывают, что риск развития ПГ особенно увеличивается при лечении агонистами дофамина (ДА) по сравнению с лечением без ДА (; ; ). Как это ни парадоксально, эффект дозы не обнаружен среди пациентов, тогда как у отдельного пациента с PG порог дозы может быть очевидным (;). Хотя причинность еще предстоит определить, мы предполагаем, что для разработки ПГ общий фармакологический триггер взаимодействует с внутренней характеристикой у отдельного пациента. Это исследование фокусируется на потенциальном родовом фармакологическом триггере, изучая аномалии, вызванные DA, в обработке вознаграждения у пациентов с PD.

В вычислительных моделях обработки вознаграждений ошибка прогноза вознаграждения (RPE) представляет собой разницу между ожидаемыми и фактически полученными вознаграждениями (). Допамин высвобождения мезолимбических нейронов отражает значения РПЭ очень хорошо. Положительные ошибки в прогнозировании вознаграждения (т. Е. «Лучше, чем ожидалось») передаются фазическими всплесками обжига дофаминовых нейронов (; ). Напротив, отрицательные ошибки в прогнозировании вознаграждения (т.е. «хуже, чем ожидалось») приводят к фазическим паузам при стрельбе из нейронов допамина (; ). Поскольку DAs, в отличие от леводопы (LD), тонически стимулируют допамин-рецепторы, мы предлагаем, чтобы DAs могли предотвратить паузы в передаче дофамина и тем самым нарушить отрицательный усиливающий эффект потери. Хотя этот нейроповеденческий эффект может значительно увеличить риск развития ПГ, прямых доказательств этого отношения не хватает.

Здесь мы изучали пациентов с ПД без заместительной терапии дофамином (ВЫКЛ), после ЛД и после лечения ДА, в то время как они выполняли игру «рулетка» во время функциональной магнитно-резонансной томографии (МРТ). Используя аналогичные задачи, ранее проведенные исследования fMRI успешно смоделировали активность в системе дофаминергической награды за счет использования значений RPE в качестве регрессора (; ). Нас интересовало (i) среднее изменение активности после обратной связи и (ii) пробная корреляция с значениями RPE - как показатель локальной обработки вознаграждения. Избегая смешения поведенческих эффектов во время fMRI, мы оценили поведение, связанное с риском, в автономном режиме.

Исходя из гипотезы о том, что DA предотвращают снижение дофаминергической передачи с отрицательными значениями RPE, мы предсказали, что в отличие от OFF и LD DAs будут относительно увеличивать среднюю вызванную обратной связью активацию и десенсибилизировать систему вознаграждения в сторону RPE. Мы также предположили, что отмену десенсибилизации вознаграждения будет связано с повышенным рискованным поведением в автономной задаче.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Участниками

Восемь мужчин-правых пациентов (возраст, среднее ± SD: 56 ± 9 лет) с ранней стадией PD (продолжительность заболевания, среднее ± SD: 4 ± 3 лет) были включены в исследование. Их антипаркинсонические препараты включали комбинацию LD (суточная доза, среднее ± SD: 594 ± 290 мг) и прамипексол (суточная доза, среднее ± SD: 2.3 ± 1.1 мг). Мы отобрали пациентов без истории открытых нейропсихиатрических состояний (включая депрессию, слабоумие или любое расстройство пульса). Индекс II депрессии Бека (средний ± SD: 7 ± 5), Монреальская когнитивная оценка (среднее ± SD: 27 ± 2) и Шкала импульсной активности Barratt-11 (среднее ± SD: 71 ± 10) использовались для оценки скрытых депрессии, когнитивных нарушений и индивидуальной импульсивности, соответственно. Все участники предоставили письменное информированное согласие на участие. Исследование было одобрено Комитетом по этике исследований для университетской сети здравоохранения, Торонто.

Пациенты изучались в три сеанса в разные вечера (1-3 недель). Допамин-заместительная терапия поддерживалась по крайней мере для 12 h перед каждой сессией. В уравновешенном порядке пациенты изучали препарат (OFF), после перорального приема LD (100mg LD + 25mg benserazide) или эквивалентную дозу DA (1mg pramipexole) (Рисунок 1a). Пациенты были подвергнуты риску 37 ± 7 мин после введения лекарственного средства, спустя 21 ± 5 мин, моторизованная часть шкалы оценки унифицированного PD оценивалась неврологом, специализирующимся на нарушениях движения, и 13 ± 2 минута позже, вероятностное финансовое вознаграждение задача была выполнена во время fMRI, связанного с событиями.

