Допамин, время и импульсивность у людей (2010)

J Neurosci. 2010 июнь 30;30(26):8888-96, doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Сосна А1, Шинер Т, Сеймур Б, Долан РЖ.

Информация об авторе

Абстрактные

Нарушение нейротрансмиссии дофамина вовлечено в опосредование импульсивности в целом ряде типов поведения и расстройств, включая зависимость, компульсивную азартную игру, синдром дефицита внимания / гиперактивности и синдром дисрегуляции дофамина. Принимая во внимание, что существующие теории функции допамина выдвигают на первый план механизмы, основанные на аберрантном обучении за вознаграждение или поведенческую расторможенность, они не предлагают адекватного учета патологической гиперчувствительности к временной задержке, которая формирует важный поведенческий фенотип, наблюдаемый при этих расстройствах. Здесь мы приводим доказательства того, что роль дофамина в контроле взаимосвязи между временем будущих вознаграждений и их субъективной ценностью может восполнить этот объяснительный пробел. Используя задачу межвременного выбора, мы демонстрируем, что фармакологически усиливающая активность допамина увеличивает импульсивность, усиливая минимизирующее влияние увеличения задержки на величину вознаграждения (временное дисконтирование) и соответствующего нейронного представления в стриатуме. Это приводит к состоянию чрезмерного дисконтирования временно отдаленных, относительно более ранних, вознаграждений. Таким образом, наши результаты показывают новый механизм, посредством которого допамин влияет на принятие решений человеком, который может объяснить поведенческие отклонения, связанные с гиперфункцией дофаминовой системы.

Введение

Характерная потеря самоконтроля и импульсивности, связанная с нарушением функции допамина, иллюстрируется такими расстройствами, как зависимость, синдром дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) и синдром дисрегуляции допамина (Winstanley и др., 2006; Дагер и Роббинс, 2009; O'Sullivan и др., 2009). В последнем случае заместительная терапия дофамином при лечении болезни Паркинсона (БП) делает некоторых пациентов склонными к компульсивному поведению, которое проявляется в чрезмерном увлечении азартными играми, покупками, едой и другим недальновидным поведением. Однако широкий фенотип импульсивности, который характеризует такое поведение, включает в себя разнообразие различных процессов принятия решений, которые можно разделить нейробиологически и фармакологически (Evenden, 1999; Хо и др., 1999; Winstanley и др., 2004a, 2006; Dalley и др., 2008). К ним относятся отсутствие подавления доминантных двигательных реакций, переоценка вознаграждений по отношению к потерям, неспособность замедлиться перед лицом конфликта решений и склонность выбирать меньшее - раньше, чем больше - позднее вознаграждение.

В принципе, некоторые из вышеупомянутых дефицитов могут быть связаны с дофаминергическими эффектами благодаря установленной роли дофамина в поощрении обучения (Красноватый, 2004; Frank и др., 2007; Дагер и Роббинс, 2009). Тем не менее, временная (или выборная) импульсивность - предпочтение меньшим - раньше, чем большим - более поздним вознаграждениям, из-за чрезмерного дисконтирования будущих вознаграждений (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Хо и др., 1999; Cardinal et al., 2004) - гораздо труднее объяснить с точки зрения обучения, хотя это остается важной особенностью предполагаемой допаминергической импульсивности. Действительно, лабораторные тесты межвременного выбора показывают, что наркоманы и подгруппа пациентов с СДВГ имеют аномально высокие временные дисконтные ставки, решительно предпочитая меньшие - скорее вознаграждения (Сагволден и сержант, 1998; Бикель и Марш, 2001; Соланто и др., 2001; Winstanley и др., 2006; Bickel и др., 2007). Это ставит вопрос о том, играет ли допамин определенную роль в вычислении того, как временная близость вознаграждения связана с его субъективной ценностью (т. Е. Скоростью временного дисконтирования), независимо от его установленного вклада в обучение вознаграждению.

Чтобы выяснить, модулирует ли допамин зависимое от времени кодирование значения, мы вводили предшественник допамина l-допа, антагонист дофамина галоперидол и плацебо здоровым добровольцам, выполняющим задачу межвременного выбора. Задача требовала от субъектов делать подлинный выбор между различными суммами денег, предлагаемых в течение разных периодов времени, в основном включающих выбор между меньшими - скорее, чем большими - более поздними денежными вознаграждениями. Такой выбор хорошо охарактеризован моделями, которые включают как дисконтирующие эффекты времени, так и дисконтирующие эффекты увеличения величины вознаграждения (уменьшение предельной полезности) (Pine et al., 2009). Соответственно, дисконтированная полезность или субъективная ценность отложенного вознаграждения определяется произведением коэффициента дисконтирования (число от нуля до единицы) и полезности вознаграждения. Если дофамин модулирует выбор человека в этой задаче, это может отражать изменение либо ставки дисконтирования, либо полезной вогнутости / выпуклости (см. Материалы и методы) - различие, которое мы смогли исследовать здесь как на поведенческом, так и на нейрофизиологическом уровнях, используя функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ). Кроме того, мы оценили, влияет ли дофамин на скорость замедления, вызванного конфликтом решений (Frank и др., 2007; Почон и др., 2008) отличать глобальные от дискретных влияний на импульсивность.

Материалы и методы

Мы использовали fMRI, в то время как испытуемые выбирали между двумя последовательно представленными вариантами различной величины (от £ 1 до £ 150) и задержкой (от недели 1 до года 1) (Рис 1). Каждый субъект выполнял задание в трех разных случаях (в зависимости от трех состояний, связанных с наркотиками). Эти варианты часто были меньшими - раньше или большими - более поздними. Один из вариантов выбора испытуемых был выбран случайным образом в конце эксперимента (в каждой экспериментальной сессии) и оплачен реальным (то есть, в указанную дату в будущем) банковским переводом. Мы использовали выбор субъектов, чтобы оценить степень дисконтирования как по величине, так и по времени. Мы оценили модель, сочетающую функцию полезности (преобразование величины в полезность) со стандартной функцией гиперболического дисконтирования. Проще говоря, функция дисконтированной полезности (субъективного значения) отложенного вознаграждения (V) равно D × U в котором D коэффициент дисконтирования между 0 и 1 и U это недисконтированная полезность. D обычно является гиперболической функцией задержки до вознаграждения и включает параметр ставки дисконтирования (K), который определяет, насколько быстро человек обесценивает будущие награды. U является (обычно) вогнутой функцией величины вознаграждения и зависит от отдельного параметра (r), который определяет вогнутость / выпуклость функции или степень уменьшения предельной полезности для выигрышей и, следовательно, мгновенное значение большего по сравнению с меньшим вознаграждением. Чем больше K or rчем больше человек, вероятно, выберет более ранний вариант, и, следовательно, тем более импульсивным является человек (Хо и др., 1999; Pine et al., 2009). В соответствии с теорией полезности, выбор определяется по принципу максимизации полезности, при котором выбирается вариант с наибольшей скидкой на полезность.

Рисунок 1 

Задача дизайн. Субъектам был предоставлен набор межвременных бинарных выборов 220, в основном между меньшими - более ранними и более крупными - более поздними наградами, которые варьировались в размерах от £ 1-£ 150 с соответствующими задержками 1-52 недель. Заметка ...

