Фронто-полосатая дисрегуляция при наркомании и патологической азартной игре: последовательные несоответствия? (2013)

Перейти к:

Абстрактные

1. Вступление

Современные концептуализации наркомании в значительной степени основаны на нейробиологической основе мотивированного поведения с акцентом в первую очередь на аппетитной обработке. Несколько психологических теорий были выдвинуты, чтобы характеризовать изменения в обработке аппетита, которые либо предрасполагают к зависимому состоянию, либо описывают переход к наркомании. Например, дефицит вознаграждения гипотеза (Blum et al., 2012; Приходи и Блум, 2000) предполагает, что нечувствительность, связанная с признаками, к естественному подкреплению предрасполагает человека к употреблению наркотиков в качестве средства компенсации. Стимулирующая значимость or сенсибилизация Счета (Робинсон и Берридж, 1993, 2008) предполагают, что реакция мозга на злоупотребление наркотиками усиливается при многократном употреблении, так что поиск наркотиков будет преобладать над целенаправленным поведением над здоровым, поощряемым поведением. За последнее десятилетие функциональные МРТ (фМРТ) зависимых групп населения стали центральным средством арбитража между этими учетными записями, поскольку системы вознаграждения мозга могут быть эффективно проанализированы с помощью ряда популярных пробников активации, таких как Задача задержки денежного стимулирования Кнутсона (MIDT ) (Кнутсон и др., 2001). В одном смысле эти эксперименты демонстрируют замечательную последовательность в том, что они надежно локализуют дисрегуляцию при склонности к иннервируемым дофамином участкам в полосатом теле и медиальном секторе префронтальной коры (mPFC). Тем не менее направление эффект явно противоречив, с множеством, высококачественных экспериментов, указывающих либо гипосульфит-активность или гипер-активность тех же наградных регионов (Хоммер и др., 2011). Первой целью данной статьи является рассмотрение некоторых конструктивных особенностей этих экспериментов, которые могут определять наблюдаемое направление воздействия.

Вторая цель состоит в том, чтобы рассмотреть более широкую категорию зависимых расстройств, которые будут распознаны в DSM5, в которой специально предлагается включить патологическую азартную игру (которая будет переименована в «Расстроенная азартная игра») в качестве прототипической формы поведенческая зависимость, Первые нейровизуальные исследования патологической азартной игры были опубликованы в середине 2000 (Потенца и др., 2003a, 2003b; Reuter et al., 2005), и за прошедший год эта область стала более зрелой благодаря отчетам о четырех наиболее сильных исследованиях МРТ на сегодняшний день (Balodis et al., 2012a; Miedl et al., 2012; Sescousse et al., 2010; Ван Холст и др., 2012b). Как и в исследованиях наркомании, в этих статьях, посвященных патологическим азартным играм, отдельные области полосатого тела и mPFC лежат в основе этой разрушенной сети, но, опять-таки, направление воздействия в четырех исследованиях противоречиво. Рассматривая эти результаты, мы выделим особенности патологической азартной игры, которые, по нашему мнению, делают ее ценной экспериментальной моделью для области наркомании, и рычаги, которые может дать эта болезнь, для разрешения характера нарушения регуляции при обработке подкрепления при наркомании. ,

2. Психологические теории наркомании

Мотивационные схемы изначально были связаны с зависимостью наблюдением, что злоупотребление наркотиками увеличивает передачу дофамина в этих цепях (Мудрый, 2004). Основное внимание в этих теориях уделялось обработке аппетита, которая управляет поведенческим подходом, и сдерживающему контролю поведения этого подхода (Бечара, 2005; Гольдштейн и Волков, 2002; Йенч и Тейлор, 1999). В этих рамках зависимость может быть связана либо с увеличением поведения при подходе к лекарственным стимулам, либо со снижением тормозного контроля. В то время как современные концептуализации признают оба процесса, альтернативные счета варьируются в зависимости от веса, который они придают каждому. Кроме того, в отчетах по-разному подчеркиваются либо факторы уязвимости, которые характеризуют (преморбидное) склонность к зависимости, либо переходные процессы от случайного потребления к полномасштабной зависимости. Критически, теории, описанные ниже, делают разные прогнозы о том, будут ли зависимые люди показывать повышенный, нормальный или пониженный нейронный ответ на стимулы, связанные с зависимостью, или аппетитные сигналы, не связанные с наркотиками. Такие прогнозы очень пригодны для тестирования с помощью МРТ.