Рисунок 1 

Дизайн исследования. (а) После ночного изъятия антипаркинсонических препаратов пациенты с болезнью Паркинсона (ПД) изучали в случайном порядке: от приема лекарств (ВЫКЛ), после лечения леводопой (ЛД) и после эквивалентной дозы прамипексола ...

Задача о риске

Задача с аналоговым риском баллонирования - теоретическая эмпирическая мера индивидуального поведения, связанного с риском, в котором участники могут выиграть или потерять деньги (). Участники накачивают воздушный шар, представленный на экране, нажимая компьютерную мышь. Для каждого насоса счетчик на экране увеличивается на 5 центов. После непредсказуемого количества насосов воздушный шар может взорваться, что приведет к потере денег, накопленных в прилавке. Участники, которые выбрасывали больше насосов (средние скорректированные насосы), считались более склонными к риску (). Мы тестировали эффекты лекарств в анализе дисперсии (ANOVA) с использованием STATISTICA для Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Вероятностная задача вознаграждения

Эта компьютеризированная задача напоминает игру в рулетку (Рисунок 1b). После пробега по окружности неподвижного колеса рулетки шарик замедлился и остановился в 1 цветных карманов 16 (4 каждого: желтый, красный, синий, зеленый). Участнику пришлось угадать цвет кармана, в который мяч остановился, выбрав один из четырех вариантов: в половине испытаний ему пришлось выбирать между четырьмя одиночными выигрышными цветами (вероятность выигрыша, 0.25); в другой половине ему пришлось выбирать между четырьмя тройками выигрышных цветов (вероятность выигрыша, 0.75). Доля в данном испытании была либо 1, либо 5 канадскими долларами. Компьютерная программа произвела псевдослучайную последовательность этих пробных категорий (три случайные последовательности были использованы в случайном порядке). Единственным пробным решением участника был выбор. Если мяч остановился в кармане, нарисованном в одном из выигрышных цветов, ставка была выиграна. В противном случае он был потерян. Чтобы исключить изменчивость из-за случайности, последовательность выигрыша и проигрыша была также предварительно запрограммирована и включена в скрипт для этой сессии (программа сделала остановку мяча в определенном кармане). Начальный баланс составлял $ 20. В первом кадре судебного процесса была представлена ​​ставка (или $ 1 или $ 5), и опции для 2 s (Рисунок 1b, Топ). Решение должно быть принято в течение следующих 3 s (указано в строке обратного отсчета). Если в течение этого времени не было нажата ни одна кнопка, программа случайно выбрала один из вариантов. Программа была остановлена, если это произошло три раза подряд. Второй кадр испытания показал колесо рулетки (Рисунок 1b, 2nd сверху). Пока мяч бежал (8 s), ставка была показана в центре колеса; выбранная опция и баланс были отображены под колесом, а 0.5 s после остановки мяча, результат был отображен (3 s) в центре колеса (знак алгебры и количество, зеленые чернила для победы, красные чернила для проигрыша) и баланс изменился соответствующим образом (Цифры 1b, 3rd сверху). Окончательный баланс был выплачен наличными.

Пациенты играли в игру (Java 2 Platform Standard Edition 5.0; Sun Microsystems Inc, Санта-Клара, Калифорния) во время fMRI, носящие видеозащитные очки и указывающие на решения, нажимая кнопки на ответных ящиках, размещаемых под каждой рукой (коробки и защитные очки, Resonance Technology, Los Angeles, CA, USA). С предварительно запрограммированной последовательностью испытаний 280 баланс $ никогда не опускался ниже 0, а окончательный баланс составлял $ 8, $ 10 или $ 12 (уравновешивал сеансы). Чтобы избежать усталости, мы разделили игру на девять трасс, каждая из которых длилась 9 мин. Осторожность оценивалась путем записи времени ответа и упущений ответов.

Модель RPE

В исследованиях fMRI по обработке вознаграждения значения RPE использовались для моделирования данных FMRI (; ), предполагая линейную зависимость между значениями RPE и локальным уровнем кислородно-кислородного (BOLD) сигнала в областях обработки вознаграждения головного мозга. Используя задачу с фиксированными явными вероятностями и ставками, мы можем выразить ценность прогноза вознаграждения как арифметический продукт ставки и вероятность выигрыша. Значение RPE представляет собой разницу между значением результата и значением прогноза вознаграждения (значение прогноза результата-вознаграждения = значение результата = (вероятность × выигрыша)) (Рисунок 1c).