Участниками

В эксперимент были включены четырнадцать здоровых добровольцев-правшей (мужчины 6; женщины 8; средний возраст, 21; диапазон, 18 – 30). Субъекты были подвергнуты предварительному анализу, чтобы исключить лиц с предшествующим анамнезом неврологических или психических заболеваний. Все предметы дали информированное согласие, и исследование было одобрено Лондонским комитетом по этике Университетского колледжа. Один субъект выбыл из исследования после первого сеанса и не был включен в результаты. Другой не завершил последний (плацебо) сеанс в сканере, но его поведенческие данные всех сеансов и данные изображений двух сеансов были включены в результаты.

Описание процедуры и задачи

Каждый предмет был проверен в трех отдельных случаях. По прибытии каждый раз испытуемым давали лист с инструкциями, в котором объяснялось, как будет осуществляться ослепление наркотиками. Затем они завершили визуальную аналоговую шкалу (Бонд и Лейдер, 1974) которые измеряли субъективные состояния, такие как настороженность, и впоследствии получали конверт, содержащий две таблетки, которые представляли собой 1.5 мг галоперидола или плацебо. Через полтора часа после приема первого набора таблеток субъектам давали другой конверт, содержащий две таблетки, которые были либо Мадопаром (содержащим 150 мг l-дофа), либо плацебо. Таблетки плацебо (витамин С или поливитамины) были неотличимы от лекарств. В целом, каждый субъект получал одну дозу Мадопара за один сеанс, одну дозу галоперидола с другим, и на одном сеансе оба набора таблеток были плацебо. Порядок каждого лекарственного состояния относительно сеанса тестирования был уравновешен между субъектами и был неизвестен экспериментатору для достижения двойного слепого замысла. Тестирование начинали с 30 через минуту после приема второго набора таблеток. Время было нацелено на достижение пиковой концентрации лекарственного средства в плазме приблизительно в середине испытания. После тестирования испытуемые заполняли другую (идентичную) визуальную аналоговую шкалу. В течение недели 1 друг с другом не было двух сеансов тестирования.

Поведенческая задача была в основном как описано Pine et al. (2009), Каждое испытание состояло из выбора между меньшей - более ранней наградой и большей - более поздней наградой. Выбор был представлен поочередно, в три этапа (Рис 1). Первые два этапа состояли из представления деталей каждого варианта, то есть величины вознаграждения в фунтах и ​​задержки с его получением в месяцах и неделях. После представления опций на третьем экране субъекту предлагалось выбрать между опцией 1 (опция, представленная первой) или опцией 2 с помощью кнопки-блока, используя свою правую руку. Задержка 3 следовала за каждой из трех фаз. Выбор мог быть сделан только во время представления 3 экрана выбора. После того, как был сделан выбор, выбранная опция была выделена синим цветом. Если было достаточно времени, субъект мог передумать. После фазы выбора произошла кратковременная задержка 1 – 4, после чего последовала презентация пересечения фиксации для 1.

Эксперимент состоял из полных испытаний 200. Вариант 1 был меньшим - скорее вознаграждение в 50% испытаний. Кроме того, мы включили дополнительные испытания 20 «catch», в которых один из вариантов был более ценным и доступным раньше, чем другой. Эти испытания по улову проводились примерно в каждом десятом испытании и позволили нам выяснить, насколько хорошо субъекты концентрировались на задании, исходя из предположения, что норма заключалась в том, чтобы предпочесть большее - скорее вознаграждение в этом выборе. Каждому субъекту был предоставлен один и тот же набор вариантов на каждом сеансе тестирования (т.е. каждое лекарственное состояние), за исключением первых двух субъектов, которым был предоставлен различный набор вариантов на их первом сеансе тестирования. Значения опций были созданы с использованием случайно сгенерированных величин, варьирующихся от £ 1 до £ 150 в единицах £ 1 и задержек в диапазоне от недели 1 до года 1 в единицах одиночных недель (но представленных в виде количества месяцев и недель), опять же с случайное распределение. Этот случайный характер значений помог в ортогонализации величины и задержки. Чтобы создать выбор между вознаграждениями меньшего - более раннего и более крупного - более позднего периодов, мы ввели ограничение на то, что вариант с большей величиной следует откладывать больше, чем меньший, и наоборот для испытаний на вылов. Субъекты были назначены на один из двух выборочных массивов в зависимости от их ответов в ходе практических испытаний на первом сеансе. Это было сделано, чтобы сопоставить представленные варианты с уровнем импульсивности субъекта.

Оплата была проведена с помощью лотереи, чтобы выбрать одну пробную версию из каждого сеанса тестирования. Чтобы навязать экологическую обоснованность, мы использовали платежную систему, которая обеспечивала реалистичный выбор всех вариантов с реалистичными последствиями. Решающим для этого дизайна был случайный выбор одного из вариантов, сделанных в ходе эксперимента, с реальной оплатой варианта, выбранного для этого выбора. Это было достигнуто путем банковского перевода, сделанного во время, связанного с выбранной опцией, и состоящего из суммы. Выбор оплаты был осуществлен с использованием ручной лотереи после завершения всех испытаний. В лотерее были пронумерованы шарики 220, каждый из которых представлял собой одно испытание из задания. Мяч, который был выбран, соответствовал награде за испытание. Величина и задержка варианта, выбранного субъектом в выбранном испытании, были определены и награждены с помощью банковского перевода. Таким образом, оплата, которую получил каждый субъект, определялась комбинацией лотереи и сделанного ими выбора - манипуляцией, которая гарантировала, что субъекты рассматривали все варианты как реальные. Платежная система была разработана таким образом, чтобы в среднем каждый субъект получал £ 75 за сеанс. Никакой другой оплаты за участие в эксперименте не было.

Перед тем как предметы были взяты в сканер, им показали лотерейный автомат и объяснили, как будет осуществляться банковский перевод, чтобы заверить их в подлинности системы оплаты и выбора. После непродолжительной практики шести испытаний они были перенесены в сканер, где они выполнили два сеанса испытаний 110 каждый, продолжительностью всего ~ 50 мин.

Процедура визуализации

Функциональная визуализация проводилась с использованием МРТ-сканера 3-tesla Siemens Allegra только для получения градиентного эха. T2 * - взвешенные эхопланарные изображения (EPI) с контрастом, зависящим от уровня оксигенации крови (BOLD). Мы использовали последовательность, предназначенную для оптимизации функциональной чувствительности в орбитофронтальной коре (Deichmann et al., 2003). Это состояло из наклонного захвата в наклонной ориентации при 30 ° к линии AC-PC передняя поясная и задняя поясная извилина, а также применения подготовительного импульса с длительностью 1 мс и амплитудой -2 мТ / м при выборе среза направление. Последовательность позволила получить осевые срезы 36 толщиной 3 мм и разрешением в плоскости 3 мм со временем повторения (TR) 2.34 с. Субъекты помещались в подголовник с подсветкой внутри сканера, чтобы ограничить движение головы во время съемки. Данные функциональной визуализации были получены в двух отдельных сеансах 610. T1-взвешенное структурное изображение и полевые карты были также получены для каждого субъекта после сеансов тестирования.