Гипотеза о дефиците вознаграждения предсказывает, что восприимчивость к зависимости связана с нечувствительной или неэффективной дофаминергической системой (Приходи и Блум, 2000). В этом состоянии естественные вознаграждения будут давать только ослабленную реакцию, так что поощрительный стимул не приведет дофаминергическую систему к необходимому порогу, чтобы запустить мозговой каскад вознаграждений (Blum et al., 2012), и нормальный опыт не будет адекватно влиять на мотивированное поведение. В результате индивидуум будет стремиться к более сильному опыту - включая, но не ограничиваясь приемом наркотиков, - стимулирование высвобождения дофамина и активацию каскада вознаграждения. Гипотеза о дефиците вознаграждения возникла из генетических данных, показывающих, что вариант в гене рецептора допамина D2 (Taq1A DRD2) был более распространенным у пациентов с алкогольной зависимостью (Blum et al., 1990; Нобл и др., 1991) и был связан с гиподопаминергическим состоянием. Этот генотип был впоследствии связан с другими вызывающими привыкание расстройствами, включая патологическую азартную игру (Приходит и др., 1996, 2001). Критическое гиподопаминергическое состояние может также возникать при воздействии окружающей среды, например при длительном воздействии стресса (Blum et al., 2012; Мадрид и др., 2001). На людях исследования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) показали, что высвобождение дофаминергического вещества, вызванное метилфенидатом, у лиц с зависимостью ниже, чем в контрольной группе (Мартинес и др., 2007; Волков и др., 1997). Однако, хотя эти результаты предполагают гиподопаминергическое состояние в мозге зависимых, причинно-следственная связь не может быть установлена. Гиподопаминергическое состояние может представлять предморбидную уязвимость или может быть следствием хронического употребления наркотиков.

Контрастная модель, стимулирующая значимость, также фокусируется на дофаминергической сигнализации о подходе (Робинсон и Берридж, 1993, 2001, 2008), но он предсказывает, что зависимый мозг существует в гипер-дофаминергическом состоянии. Известно, что экзогенная стимуляция дофаминовой системы вызывает увеличение дофаминергической активности, устойчивой к привыканию, в отличие от реакции на естественное вознаграждение (Ди Чиара, 1999). При повторном введении допаминергический ответ становится сенсибилизированным (Робинсон и Беккер, 1986). Кроме того, повторяющееся сочетание лекарственного средства (запускающего большой дофаминергический ответ) с соответствующими стимулами окружающей среды (например, атрибутикой лекарственного средства), приводит к тому, что эти стимулы приобретают повышенную значимость и привлекают внимание сверх естественных полезных стимулов (Робинсон и Берридж, 1993). В отличие от гипотезы дефицита вознаграждения, нет необходимости в предморбидной аномалии при обработке естественных вознаграждений, поскольку зависимость развивается вследствие экзогенно-обусловленного высвобождения допамина. Модели на животных оказали большую поддержку этой модели (например, Ди Чиано, 2008; Хармер и Филлипс, 1998; Тейлор и Хоргер, 1999); например, крысы, предварительно подвергшиеся воздействию кокаина, показали облегченное обучение, когда связывали новый стимул с условным усилителем, который ранее был в паре с кокаином (Ди Чиано, 2008). Однако прямые доказательства у людей были менее убедительными. Например, исследования ПЭТ указывают на снижение в полосатых дофаминовых рецепторов у зависимых лиц (Мартинес и др., 2004; Волков и др., 1990), подразумевая гипосульфитчувствительная дофаминовая система. Робинсон и Берридж (2008) Постулируйте, что сенсибилизация может быть выражена только в определенных психологических контекстах, таких как среда привычного приема наркотиков, а не новая среда, такая как сканер мозга, что затрудняет проверку гипотезы с помощью функционального нейровизуализации.