Анализ и анализ данных fMRI

Используя сканер 3 T GE MRI, эхо-плоские T2-взвешенные изображения с контрастностью BOLD были приобретены каждые 2.23 s в девяти тиражах с томами 245. Поле зрения предназначалось для покрытия лобного мозга, полосатого тела и среднего мозга. Объемы содержали наклонные фрагменты 30 (3 мм, без зазора), размеры вокселей в плоскости были 2mm × 2 мм. Изображения обрабатывались и анализировались с использованием программного обеспечения SPM5 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Первые два сканирования каждого прогона были отброшены, чтобы обеспечить установившуюся намагниченность. Остальные изображения были сведены к первому изображению и пространственно нормированы на стандартный шаблон (MNI 305). Нормализованные изображения были пространственно сглажены гауссовым ядром 8mm на полуширине полной ширины, чтобы уменьшить межпредметные различия в анатомии и обеспечить применение гауссовой теории случайного поля.

Анализ первого уровня проводился отдельно для каждого субъекта и каждого состояния лекарственного средства на основе общей линейной модели (). Локальное относительное изменение BOLD-сигнала было смоделировано с использованием отдельных регрессоров для onsets (свернутых с функцией гемодинамического ответа) каждого из следующих событий: представление ставки и опций; нажатие кнопки; начало мяча; исход. В качестве дополнительной колонки в матрице проектирования были введены средние скорректированные значения RPE в качестве отдельного регрессора для объяснения изменения BOLD-сигнала во время результата. Однократные контрастные изображения (для каждого объекта, состояния медикаментов и сеанса) для линейных контрастов, отражающих изменения BOLD, вызванные обычным исходом (один из регрессионных событий) и корреляция этого изменения с значением RPE (по одному на регрессионном регенераторе), вводили отдельные повторные измерения ANOVA с субъекты факторов (уровни 8) и «лекарственные средства» (уровни 3, OFF, LD, DA), чтобы выполнить воксельное сравнение местного изменения BOLD-сигнала. Мы рассмотрели статистический порогp<0.05 (после коррекции частоты ложных открытий) как значимые ().

Кроме того, мы изучили потенциальную поведенческую значимость эффектов, наблюдаемых в вышеупомянутых анализах. В частности, нам хотелось выяснить, коррелируют ли предполагаемые DA-эффекты с повышенным риском поведения, не связанным с магнитом, в задаче баллонного анализа риска. С этой целью мы внедрили индивидуальный балл в задаче по снижению риска (средние скорректированные насосы) в качестве ковариации активации в обоих ANOVA (одна ковариация на анализ, взаимодействие с фактором «лекарство»).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Моторные оценки и поведение

Как и ожидалось, оценки двигателей шкалы унифицированного рейтинга PD улучшились как с LD (19.6 ± 7.9), так и с DA (21.5 ± 9.2) по сравнению с OFF (27.5 ± 9.9) (в паре t-пробы: DA vs, OFF p<0.01; LD vs, OFF p<0.01; DA vs, LD p= 0.16). Лекарства не влияли на меры бдительности в задаче fMRI. Время отклика (среднее ± SD: OFF 1270 ± 300 ms, LD 1329 ± 419 ms, DA 1250 ± 349 ms) и отклики ответа (среднее ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms ) не отличались между условиями (время отклика: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; Отклонения ответа: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Лекарственные средства также не оказали существенного влияния на показатели риска в баллонном аналоговом рисковом задании F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; средние средние настроенные насосы ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Активация с обратной связью

Представление результатов сам по себе вызванные изменениями сигнала BOLD в нескольких сетях. Увеличение наблюдалось в двусторонней визуо-моторной сети (визуальная кора: x= -18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 мм; мозжечок: x= -30 / 30, y= -66 / -57, z= -27 / -21 мм; скорлупа: x= -21 / 24, y= -3 / 6, z= -3 / 0 мм; искривление области двигателя: пики: x= -12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 мм; вентральная премоторная кора: x= -55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 мм). Снижения были обнаружены в передней коре головного мозга у мозга мозолистого тела (x= 0,y= 39, z= 0 мм) и медиальной префронтальной коры (x= 0, y= 57, z= 0 мм).

Рассматривая влияние лекарств, значительное влияние на изменение сигнала BOLD-сигнала, вызванное обратной связью, было обнаружено только в левой боковой орбитофронтальной коре (OFC) (Таблица 1). T-tests показал, что средний сигнал BOLD после исходов был выше в состоянии DA, чем в состоянии LD или OFF (Таблица 1). В ковариационном анализе условие ДА значительно усилило положительную корреляцию между средним числом настроенных насосов и изменениями BOLD-сигнала, вызванными исходом, в левом боковом OFC (Таблица 1).