Поведенческий анализ

Чтобы получить общую меру импульсивного выбора, мы подсчитали количество более ранних вариантов, выбранных из испытаний 220, для каждого состояния препарата, для каждого субъекта. Испытания, в которых ответ не был сделан, были исключены из этой суммы при всех трех состояниях препарата. Например, если один субъект не ответил вовремя на исследование с номером 35 в состоянии плацебо, это исследование было исключено из подсчета в двух других условиях для этого субъекта. Это гарантировало, что сравнения были сделаны на пробной основе (так как один и тот же набор испытаний был дан на каждом сеансе тестирования), и любое влияние препарата на эту меру не было связано с количеством вариантов, сделанных в каждом условии. ANOVA с повторными измерениями использовали для поиска каких-либо различий в этом общем измерении в зависимости от состояния лекарства.

Оценка параметров

Мы внедрили правило принятия решения softmax для присвоения вероятности (PO1 для опции 1) каждому варианту выбора присваивается значение параметра (VO1 для опции 1) посредством чего

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi представляет стоимость опциона (то есть задержанное вознаграждение) в соответствии с конкретной моделью оценки опциона (см. ниже). β Параметр представляет собой степень стохастичности поведения субъекта (т.е. чувствительность к значению каждого варианта).

Мы использовали дисконтированную полезную модель оценки опционов, о которой мы ранее сообщали (Pine et al., 2009) как обеспечивающий точное соответствие выбору субъекта в этой задаче. Эта модель утверждает, что дисконтированная полезность (V) награды величины (M) и с задержкой (d) можно выразить следующим образом:

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

в котором

D=11+K⋅d

и

U=1-e(-r⋅M)r.

D может рассматриваться как коэффициент дисконтирования - фактор, зависящий от задержки (между 0 и 1), с помощью которого утилита дисконтируется стандартным гиперболическим способом (Мазур, 1987). Параметр учетной ставки K количественно оценивает склонность человека недооценивать будущее таким образом, чтобы человек с высоким K быстро обесценивает награды, поскольку они становятся более отдаленными. U является недисконтированной полезностью и регулируется величиной каждого варианта и rсвободный параметр, определяющий кривизну отношений. Чем больше значение rчем больше вогнутая функция полезности, и где r отрицательно, функция полезности выпукла. Чем больше r (выше нуля), чем выше степень уменьшения предельной полезности и тем импульсивнее выбор человека. Обратите внимание, что согласно традиционным моделям оценки межвременного выбора, которые не учитывают дисконтирование величины (Мазур, 1987), импульсивность, определяемая склонностью выбирать меньший - более ранний вариант, является исключительно функцией K и поэтому можно ожидать, что эти два прекрасно соотносятся. Следовательно, K часто считается мерой этой черты. Тем не менее, поскольку было показано, что дисконтирование величины определяет результат выбора у животных и людей (Хо и др., 1999; Pine et al., 2009), мы предпочитаем отождествлять импульсивность с поведением выбора, так как временная ставка дисконтирования не полностью коррелирует с этой ключевой мерой.

Чтобы рассчитать параметры максимального правдоподобия для каждой модели, а также показатель соответствия, была использована оценка максимального правдоподобия. Каждый из параметров (в том числе β) было разрешено свободно менять. Для каждого субъекта вероятность была рассчитана для каждого из вариантов 220, выбранных из вариантов 220 (включая испытания на вылов), с использованием формулы softmax и реализованной с помощью функций оптимизации в Matlab (MathWorks). Логарифмическая вероятность была рассчитана с использованием вероятности варианта, выбранного в ходе испытания. t (PO(t)) из Eq. 1 такой, что

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

ANOVA с повторными измерениями использовался для проверки любых различий в ставке дисконтирования (K) и полезность вогнутости (r) в условиях наркотиков.

Для целей визуализации и анализа времени реакции была проведена дополнительная оценка, в результате которой все варианты выбора для каждого субъекта в каждом состоянии были сгруппированы (как если бы они были сделаны одним субъектом) и смоделированы как канонический субъект для оценки значений канонических параметров (с использованием описанная выше процедура подбора, оценка параметров). Это было сделано для уменьшения шума, связанного с процедурой подгонки на уровне одного субъекта. Кроме того, мы не хотели встраивать поведенческие различия в наши регрессионные модели при анализе данных МРТ, поскольку мы искали независимые доказательства наших поведенческих результатов.

Анализ изображений

Анализ изображения проводился с использованием SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Для каждого сеанса первые пять изображений отбрасывались для учета эффектов уравновешивания T1. Остальные изображения были выровнены с шестым томом (для коррекции движений головы), не деформированы с использованием полевых карт, пространственно нормализованы в соответствии со стандартным шаблоном мозга Монреальского неврологического института (MNI) и пространственно сглажены с помощью трехмерного гауссова ядра 8 mm, полного ширина на полувысоте (FWHM) (и передискретизируется, что приводит к вокселям 3 × 3 × 3 мм). Низкочастотные артефакты были удалены с использованием фильтра верхних частот 1 / 128 Hz, а временная автокорреляция, свойственная временному ряду fMRI, была исправлена ​​путем предварительного отбеливания с использованием процесса AR (1).

Контрастные карты для одного субъекта были созданы с использованием параметрической модуляции в контексте общей линейной модели. Мы выполнили анализ, изучив различия в региональном BOLD-ответе, относящиеся к различным интересующим регрессорам: U, Dкачества V для всех вариантов по всем условиям наркотиков. Это позволило нам идентифицировать регионы, вовлеченные в оценку и интеграцию различных компонентов стоимости (в состоянии плацебо), и искать какие-либо различия в этих активациях в зависимости от состояния препарата.

U, Dкачества V для каждого варианта (два на испытание) рассчитывали с использованием канонических оценок параметров (K и r) в контексте нашей дисконтированной полезной модели и свернутой с функцией канонического гемодинамического ответа (HRF) в начале каждого варианта. Все начала были смоделированы как функции палки, и все регрессоры в той же модели были ортогонализированы (в порядке, указанном выше) перед анализом SPM5. Чтобы исправить артефакты движения, шесть параметров перестройки были смоделированы как регрессоры, не представляющие интереса в каждом анализе. В дополнительном анализе мы устранили любое потенциальное противоречие, связанное с ортогонализацией регрессоров в нашем анализе fMRI, путем реализации другой регрессионной модели, но теперь удаляем шаг ортогонализации. Здесь регрессорам было позволено бороться за дисперсию, так что в этой более консервативной модели были удалены все общие компоненты дисперсии, выявив только уникальные компоненты U, Dкачества V, В рамках этой модели мы снова наблюдали такие же различия в D и V через условия наркотиков и никакой разницы в U, хотя величина различий была уменьшена.

На втором уровне (групповой анализ) регионы, демонстрирующие значительную модуляцию каждым из регрессоров, указанных на первом уровне, были идентифицированы посредством анализа случайных эффектов β изображения с однопредметных контрастных карт. Мы включили изменение показателя импульсивности (разница в числе выбранных ранее) в качестве ковариаты при выполнении контрастирования, касающегося различий в исследованиях с l-допой и плацебо. Мы сообщаем результаты для регионов, где пиковый уровень вокселей t значение соответствует p <0.005 (без исправлений), с минимальным размером кластера пять. Координаты были преобразованы из массива MNI в стереотаксический массив Талайрач и Турну (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

Структурные изображения T1 были введены для средних функциональных изображений EPI для каждого субъекта и нормализованы с использованием параметров, полученных из изображений EPI. Анатомическая локализация была выполнена путем наложения t карты на нормализованном структурном изображении, усредненном по субъектам и со ссылкой на анатомический атлас Mai et al. (2003).

Данные о задержке решения

Чтобы изучить влияние конфликта решений (сложность выбора) на задержку принятия решения, мы рассчитали меру сложности для каждого из вариантов 220, рассчитав разницу в дисконтированной полезности (ΔV) из двух вариантов. Эта мера была рассчитана с использованием модели дисконтированной полезности и канонических оценок параметров (по той же причине, по которой они использовались в анализах fMRI). Затем была проведена линейная регрессия, чтобы смоделировать взаимосвязь между задержкой решения для каждого выбора и мерой сложности. Оценка параметров (βs) затем использовались в качестве сводной статистики, и анализ второго уровня проводился с помощью одной выборки. t тест, сравнивающий βс нуля. Это было выполнено отдельно для группы в каждом лекарственном условии. Чтобы проверить наличие каких-либо различий во взаимосвязи между конфликтом и латентностью в разных условиях, мы использовали парные образцы. t тесты.

Итоги

Сначала мы проанализировали влияние манипуляции с наркотиками на поведение, рассматривая долю вариантов, выбранных в меньшем или более раннем по сравнению с более поздним, из общего числа вариантов 220, сделанных в каждом условии. Эти данные выявили заметное увеличение числа более ранних вариантов, выбранных в условиях l-допы, по сравнению с условием плацебо (среднее значение 136 против 110, p = 0.013) (Таблица 1, Рис 2). Поразительно, эта картина наблюдалась у всех субъектов, где это сравнение можно было сделать. Не было существенной разницы между галоперидолом и плацебо в этой ситуации. Обратите внимание, что задача состояла из одного и того же массива выбора в каждом условии.

Рисунок 2 

Поведенческие сравнения и оценки параметров в условиях плацебо и l-допа. aСубъекты выполнили один и тот же набор (220) при всех трех условиях лечения, но чаще выбирали меньшее - раньше, чем большее - позже ...
Таблица 1 

Резюме поведенческих выводов

Затем мы использовали оценку максимального правдоподобия, чтобы найти наиболее подходящие параметры (K и r) для дисконтированной полезной модели, для каждого субъекта в каждом состоянии, чтобы определить, опосредовано ли конкретное воздействие на любой из этих параметров наблюдаемое увеличение поведенческой импульсивности. Путем сравнения оценочных параметров, управляющих ставкой дисконта и вогнутостью полезности в разных условиях, было обнаружено специфическое влияние l-допы на ставку дисконтирования, без влияния на вогнутость полезности (Таблица 1, Рис 2качества дополнительная таблица 1, доступны на www.jneurosci.org as дополнительный материал). Таким образом, при применении l-допа наблюдалась более высокая ставка дисконтирования по сравнению с плацебо (p = 0.01), что приводит к большей девальвации будущих вознаграждений. В качестве иллюстрации, используя оценку канонического параметра группы для построения функции дисконтирования для каждого лекарственного состояния, можно видеть, что при плацебо требовалась задержка в ~ 35 недель, чтобы вознаграждение в £ 150 имело текущее (субъективное) значение 100, однако, в условиях l-допа та же девальвация произошла с задержкой всего в 15 недель (Рис 2). Канонические оценки параметров, использованные для анализа изображений, были 0.0293 для K и 0.0019 для r (все значения K сообщаемые рассчитываются из единиц времени недели).

В соответствии с Pine et al. (2009)оценки параметров для каждого субъекта (в разных условиях) были больше нуля, что свидетельствует о значительном эффекте временного дисконтирования (p <0.001) и нелинейность (вогнутость) мгновенной полезности (p <0.05). Обратите внимание, что в отличие от традиционных моделей межвременного выбора (Мазур, 1987), где выбор результата является исключительно функцией Kиспользуемая здесь модель подразумевает, что число выбранных опций также зависит от r параметр (см. Материалы и методы) (Pine et al., 2009) и поэтому K сам по себе не является чистой мерой импульсивности выбора. Кроме того, точность оцениваемых параметров зависит как от стохастичности, так и от последовательности ответов испытуемых. Например, оценочные параметры в плацебо-испытании субъекта 13 были аномальными по сравнению с остальными данными (дополнительная таблица 1, доступны на www.jneurosci.org as дополнительный материал), указав, что этот предмет мог сделать противоречивый выбор в этой сессии. При сравнении разных предметов обратите внимание на то, что количество сделанных ранее выборов также зависит от выбора, выбранного субъектом (один из двух).

Кроме того, мы изучили, было ли замедление задержек принятия решений очевидным по мере того, как выбор становился все более трудным - вследствие растущей близости значений опционов - и были ли какие-либо групповые различия по этому показателю. Мы выполнили регрессию для оценки взаимосвязи между задержкой принятия решения и сложностью каждого выбора, измеряемой по разнице в дисконтированной полезности (ΔV) между двумя вариантами выбора, рассчитанными с использованием оценочных значений параметров. В плацебо (p <0.001), l-допа (p <0.001) и галоперидол (p <0.001), задержки принятия решений испытуемыми увеличивались как ΔV стало меньше, то есть, как разница в субъективной ценности между вариантами стала меньше. Тем не менее, не было обнаружено никаких общих различий в этой мере в зависимости от состояния лекарства. Это указывает на то, что, в отличие от результата выбора, манипулирование допамином не влияло на количество времени, отводимого на взвешивание решения, или на способность «держать своих лошадей», и подтверждает предположение, что импульсивность не является унитарной конструкцией (Evenden, 1999; Хо и др., 1999; Winstanley и др., 2004a; Dalley и др., 2008). Это наблюдение согласуется с предыдущим выводом о том, что статус препарата допамина при БП не был связан с изменением задержек принятия решения в другой задаче выбора (Frank и др., 2007).

Субъективные эффекты были проанализированы путем сравнения изменений в трех факторах, определенных Бонд и Лейдер (1974)а именно, бдительность, удовлетворенность и спокойствие, относительно изменения в баллах, наблюдаемых в состоянии плацебо. Различия были обнаружены в условиях галоперидола по сравнению с условиями плацебо, где субъекты были менее внимательны при галоперидолеp <0.05).

Чтобы установить, как повышенная импульсивность при l-допе была представлена ​​на нейронном уровне, мы применили три (ортогонализированных) параметрических регрессора, U, Dкачества V, связанный с представлением каждого варианта, как это диктуется нашей моделью, с данными визуализации мозга. Регрессоры были созданы для каждого субъекта, в каждом условии, с использованием значений канонических параметров, оцененных на основе выбора всех субъектов в течение всех сеансов, при проверке нулевой гипотезы о том, что активность мозга не различается между условиями.

В предварительном анализе мы изучили корреляции для этих трех регрессоров в состоянии плацебо, чтобы повторить предыдущие результаты (Pine et al., 2009). Наши результаты (дополнительные результаты, доступны на www.jneurosci.org as дополнительный материал) в соответствии с показанными ранее, в том, что D, Uкачества V все независимо коррелировали с активностью в хвостатом ядре (среди других областей). Это поддерживает иерархическое, интегрированное представление оценки стоимости, где подкомпоненты стоимости кодируются диссоциативно, а затем объединяются, чтобы получить общее значение, используемое для выбора.