Таблица 1 

Влияние прамипексола (DA) на индуцированную обратной связью активацию

Обработка вознаграждения

Сильная положительная корреляция с пробными значениями RPE была обнаружена в областях основных целевых областей мезолимбической допаминергической системы (Рисунок 2a и b; Таблица 2). В брюшном полосатом теле как допаминергические препараты (LD / DA) одинаково уменьшали местную обработку вознаграждения по сравнению с OFF (Рисунок 3a и b; Таблица 2). Однако в OFC только DA значительно уменьшали местную обработку вознаграждения (Рисунок 3c и d; Таблица 2). Ковариационный анализ с автономными оценками риска показал, что состояние DA значительно усилило отрицательную корреляцию между средним количеством настроенных насосов и локальной обработкой вознаграждения в левом боковом OFC (Таблица 2).

Рисунок 2 

Обработка вознаграждения без лекарств (ВЫКЛ). (a) Пример зависимости между средним ответом BOLD во время результата и ошибкой прогнозирования вознаграждения (RPE) в полости вентральной полости одного субъекта. (б) Групповой анализ: сильная положительная корреляция ...
Рисунок 3 

Влияние дофаминергических препаратов на обработку вознаграждения. (a) Оценки контрастности и доверительный интервал 90% регрессии с оценочными значениями предсказания вознаграждения (RPE) в вентральной полосе (x= -9,y= 21, z= -6 мм). OFF, без дофаминергических ...
Таблица 2 

Влияние дофаминергических препаратов на обработку вознаграждения

Принимая оба вывода OFC вместе - расширенный средний ответ после обратной связи и отмененная корреляция с значениями RPE - можно сделать вывод, что величина связанного с DA увеличения активации OFC зависела от значения RPE. В испытаниях с отрицательными значениями RPE DA могут увеличивать активацию OFC в большей степени, чем при испытаниях с положительными значениями RPE. Чтобы подтвердить это понятие, мы дополнительно изучили средние вызванные результатом реакции в отношении значений RPE категорически. Однако, поскольку координаты наибольшей разницы в обоих сравнениях не полностью перекрываются (вызванная исходом активация: z= -18; обработка вознаграждения: z= -3), мы извлекли средние значения из сферы 10mm, центрированные между двумя максимумами (x= -24, y= 42, z= -10). Относительно OFF, DA специально увеличивала орбитальную активацию в испытаниях с отрицательными значениями RPE (Рисунок 4).

Рисунок 4 

Среднее изменение BOLD-сигнала в левой боковой орбитофронтальной коре (сфера 10mm с центром в x= -24,y= 42, z= -10) в отношении значений прогноза вознаграждения без лекарств (OFF) и после прамипексола (DA). Относительно OFF, DA специально ...

ОБСУЖДЕНИЕ

Основной вывод нашего исследования заключается в том, что тонизирующая дофаминергическая стимуляция с DAs у пациентов с PD особенно уменьшала обработку вознаграждения в боковом OFC путем относительно увеличивающейся активности при отрицательных ошибках прогноза вознаграждения. Насколько нам известно, это представляет собой первое эмпирическое доказательство того, что DA могут уменьшить негативное подкрепление в обучении с обратной связью, предотвращая фазическое снижение синаптической активности, которое происходит с отрицательными ошибками предсказания вознаграждения. Критически это открытие было специфичным для лекарственного средства, поскольку оно не наблюдалось после введения ЛД, которое, как полагают, усиливает пульсирующую стимуляцию допаминергических рецепторов. Это понятие согласуется с особенно повышенным риском развития PG у пациентов с PD-PD,; ; ).

Наше наблюдение соответствует современным теоретическим моделям и эмпирическим данным допаминзависимого обучения арматуре (, ; ). Неспецифические пациенты с ПД показали нарушение обучения на основе обратной связи в различных задачах (; ; ). Хотя некоторые данные свидетельствуют о том, что немедикаментозные пациенты могут быть особо нарушены при обучении положительной обратной связи (; ), эмпирические данные о пагубном эффекте заместительной терапии допамином в обучении с отрицательной обратной связью кажутся более последовательными (; ). Согласно вычислительной модели, предложенной Фрэнком и его коллегами, фазовые всплески допамина после неожиданных выгод оказывают положительный усиливающий эффект, стимулируя рецепторы D1 (). И наоборот, неожиданные наказания или удержания вознаграждений приводят к отрицательному усилению путем кратковременного сокращения сигнализации D2. Сохраняющаяся тоническая стимуляция дофаминовых рецепторов - как и при использовании лекарств DA - может поэтому усилить эффекты, опосредованные D1 (например, положительное подкрепление). С другой стороны, это может помешать паузам в передаче сигналов D2 и, следовательно, ухудшить обучение с отрицательной обратной связью. Наши результаты указывают на больший эффект последнего, что вполне можно объяснить селективностью прамипексола D2 / D3 (). Фактически, активация, вызванная исходом в OFC, была выше с помощью DA, и эффект повышения был больше для неожиданных потерь, чем для неожиданных выигрышей, что уменьшало корреляцию с значениями RPE. Однако тот факт, что наша парадигма отличается от той, которая используется в исследованиях Фрэнка и его коллег, представляет собой важное предостережение (, ). Более того, альтернативное теоретическое рассмотрение заключается в том, что тоническая стимуляция пресинаптических ауторецепторов может уменьшить корреляцию с значениями РПЭ путем подавления обжига дофаминергических нейронов среднего мозга.