Критический анализ МРТ был сфокусирован на ключевой поведенческой разнице в оценке опционов при l-допе по сравнению с плацебо. При сравнении нейронной активности для U, Dкачества Vсущественные различия были найдены для обоих D и V, вывод, который соответствует поведенческому результату. В частности, мы наблюдали усиление активности в регионах, связанных с фактором дисконтирования D в условиях l-допа относительно условий плацебо (Рис 3a и дополнительные результаты, доступны на www.jneurosci.org as дополнительный материал) и отсутствие эффекта от галоперидола (то есть коэффициенты регрессии в условиях плацебо и галоперидола существенно не различались). Эти области включали стриатум, инсула, субгенуальный поясной извилины и боковые орбитофронтальные кортикальные слои. Эти результаты показывают, что характерное снижение активности этих регионов в качестве вознаграждений становится более отсроченным (или увеличивается, когда они становятся ближе во времени) (McClure et al., 2004; Танака и др., 2004; Kable и Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) (смотрите также дополнительные результаты для плацебо, доступно на www.jneurosci.org as дополнительный материал) более выражена у l-допы по сравнению с условиями плацебо, что аналогично поведенческому обнаружению, где l-допа увеличивает предпочтение более быстрым вознаграждениям за счет увеличения ставки дисконта, тем самым делая более быстрые вознаграждения более привлекательными по сравнению с более поздними вознаграждениями. Более того, так как не было существенной разницы в r Параметр через эти испытания, мы не наблюдали существенной разницы в U активность между испытаниями l-допы и плацебо, что указывает на то, что l-допа не влияла на кодирование полезности вознаграждения.

Рисунок 3 

Различия в нейронной активности между состояниями l-допа и плацебо в ответ на субъективное значение и коэффициент дисконтирования (статистические параметрические карты и оценки параметров). a, Регионы, которые коррелировали с коэффициентом дисконтирования (D) (то есть, награда близость) ...

Предыдущие исследования (Kable и Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), а также анализ только группы плацебо, причастность полосатых областей, среди прочего, к кодированию полезности со скидкой (V). При сравнении регионов, коррелирующих с VСнижение активности наблюдалось в хвостатой, изолированной и латеральной нижних лобных областях, у l-допы по сравнению с плацебо (Рис 3b и дополнительные результаты, доступны на www.jneurosci.org as дополнительный материал). Этот результат указывает на то, что для вознаграждения заданной величины и задержки пониженная активность в регионах, кодирующих субъективное значение (дисконтированная полезность), была вызвана l-допой. Это сокращение было связано с улучшенным временным дисконтированием и привело к увеличению выбора более ранних (импульсивных) вариантов в этом состоянии по сравнению с плацебо.

Поскольку в данных фМРТ использовался один и тот же набор канонических параметров (во всех условиях, проверяя нулевую гипотезу о том, что они все одинаковы), эти результаты согласуются с поведенческими результатами, согласно которым увеличение ставки дисконтирования при l-допе приводит к снижению D, что приводит к соответствующему снижению V и, следовательно, повышенное относительное предпочтение более быстрого вознаграждения. Обратите внимание на то, что если использовать только кодированную дофаминовую утилиту со скидкой, можно предсказать противоположный результат с большей активностью в условиях l-допы.

Проверка поведенческих результатов (Таблица 1, Рис 2) выявили, что увеличение импульсивности после l-допы было выражено в большей степени у одних субъектов, чем у других. Исходя из этого, мы выполнили ковариатный анализ предыдущих контрастов, рассчитав разницу в количестве ранних вариантов, выбранных в исследованиях плацебо и l-допа. Чем больше этот показатель, тем больше увеличение импульсивности (ставки дисконтирования), вызванное l-допой. Регрессируя эту величину как ковариату в сравнении контраста D в условиях l-допа минус плацебо (Рис 3a), мы обнаружили значительную корреляцию с активностью в миндалине (двусторонне) (Рис 4). Поскольку на разницу в баллах выбора между субъектами, возможно, частично повлиял тот факт, что субъектам был назначен один из двух возможных наборов выбора, и чтобы увеличить мощность (возможность включать больше субъектов), мы повторили этот анализ, на этот раз, используя разница в оценках K значения от плацебо до испытаний l-допы. Результат этого анализа (см. дополнительные результаты, доступны на www.jneurosci.org as дополнительный материал) вновь продемонстрировала сильную положительную корреляцию между активностью миндалины и степенью увеличения K от плацебо до испытаний l-допы. Эти результаты позволяют предположить, что восприимчивость индивидуального субъекта к импульсивности под влиянием l-допы модулируется степенью реакции миндалины на временную близость вознаграждения.

Рисунок 4 

Межпредметная изменчивость в увеличении импульсивности после l-допы. a, Статистическая параметрическая карта, показывающая области, выражающие общую чувствительность к коэффициенту дисконтирования (в условиях l-допа за вычетом плацебо), и которая изменяется в зависимости от степени, в которой ...

Обсуждение

Существующие теории допамина фокусируются на его роли в обучении за вознаграждение, где допамин, как полагают, опосредует сигнал ошибки предсказания, используемый для обновления значений состояний и действий, которые позволяют предсказывать и контролировать, соответственно, во время принятия решений. Эти модели были использованы для иллюстрации того, как ненормальная обработка допамина может привести к импульсивному и вызывающему привыкание поведению на основе опыта (т. Е. Посредством обучения) (Красноватый, 2004; Frank и др., 2007; Дагер и Роббинс, 2009). Здесь явно исследовался отдельный аспект импульсивности, основанный на взаимосвязи сроков вознаграждения и их полезности, независимо от обратной связи и обучения. В межвременном выборе лица, принимающие решения, должны выбирать между наградами разной величины и задержкой. Это достигается путем дисконтирования стоимости будущих сумм полезности (в соответствии с их задержкой) для сравнения их текущих значений. В этих рамках допамин может потенциально увеличить импульсивный выбор двумя различными способами (Pine et al., 2009) следующим образом: в результате увеличения степени уменьшения предельной полезности для выгод (что приведет к уменьшению субъективного мгновенного значения большей величины по сравнению с вознаграждениями меньшей величины) или из-за улучшенного временного дисконтирования будущих вознаграждений. Наши результаты показывают, что допамин избирательно влияет на ставку дисконтирования, без какого-либо значительного влияния на функцию полезности. Более того, эти результаты поведения были независимо подтверждены данными МРТ в том смысле, что ключевое различие, вызванное l-допой, заключалось в модуляции нейронных реакций в регионах, связанных со снижением вознаграждений, и, следовательно, их общей субъективной значимости, без каких-либо явных эффектов для фактическая полезность наград. Таким образом, это исследование предоставляет доказательства того, что дофамин контролирует, как время вознаграждения учитывается при построении его конечной ценности. Это говорит о новом механизме, посредством которого допамин контролирует выбор человека и, соответственно, такие черты, как импульсивность.

Наши результаты добавляют вес к предположению, что импульсивность не является единой конструкцией и, кроме того, что различные подтипы импульсивности могут быть разобщены фармакологически и нейробиологически (Evenden, 1999; Хо и др., 1999; Winstanley и др., 2004a; Dalley и др., 2008). Эффекты допамина можно было наблюдать только при импульсивном выборе, который измерялся выбором / предпочтением выбора, но не влиял на обдумывание - «удержание лошадей» (Frank и др., 2007) - это происходит, когда варианты оцениваются очень близко, что порождает конфликт-решение (Ботвиник, 2007; Почон и др., 2008) также относится к импульсивности отражения или подготовки (Evenden, 1999; Clark et al., 2006).