Наши результаты указывают на относительное сохранение обработки вознаграждения у пациентов с немелкоклиниальным ПД, тогда как LD и DA уменьшали обработку вознаграждения в брюшной полосе и OFC. Это подтверждает мнение о том, что при заместительной терапии допамином восстановление уровней допамина в моторной части полосатого тела (дорсальный путамен) может также приводить к пагубному передозированию более когнитивных (дорсо-медиальных хвостатых) и лимбических (вентральных стриатумов, (; ; ).

Может ли нейронная активность до исхода влиять на нейронную обработку значений РПЭ в разных состояниях лекарств? У молодых здоровых испытуемых действительно ожидалось бы отношение вентральной полосатой активности во время прогнозирования и оценки прогноза вознаграждения. Следует, однако, отметить, что этот эффект гораздо более тонкий, чем связь с RPE (). При предварительном анализе наших данных мы не смогли найти такую ​​связь ни в одном из фармакологических состояний (OFF, LD, DA). На самом деле, можно не предполагать, что это отношение сохраняется в PD. Недавнее исследование нейровизуализации у пациентов с ПД после отмены медикаментозного, пожилого и молодого здорового контроля показало, что хотя обработка RPE кажется относительно сохраненной, пациенты с PD и пожилые контрольные группы демонстрируют заметно нарушенный сигнал прогноза вознаграждения (). Учитывая тонкую природу этих отношений у молодых участников, относительную потерю этих отношений у пожилых людей и пациентов с ПД и отсутствие таких отношений в нашем исследовании, мы предполагаем, что предполагаемое влияние может быть только незначительным.

Это исследование может также иметь важные последствия для патологических игроков без ПД. обнаружили, что разница в вентральной полосатой активации после положительного vsотрицательная финансовая обратная связь была уменьшена у патологических игроков относительно здорового контроля. Как отмечали авторы, еще предстоит выяснить, насколько этот вывод связан с притуплением реакции на выгоды или увеличением ответов на потери. Наши выводы ставят вопрос о том, может ли PG ассоциироваться с нарушенной способностью OFC вести поведение при отрицательных последствиях.

Как указано во введении, есть две основные причины, позволяющие сравнить наши результаты с результатами наркомании. Во-первых, текущие диагностические критерии ПГ и наркомании перекрываются (). Во-вторых, несколько недавних исследований функциональных изображений по наркомании подчеркнули критическую роль мезолимбических допаминергических путей (; ; ). У наркомана значение, которое приписывается определенным событиям или сигналам, кажется, изменено (; ; ). Имеются существенные доказательства того, что ОФП обеспечивает субъективное значение атрибуции и является неотъемлемой частью адаптивного принятия решений (; ;; ; ). Действительно, недавнее исследование активации у пользователей кокаина подтвердило участие бокового OFC в недостаточной атрибуции значений обратной связи (). Контролируемые предметы, оцененные высокими, выигрывают более низкие победы, тогда как более половины зависимых от кокаина предметов, оцениваемых, выигрывают одинаково. Этот вывод был значительно коррелирован с высокой немодулированной активацией к деньгам в боковом OFC. Наши результаты свидетельствуют о том, что DA у пациентов с ПД перекладывают боковой OFC на высокие, немодулированные активации после финансовой обратной связи - вывод, который поразительно напоминает те, что сделаны у наркоманов кокаина.