Ни одно исследование на людях еще не продемонстрировало склонность дофамина к усилению временной импульсивности. Предыдущие манипуляции с допамином у грызунов показали противоречивые эффекты в межвременном выборе, при этом некоторые из них показали, что повышение дофамина приводит к снижению импульсивного выбора или что ослабление дофамина приводит к увеличению (Ричардс и др., 1999; Cardinal et al., 2000; Wade et al., 2000; Isles et al., 2003; Winstanley и др., 2003; Ван Гаален и др., 2006; Бизо и др., 2007; Floresco и др., 2008), тогда как другие демонстрируют обратное, дозозависимый эффект или отсутствие эффекта (Logue et al., 1992; Чарриер и Тьебо, 1996; Эвенден и Райан, 1996; Ричардс и др., 1999; Cardinal et al., 2000; Isles et al., 2003; Хелмс и др., 2006; Бизо и др., 2007; Floresco и др., 2008). Этим расхождениям может способствовать ряд факторов, а именно: происходит ли манипуляция перед обучением или после обучения, присутствует ли сигнал во время задержки, пресинаптические или постсинаптические эффекты препарата, используемая парадигма, используемый препарат / нацеленность на рецептор, участие серотонина и, в частности, дозировка препарата. Человеческие исследования межвременного выбора наблюдали увеличение самоконтроля (de Wit et al., 2002) или нет эффекта (Ачесон и де Вит, 2008; Hamidovic et al., 2008) при усилении дофаминовой функции. Большинство из этих исследований осложняются использованием ими моноаминергических стимуляторов, таких как амфетамин или метилфенидат, которые, как часто полагают, уменьшают импульсивность. Эти исследования могут быть спутаны с сопутствующим выбросом серотонина (Кученски и Сегал, 1997), что также связано с модуляцией межвременного выбора. В частности, было показано, что усиление функции серотонина может уменьшить импульсивность при межвременном выборе или наоборот (Вогар и др., 1993; Ричардс и Сейден, 1995; Пулос и др., 1996; Хо и др., 1999; Мобини и др., 2000) и что разрушение серотонинергических нейронов может блокировать действие амфетамина (Winstanley и др., 2003). Кроме того, считается, что на основании многочисленных данных умеренные дозы амфетамина снижают нейротрансмиссию дофамина через пресинаптические эффекты, что может объяснить его дозозависимый эффект во многих предыдущих исследованиях, а также его терапевтическую эффективность (в умеренных дозах) в предположительно гипердопаминергическая СДВГ (Симан и Мадрас, 1998, 2002; Соланто, 1998, 2002; Соланто и др., 2001; de Wit et al., 2002). l-допа ранее не использовался для воздействия на импульсивный выбор и, возможно, предлагает более убедительные и прямые доказательства роли дофамина. Хотя l-допа может приводить к повышению уровня норадреналина, и точный механизм его действия не совсем понятен, считается, что норадреналин не играет важную роль в регуляции межвременного выбора (Ван Гаален и др., 2006). Кроме того, возможно, что l-допа могла вызвать субъективные эффекты, которые не были уловлены субъективными шкалами, используемыми здесь.

Наша неспособность найти соответствующее снижение импульсивности по сравнению с плацебо при введении предполагаемого дофаминергического антагониста галоперидола, вероятно, отражает ряд факторов. К ним относятся неспецифические и широко распространенные фармакологические эффекты или дозировка галоперидола - некоторые исследования показывают, что галоперидол может парадоксальным образом повышать уровень дофамина в малых дозах из-за пресинаптических эффектов на ауторецептор D2 (Фрэнк и О'Рейли, 2006). Кроме того, субъективные эффекты, вызванные приемом препарата, в том числе снижение настороженности, могли сделать данные более шумными. Дальнейшие исследования должны использовать более специфические антагонисты дофамина, чтобы оценить, может ли снижение функции дофамина снизить импульсивность у людей.

Дофамин, как известно, оказывает доминирующее влияние на примитивное поведение вознаграждения, такое как подход и завершение (Parkinson и др., 2002). Такие эффекты согласуются с широкой ролью в создании стимулаBerridge, 2007; Робинсон и Берридж, 2008) и их сложнее объяснить с точки зрения обучения, как такового. Посредничество безусловных и условных реакций допамином относится к концепции павловской импульсивности, где ответы, связанные с первичными, врожденными ценностями, образуют простой, эволюционно определенный набор действий, действующий параллельно, а иногда и в конкуренции с другими механизмами контроля, такими как привычка. целевое и целенаправленное действие (Даян и др., 2006; Сеймур и др., 2009). Важно отметить, что эти «павловские ценности и действия» характерно зависят от пространственной и временной близости к вознаграждениям и, как таковые, предоставляют один из возможных механизмов, посредством которых допамин может контролировать видимую скорость временного дисконтирования. Если такой процесс лежит в основе индуцированной дофамином импульсивности в этой задаче, то можно предположить, что эта врожденная (павловская) система реагирования работает в гораздо более широком контексте, чем оценивается в настоящее время, поскольку наградами в этой задаче являются вторичные награды, возникающие при минимуме 1. неделю. Это объяснение противоречит идее избирательного дофаминергического усиления системы (основанной на конечностях), которая оценивает только краткосрочные выгоды (McClure et al., 2004). Такую учетную запись системы дуэлей было бы трудно согласовать с предыдущими исследованиями (Kable и Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), которые предполагают, что лимбические зоны ценят вознаграждение при любых задержках.

Такой отчет поднимает важные вопросы о миндалевидной восприимчивости к индуцированной допамином импульсивности, которые мы наблюдали в наших данных. Здесь миндалина активность в ответ на D зависит от степени, в которой поведение стало более импульсивным после l-допа. В Павловско-инструментальном переносе (PIT), явление, зависящее от связности между миндалиной и стриатом (Cardinal et al., 2002; Сеймур и Долан, 2008) и экспрессия которого, как известно, модулируется дофамином (Dickinson et al., 2000; Лекс и Хаубер, 2008), аппетитные павловские ценности возрастают, отвечая за награды. Примечательно, что индивидуальная восприимчивость к этому влиянию коррелирует с активностью миндалины (Talmi et al., 2008), предполагая, что миндалина может модулировать степень, в которой первичные обусловленные и безусловные ценности вознаграждения влияют на инструментальный (основанный на привычке и целенаправленный) выбор. Если это действительно так, то он предсказывает, что одновременное и независимое представление сигналов вознаграждения во время межвременного выбора может вызвать усиление временной импульсивности через механизм, зависящий от миндалины. Мы отмечаем свидетельство того, что базолатеральные поражения миндалины увеличивают импульсивность выбора у грызунов (Winstanley и др., 2004b), наблюдение, противоположное тому, что мы ожидаем, основываясь на текущих данных. Напротив, ранее сообщалось, что активность миндалины коррелирует с величиной временного дисконтирования в исследовании МРТ (Хоффман и др., 2008). Эти вопросы обеспечивают основу для будущих исследований, которые могут систематически проверять эти различные прогнозы у людей.

Наконец, эти результаты говорят о более широком клиническом контексте и предлагают объяснение того, почему усиление импульсивного и рискованного поведения наблюдается при синдроме дисрегуляции дофамина, зависимости и СДВГ, все из которых связаны с гипердопаминергическими состояниями, вызванными наводнением полосатым дофамином или сенсибилизация (Соланто, 1998, 2002; Симан и Мадрас, 2002; Berridge, 2007; Робинсон и Берридж, 2008; Дагер и Роббинс, 2009; O'Sullivan и др., 2009). В поддержку этого тезиса, Voon et al. (2009) обнаружили, что статус приема дофамина у пациентов с БП с расстройствами импульсного контроля был связан с увеличением темпов временного дисконтирования. В заключение, представленные здесь результаты демонстрируют способность дофамина усиливать импульсивность у людей и предлагают новое понимание его роли в модулировании импульсивного выбора в контексте временного дисконтирования. Эти результаты предполагают, что люди могут быть восприимчивы к временным периодам повышенной импульсивности, когда факторы, увеличивающие активность дофамина, такие как сенсорные качества вознаграждения, присутствуют во время принятия решений.

Дополнительный материал

дополнительная информация

Благодарности

Эта работа финансировалась грантом программы Wellcome Trust RJD, а AP была поддержана студенческим медицинским советом по исследованиям. Мы благодарим К. Фристона, Дж. Ройзера и В. Керрана за помощь в планировании и анализе, а также за глубокие обсуждения.