Хотя DA-опосредованное действие на боковую функцию OFC было связано с относительными изменениями риска в автономной задаче, администрация прамипексола не оказывала заметного прямого влияния на поведение, повторяя ранее полученные результаты у молодых здоровых добровольцев (). Другими словами, нейронные эффекты DA могут быть недостаточно сильными, чтобы фактически изменить поведение у каждого человека. Но что произойдет, если этот фармакологический триггер взаимодействует с индивидуальной уязвимостью? Снижение доступности полосатых рецепторов D2 является признаком, связанным с наркоманией (). Интересно, что недавно мы обнаружили, что снижение доступности стриатальных рецепторов D2 также отличает пациентов PD с PG от пациентов с PD без PG (). Можно предположить, что у индивидуумов с уменьшенной плотностью рецепторов D2 может быть усилена интерференция DA с D2-опосредованным обучением с отрицательной обратной связью. Однако нельзя исключать, что индивидуальная уязвимость для развития поведенческих зависимостей также связана с нейроповеденческими механизмами, которые не связаны с мезолимбическим дофамином. При отсутствии внешней задачи (т. Е. Свободно флуктуирующей активности головного мозга) пациенты с ПД, испытывающие тяжелые симптомы ПГ во время исследования, показали увеличение перфузии головного мозга в допаминергических мезолимбических структурах, а также в инсуле, гиппокампе и миндалине (). В этой области необходимы дополнительные исследования, чтобы отличить признаки, которые предсказывают уязвимость от ненормальной нейроповеденческой модели, которая может развиваться после того, как PG консолидируется как поведение.

В целом, мы приводим некоторые свидетельства того, что тонизирующая стимуляция лобных дофаминовых рецепторов может ухудшить физиологическую (в частности, отрицательную) величину стоимости арматуры, предотвращая снижение синаптической активности коры, которая возникает с отрицательной обратной связью. Наши результаты ставят вопрос о том, может ли PG частично проистекать из-за нарушения потенциала OFC для руководства поведением при столкновении с негативными последствиями.

Однако есть несколько ограничений нашего исследования, которые могут оспаривать наше заключение. Во-первых, учитывая, что результаты нашего исследования представляют собой общий фармакологический механизм, он не может быть единственным триггером для PG у уязвимых пациентов с ПД. Во-вторых, с помощью МРТ мы измерили изменение оксигенации крови. Хотя это может служить показателем синаптической активности, это исследование не исследует непосредственно передние дофаминовые рецепторы (например, с использованием радиолигандов, нацеленных на дофаминовые рецепторы), и поэтому мы не можем делать каких-либо конкретных заключений относительно вовлеченных нейротрансмиттеров. В-третьих, мы исследовали независимую от производительности обработку обратной связи. Хотя мы смогли косвенно связать результаты с автономными оценками риска, мы больше не собирали прямых доказательств поведенческой важности DA-индуцированной боковой OFC-дисфункции. Дополнительными ограничениями являются относительно небольшой размер выборки и риск круговых отношений с потенциально независящими мерами (). Будущие исследования могут быть в состоянии непосредственно выяснить роль фронтальной дофаминергической передачи в обучении с отрицательной обратной связью и оценить фармакологическое вмешательство с DA или конкретный дефицит у патологических игроков.

Благодарности

Мы благодарим сотрудников отдела медицинской визуализации (особенно Адриана Кроули) и Центра расстройств передвижения (особенно Розалинду Чжуан, MD и Томаса Стейвса, доктора медицины) из западной больницы Торонто за помощь в проведении исследования. Эта работа была частично поддержана грантом от канадских институтов исследований в области здравоохранения (MOP-64423 до APS) и Фонда Safra. APS поддерживается Канадским институтом исследований исследований в области здравоохранения.

Сноски

 

Раскрытие:

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

 