Рекомендации

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion улучшает внимание, но не влияет на импульсивное поведение у здоровых молодых людей. Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 113-123. [PubMed]
  2. Эйнсли Г. Видовая награда: поведенческая теория импульсивности и импульсного контроля. Психол Булл. 1975; 82: 463-496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Споры о роли дофамина в вознаграждении: аргументы в пользу важности стимулов. Психофармакология. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. На пути к поведенческому экономическому пониманию наркотической зависимости: процессы дисконтирования отсрочек. Зависимость. 2001; 96: 73-86. [PubMed]
  5. Бикель В. К., Миллер М. Л., Йи Р., Коваль Б. П., Линдквист Д. М., Питкок Дж. А. Поведенческая и нейроэкономика наркомании: конкурирующие нейронные системы и процессы временного дисконтирования. Наркотик Алкоголь Зависит. 2007; 90 (Доп. 1): S85 – S91. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Метилфенидат снижает импульсивное поведение у юных крыс Wistar, но не у взрослых крыс Wistar, SHR и WKY. Психофармакология (Берл) 2007; 193: 215 – 223. [PubMed]
  7. Бонд А.Дж., Ладер М.Х. Использование аналоговых шкал в оценке субъективных ощущений. Br J Med. Psychol. 1974; 47: 211-218.
  8. Ботвиник М.М. Мониторинг конфликта и принятие решений: согласование двух точек зрения на функцию передней поясной извилины. Cogn Affect Behav Neurosci. 2007; 7: 356-366. [PubMed]
  9. Кардинал Р.Н., Роббинс Т.В., Эверитт Б.Дж. Влияние d-амфетамина, хлордиазепоксида, альфа-флупентиксола и поведенческих манипуляций на выбор сигнального и несигнального замедленного подкрепления у крыс. Психофармакологии. 2000; 152: 362-375. [PubMed]
  10. Кардинал Р.Н., Паркинсон Ю.А., Зал J, Эверитт Б.Ю. Эмоция и мотивация: роль миндалины, вентральной полосатой и префронтальной коры. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 321-352. [PubMed]
  11. Кардинал Р.Н., Уинстанли К.А., Роббинс Т.В., Эверитт Б.Дж. Лимбическая кортикостриатальная система и отсроченная арматура. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 33-50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Влияние психотропных препаратов на реакцию крыс в оперантной парадигме, включающей выбор между задержанными усилителями. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54: 149-157. [PubMed]
  13. Кларк Л., Роббинс Т.В., Эрше К.Д., Саакян Б.Ю. Отражающая импульсивность у современных и бывших потребителей веществ. Biol Psychiatry. 2006; 60: 515-522. [PubMed]
  14. Дагер А., Роббинс Т.В. Личность, зависимость, дофамин: выводы из болезни Паркинсона. Нейрон. 2009. 61: 502–510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Нейроповеденческие механизмы импульсивности: лобно-полосатые системы и функциональная нейрохимия. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 250-260. [PubMed]
  16. Даян П, Нив Й, Сеймур Б, Доу Н.Д. Злоупотребление ценностью и дисциплиной воли. Нейронные сети. 2006; 19: 1153-1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C., Turner R. Оптимизированный EPI для исследований МРТ орбитофронтальной коры. Neuroimage. 2003; 19: 430-441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. Острое введение d-амфетамина снижает импульсивность у здоровых добровольцев. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 813-825. [PubMed]
  19. Дикинсон А., Смит Дж., Миренович Дж. Диссоциация павловского и инструментального обучения под агонистами допамина. Behav Neurosci. 2000; 114: 468-483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Разновидности импульсивности. Психофармакологии. 1999; 146: 348-361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Фармакология импульсивного поведения у крыс: влияние лекарств на выбор ответа с различными задержками подкрепления. Психофармакологии. 1996; 128: 161-170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Допаминергическая и глутаматергическая регуляция принятия решений на основе усилий и задержек. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1966-1979. [PubMed]
  23. Фрэнк MJ, O'Reilly RC. Механистическое объяснение функции дофамина полосатого тела в познании человека: психофармакологические исследования с каберголином и галоперидолом. Behav Neurosci. 2006; 120: 497–517. [PubMed]
  24. Франк MJ, Саманта J, Мустафа А.А., Шерман SJ. Удерживайте лошадей: импульсивность, глубокая стимуляция мозга и лекарства при паркинсонизме. Наука. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Воздействие низких до умеренных острых доз прамипексола на импульсивность и познание у здоровых добровольцев. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  26. Хелмс С.М., Ривз Дж.М., Митчелл С.Х. Влияние штамма и D-амфетамина на импульсивность (задержка дисконтирования) у инбредных мышей. Психофармакология (Берл) 2006; 188: 144 – 151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. Теория и метод количественного анализа поведения «импульсивного выбора»: значение для психофармакологии. Психофармакологии. 1999; 146: 362-372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Активация коры во время задержки дисконтирования у абстинентно-зависимых от метамфетамина лиц. Психофармакологии. 2008; 201: 183-193. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  29. Айлз А.Р., Хамби Т, Уилкинсон Л.С. Измерение импульсивности у мышей с использованием новой оперантной задачи с отсроченным подкреплением: эффекты поведенческих манипуляций и d-амфетамина. Психофармакология (Берл) 2003; 170: 376 – 382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Нейронные корреляты субъективной ценности при межвременном выборе. Nat Neurosci. 2007; 10: 1625-1633. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  31. Кученски Р, Сегал Д.С. Влияние метилфенидата на внеклеточный дофамин, серотонин и норэпинефрин: сравнение с амфетамином. J Neurochem. 1997; 68: 2032-2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. Дофамин D1 и D2 рецепторы в ядре и прилежащем ядре и оболочке опосредуют павловский инструментальный перенос. Изучите Mem. 2008; 15: 483-491. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  33. Logue AW, Тобин H, Челонис JJ, Ван Р.Ю., Гири Н., Шахтер С. Кокаин снижает самоконтроль у крыс: предварительный отчет. Психофармакологии. 1992; 109: 245-247. [PubMed]
  34. Май JK, Assheuer J, Paxinos G. Атлас человеческого мозга. Ed 2 Academic; Сан-Диего: 2003.
  35. Мазур Ю.Е. Корректирующая процедура для изучения отложенного подкрепления. В: Commons ML, Мазур JE, Невин JA, Рахлин H., редакторы. Количественный анализ поведения. V. Влияние задержки и промежуточных событий на стоимость подкрепления. Лоуренс Эрлбаум; Хиллсдейл, Нью-Джерси: 1987. С. 55 – 73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Отдельные нейронные системы ценят немедленное и отсроченное денежное вознаграждение. Наука. 2004; 306: 503-507. [PubMed]
  37. Мобини С., Чианг Т.Дж., Аль-Рувайтея А.С., Хо М.Ю., Брэдшоу С.М., Сабади Э. Влияние центрального истощения 5-гидрокситриптамина на межвременный выбор: количественный анализ. Психофармакология (Берл) 2000; 149: 313 – 318. [PubMed]
  38. О'Салливан СС, Эванс А.Х., Лис А.Дж. Синдром дисрегуляции допамина: обзор его эпидемиологии, механизмов и лечения. Наркотики ЦНС. 2009; 23: 157–170. [PubMed]
  39. Паркинсон Дж. А., Далли Дж. В., Кардинал Р. Н., Бамфорд А., Фехнер Б., Лакеналь Г., Рудараканчана Н., Халкерон К. М., Роббинс Т. В., Эверитт Б. Дж. Снижение допамина в нуклеусах упадки ухудшает как приобретение, так и эффективность аппетитного подхода к павловскому подходу: последствия для функции допамина мезоакбенса. Behav Brain Res. 2002; 137: 149-163. [PubMed]
  40. Сосна А, Сеймур Б, Ройзер Дж.П., Боссэртс П, Фристон К.Дж., Курран Х.В., Долан Р.Дж. Кодирование предельной полезности во времени в человеческом мозге. J Neurosci. 2009; 29: 9575-9581. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  41. Почон JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Коэн JD. Функциональная визуализация решения конфликта. J Neurosci. 2008; 28: 3468-3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Дексфенфлурамин и 8-OHDPAT модулируют импульсивность в парадигме задержки вознаграждения: значение для соответствия потреблению алкоголя. Behav Pharmacol. 1996; 7: 395-399. [PubMed]
  43. Красноватый AD. Зависимость как вычислительный процесс пошла наперекосяк. Наука. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]
  44. Ричардс Дж. Б., Сейден Л.С. Истощение серотонина увеличивает импульсивное поведение у крыс. Soc Neurosci Abstr. 1995; 21: 1693.
  45. Ричардс Дж. Б., Сабол К. Э., де Вит Х. Влияние метамфетамина на процедуру корректировки количества, модель импульсивного поведения у крыс. Психофармакологии. 1999; 146: 432-439. [PubMed]
  46. Робинсон Т.Э., Берридж К. К.. Теория стимулирующей сенсибилизации наркомании: некоторые текущие проблемы. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3137-3146. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  47. Сагволден Т, сержант Я.А. Дефицит внимания / гиперактивность - от дисфункций мозга до поведения. Behav Brain Res. 1998; 94: 1-10. [PubMed]
  48. Seeman P, Мадрас Б.К. Препарат против гиперактивности: метилфенидат и амфетамин. Мол Психиатрия. 1998; 3: 386-396. [PubMed]
  49. Seeman P, Мадрас Б. Метилфенидат повышает уровень дофамина в покое, что снижает импульсное высвобождение дофамина: гипотеза. Behav Brain Res. 2002; 130: 79-83. [PubMed]
  50. Сеймур Б, Долан Р. Эмоции, принятие решений и миндалина. Neuron. 2008; 58: 662-671. [PubMed]
  51. Сеймур Б., Йошида В., Долан Р. Альтруистическое обучение. Front Behav Neurosci. 2009; 3: 23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  52. Соланто М.В. Нейропсихофармакологические механизмы действия стимулирующих препаратов при синдроме дефицита внимания и гиперактивности: обзор и интеграция. Behav Brain Res. 1998; 94: 127-152. [PubMed]
  53. Соланто М.В. Дисфункция дофамина при AD / HD: интеграция клинических и фундаментальных нейробиологических исследований. Behav Brain Res. 2002; 130: 65-71. [PubMed]
  54. Соланто М.В., Абикофф Х., Сонуга-Барке Э., Шахар Р., Логан Г.Д., Вигал Т., Хехтман Л., Хиншоу С., Туркель Е. Экологическая обоснованность неприятия задержки и торможения реакции как меры импульсивности в AD / HD: дополнение к исследование мультимодального лечения NIMH AD / HD. J Abnorm Child Psychol. 2001; 29: 215-228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Копланарный стереотаксический атлас мозга человека. Издательская группа Thieme; Штутгарт: 1988.
  56. Талми Д, Сеймур Б, Даян П, Долан Р.Дж. Человек Павловско-инструментальный перевод. J Neurosci. 2008; 28: 360-368. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  57. Танака С.К., Дойя К., Окада Г., Уэда К., Окамото Й., Ямаваки С. Прогнозирование немедленного и будущего вознаграждения дифференциально рекрутирует петли кортико-базальных ганглиев. Nat Neurosci. 2004; 7: 887-893. [PubMed]
  58. Ван Гаален М.М., Ван Котен Р., Шоффельмер А.Н., Вандершурен Л.Ж. Критическое участие дофаминергической нейротрансмиссии в принятии импульсивных решений. Биол Психиатрия. 2006; 60: 66-73. [PubMed]
  59. Воон В., Рейнольдс Б., Брезинг С., Галеа С., Скалич М., Эканаяке В., Фернандес Х., Потенца М.Н., Долан Р.Дж., Халлетт М. Импульсивный выбор и ответ в поведении, связанном с допаминовым агонистом Психофармакология (Берл) 2009; 207: 645 – 659. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  60. Уэйд Т.Р., де Вит Х., Ричардс Дж.Б. Влияние дофаминергических препаратов на отсроченное вознаграждение как меру импульсивного поведения у крыс. Психофармакологии. 2000; 150: 90-101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Глобальное истощение 5-HT ослабляет способность амфетамина уменьшать импульсивный выбор в задаче дисконтирования задержки у крыс. Психофармакологии. 2003; 170: 320-331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Фракционирующая импульсивность: контрастирующие эффекты центрального истощения 5-HT на различные меры импульсивного поведения. Neuropsychopharmacology. 2004a; 29: 1331-1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Теобальд Д.Е., Кардинал Р.Н., Роббинс Т.В. Контрастные роли базолатеральной миндалины и орбитофронтальной коры в импульсивном выборе. J Neurosci. 2004b; 24: 4718-4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Поведенческие модели импульсивности в отношении СДВГ: перевод между клиническими и доклиническими исследованиями. Clin Psychol Rev. 2006; 26: 379 – 395. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  65. Вогар М.А., Брэдшоу С.М., Сабади Э. Влияние поражений восходящих 5-гидрокситриптаминэргических путей на выбор между задержанными усилителями. Психофармакологии. 1993; 113: 239-243. [PubMed]