Рекомендации

  • Ахмед С.Х., Кенни П.Дж., Куб Г.Ф., Марку А. Нейробиологические доказательства гедонического аллостаза, связанные с возрастающим потреблением кокаина. Нат Neurosci, 2002; 5: 625–626. [PubMed]
  • Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и Статистическое Руководство по Психическим Расстройствам. Американская психиатрическая ассоциация; Вашингтон, округ Колумбия: 1994.
  • Байер Х.М., Лау Б., Глимчер П.В. Статистика тренировок дофаминовых нейронов среднего мозга у бодрствующих приматов. J Neurophysiol. 2007. 98: 1428–1439. [PubMed]
  • Брейтер Х.С., Аарон И., Канеман Д., Дейл А., Шизгал П. Функциональная визуализация нейронных реакций на ожидание и переживание денежных прибылей и убытков. Neuron. 2001. 30: 619–639. [PubMed]
  • Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M и др. Функциональные нарушения, лежащие в основе патологической склонности к азартным играм при болезни Паркинсона. Arch Neurol. 2008. 65: 1604–1611. [PubMed]
  • Охлаждает Р. Допаминергическая модуляция когнитивных функций - значение для лечения L-DOPA при болезни Паркинсона. Neurosci Biobehav Rev.2006; 30: 1–23. [PubMed]
  • Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Обратное обучение при болезни Паркинсона зависит от лекарственного статуса и исходной валентности. Нейропсихология, 2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
  • Коулс Р., Баркер Р.А., Саакян Б.Дж., Роббинс Т.В. Повышенная или нарушенная когнитивная функция при болезни Паркинсона в зависимости от допаминергических препаратов и выполняемых задач. Cereb Cortex. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
  • Драйвер-Данкли Э., Саманта Дж., Стейси М. Патологическая азартная игра, связанная с терапией агонистом дофамина при болезни Паркинсона. Неврология. 2003; 61: 422–423. [PubMed]
  • Эллиотт Р., Ньюман Дж. Л., Лондж О. А., Дикин Дж. Ф. Паттерны дифференциальной реакции в полосатом теле и орбитофронтальной коре головного мозга на финансовое вознаграждение у людей: исследование параметрической функциональной магнитно-резонансной томографии. J Neurosci. 2003; 23: 303–307. [PubMed]
  • Франк MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Держите лошадей: импульсивность, глубокая стимуляция мозга и лекарства от паркинсонизма. Наука. 2007; 318: 1309–1312. [PubMed]
  • Франк MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Кнутом или пряником: когнитивное обучение с подкреплением при паркинсонизме. Наука. 2004; 306: 1940–1943. [PubMed]
  • Фристон KJ, Фрит CD, Тернер R, Frackowiak RS. Характеристика вызванной гемодинамики с помощью фМРТ. Нейроизображение. 1995; 2: 157–165. [PubMed]
  • Гальперн WR, Стейси М. Управление расстройствами импульсного контроля при болезни Паркинсона. Варианты лечения Curr Neurol. 2007; 9: 189–197. [PubMed]
  • Гараван Х., Панкевич Дж., Блум А., Чо Дж. К., Сперри Л., Росс Т. Дж. И др. Тяга к кокаину, вызванная сигналом: нейроанатомическая специфичность для потребителей наркотиков и наркотических стимулов. Am J Psychiatry. 2000; 157: 1789–1798. [PubMed]
  • Дженовезе CR, Лазар Н.А., Николс Т. Пороговое значение статистических карт в функциональной нейровизуализации с использованием коэффициента ложного обнаружения. Нейроизображение. 2002; 15: 870–878. [PubMed]
  • Гольдштейн Р.З., Томаси Д., Алия-Кляйн Н., Коттон Л.А., Чжан Л., Теланг Ф. и др. Субъективная чувствительность к денежным градиентам связана с активацией фронтолимбии к вознаграждению у лиц, злоупотребляющих кокаином. Зависимость от наркотиков и алкоголя. 2007; 87: 233–240. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Григсон П.С., Твининг RC. Подавление потребления сахарина под действием кокаина: модель обесценивания естественных вознаграждений, вызванного лекарствами. Behav Neurosci, 2002; 116: 321–333. [PubMed]
  • Хамидович А., Канг У. Дж., Де Вит Х. Влияние низких и умеренных острых доз прамипексола на импульсивность и когнитивные способности у здоровых добровольцев. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45–51. [PubMed]
  • Холлерман Дж. Р., Тремблей Л., Шульц В. Влияние ожидания вознаграждения на связанную с поведением активность нейронов в полосатом теле приматов. J. Neurophysiol. 1998; 80: 947–963. [PubMed]
  • Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Диссоциация ожидания вознаграждения и результата с помощью связанной с событием фМРТ. Нейроотчет. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
  • Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. FMRI-визуализация мозговой активности во время задачи задержки денежного стимула. Нейроизображение. 2000; 12: 20–27. [PubMed]
  • Кригескорте Н., Симмонс В.К., Беллгоуэн П.С., Бейкер С.И. Круговой анализ в системной нейробиологии: опасности двойного погружения. Nat Neurosci. 2009; 12: 535–540. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL и др. Оценка поведенческой меры принятия риска: Задача о риске аналога баллона (BART) J Exp Psychol Appl. 2002. 8: 75–84. [PubMed]
  • О'Догерти JP, Дайан П., Фристон К., Кричли Х., Долан Р.Дж. Модели временных различий и обучение, связанное с вознаграждением, в человеческом мозге. Нейрон. 2003; 38: 329–337. [PubMed]
  • Potenza MN. Обзор. Нейробиология патологической азартной игры и наркомании: обзор и новые открытия. Филос Транс Соц Лондон Биол Наука, 2008; 363: 3181–3189. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Клинические особенности, связанные с расстройствами импульсного контроля при болезни Паркинсона. Неврология. 2006; 67: 1258–1261. [PubMed]
  • Рагонезе П., Салеми Дж., Морганте Л., Аридон П., Эпифанио А., Буффа Д. и др. Исследование случай-контроль потребления сигарет, алкоголя и кофе перед болезнью Паркинсона. Нейроэпидемиология. 2003. 22: 297–304. [PubMed]
  • Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Патологическая азартная игра связана со сниженной активацией мезолимбической системы вознаграждения. Nat Neurosci, 2005; 8: 147–148. [PubMed]
  • Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ, et al. Старение и ранняя стадия болезни Паркинсона влияют на отдельные нейронные механизмы мезолимбической обработки вознаграждения. Мозг. 2007; 130: 2412–2424. [PubMed]
  • Шульц В. Принятие формальности с допамином и вознаграждением. Нейрон. 2002; 36: 241–263. [PubMed]
  • Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Патологическое игровое поведение: возникновение вторичного к лечению болезни Паркинсона дофаминергическими агентами. Подавить тревогу. 2000. 11: 185–186. [PubMed]
  • Seeman P. Терапевтические эффекты против паркинсона коррелируют с их сродством к рецепторам допамина D2 (High). Синапс. 2007. 61: 1013–1018. [PubMed]
  • Шохами Д., Майерс К.Э., Гроссман С., Сейдж Дж., Глюк М.А., Полдрак Р.А. Кортико-стриарный вклад в обучение на основе обратной связи: объединение данных нейровизуализации и нейропсихологии. Мозг. 2004. 127: 851–859. [PubMed]
  • Стивс Т.Д.Л., Миясаки Дж., Зуровски М., Ланг А.Е., Пеллеккья Г., ван Эймерен Т. и др. Повышенное высвобождение дофамина в вентральном полосатом теле у пациентов с болезнью Паркинсона с патологическим пристрастием к азартным играм: исследование [11C] raclopride PET. Мозг. 2009. 132: 1376–1385. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Саттон Р.С., Барто АГ. Обучение с подкреплением: Введение. MIT Press; Кембридж, Массачусетс: 1998.
  • Свейнсон Р., Роджерс Р.Д., Саакян Б.Дж., Саммерс Б.А., Полки К.Э., Роббинс Т.В. Вероятностный обучающий и обратный дефицит у пациентов с болезнью Паркинсона или поражениями лобных или височных долей: возможные побочные эффекты дофаминергических препаратов. Нейропсихология. 2000. 38: 596–612. [PubMed]
  • Томер Р., Аарон-Перец Дж. Поиск новинок и предотвращение вреда при болезни Паркинсона: эффекты асимметричного дефицита дофамина. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004; 75: 972–975. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Tremblay L, Schultz W. Относительное предпочтение вознаграждения в орбитофронтальной коре приматов. Природа. 1999; 398: 704–708. [PubMed]
  • Валентин В.В., Дикинсон А, О'Догерти JP. Определение нейронных субстратов целенаправленного обучения в человеческом мозге. J Neurosci. 2007; 27: 4019–4026. [PubMed]
  • Волков Н.Д., Фаулер Дж.С., Ван Г.Дж. Человеческий мозг зависимого человека, рассматриваемый в свете исследований с использованием изображений: схемы мозга и стратегии лечения. Нейрофармакология, 2004; 47 (Приложение 1): 3–13. [PubMed]
  • Волков Н.Д., Фаулер Д.С., Ван Г.Дж., Балер Р., Теланг Ф. Визуализация роли дофамина в злоупотреблении наркотиками и наркомании. Нейрофармакология. 2009; 56 (Дополнение 1): 3–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Волков Н.Д., Ван Г.Дж., Фаулер Дж.С., Логан Дж., Гатли С.Дж., Хитземанн Р. и др. Снижение дофаминергической чувствительности полосатого тела у детоксифицированных кокаинозависимых субъектов. Природа. 1997; 386: 830–833. [PubMed]
  • Вун В., Хассан К., Зуровски М., Дафф-Каннинг С., де Соуза М., Фокс С. и др. Предполагаемая распространенность патологической зависимости от азартных игр и приема лекарств при болезни Паркинсона. Неврология. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
  • Ваэлти П., Дикинсон А., Шульц В. Ответы на допамин соответствуют основным предположениям формальной теории обучения. Природа. 2001; 412: 43–48. [PubMed]
  • Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J, et al. для исследовательской группы DOMINION. Нарушения домипанергической терапии и импульсного контроля в Diesease Паркинсона: результаты верхней линии кросс-секционного исследования пациентов старше 3,000. 12th Международный конгресс болезней Паркинсона и расстройств движения; Chicago, IL. 2008.2008.
  • White TL, Lejuez CW, de Wit H. Тест-ретестовые характеристики задачи по риску аналога баллона (BART) Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565–570. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Якубиан Дж., Глашер Дж., Шредер К., Соммер Т., Браус Д.Ф., Бучел К. Диссоциативные системы для прогнозирования значений, связанных с прибылью и убытками, и ошибок прогнозирования в человеческом мозге. J Neurosci. 2006; 26: 9530–9537. [PubMed]