Третий класс моделей подчеркивает недостаток нисходящего ингибирующего контроля за приемом лекарств, смещением основного нейроанатомического очага от стриатума к ПФК (Бечара, 2005). Признаки повышения импульсивности и их нейропсихологического аналога, слабого ингибирующего контроля, могут предрасполагать к начальным экспериментам с наркотиками, а также к переходу к злоупотреблению и зависимости (Verdejo-García et al., 2008). Точно так же было высказано предположение, что подростковый возраст может представлять собой критический период созревания, в течение которого повышенные уровни импульсивной черты характера делают индивида уязвимым для развития зависимости (Chambers et al., 2003). Гипотеза импульсивности не придает особого значения усилению, связанному с наркотиками, и, таким образом, можно ожидать аналогичных изменений в зависимости от обработки естественных вознаграждений. Кроме того, подчеркивая нисходящий контроль ответа, гипотеза импульсивности может легко учесть возможность того, что зависимость может быть связана с пониженной чувствительностью к вызывающий отвращение последствия, либо вместо, либо в дополнение к любому изменению в аппетитной обработке. Показано, что mPFC имеет решающее значение для поддержания успешного ингибирования на моделях на животных, поскольку поражения этой области приводят к повышенной импульсивности (Гилл и др., 2010). Структурное исследование МРТ у здоровых участников на людях показало, что объем mPFC у человека коррелировал с показателями импульсивности (Cho et al., 2012). Модель склонности к ослаблению реакции и атрибуции (I-RISA) (Гольдштейн и Волков, 2002; Гольдштейн и др., 2009) был разработан для интеграции повышенной значимости сигналов, связанных с наркотиками, в результате многократного употребления наркотиков (в соответствии с моделью стимула значимости) и предморбидных недостатков в импульсивности и нисходящем контроле, которые делают человека подверженным зависимости ,

Три группы моделей делают дифференциальные прогнозы о нейронной основе зависимости и, в частности, об увеличении или уменьшении связанной с вознаграждением активности в зависимых группах по сравнению с контролем. С точки зрения подкорковой дофаминергической активности, гипотеза дефицита вознаграждения предлагает снижение в обработке, связанной с вознаграждением, которая аналогичным образом повлияет на обработку аппетита, связанную с наркотиками и без наркотиков. Гипотезы стимула и импульсивности предсказывают, что подкорковый дофаминергический ответ на связанные с наркотиками стимулы расширились; тем не менее, эти два объяснения отличаются в своих прогнозах относительно реакции на аппетитные стимулы, не связанные с наркотиками: стимул выделяется эффективно на такие стимулы, в то время как гипотеза импульсивности предсказывает генерализованную гиперчувствительность сети подкорковых наград. Кроме того, гипотеза импульсивности играет важную роль для функции mPFC, которая должна быть уменьшена и связана с недостаточным ингибирующим контролем. Гипотеза импульсивности также наилучшим образом учитывает любые изменения нейронного ответа на аверсивные события.

Хотя некоторые из этих предсказаний являются интуитивно противоположными, следует иметь в виду, что зависимость - это динамическое расстройство с четко выраженными временными стадиями. Отдельные модели могут преимущественно объяснять уязвимое состояние и склонность к приему лекарств (дефицит вознаграждения) или переходу к принудительному приему лекарств (стимул). Как только создается зависимость, возникает еще одна циклическая картина: от переедания / опьянения до отмены и отрицательного воздействия, до озабоченности и предвкушения (Koob и Le Moal, 1997). Эти этапы, вероятно, по-разному влияют на мотивационные системы; в то время как «высокий» во время интоксикации характеризуется повышенной передачей дофамина в полосатом теле (Volkow и др., 1996), а абстиненция связана с гипоактивностью тех же путей (Мартинес и др., 2004, 2005; Волков и др., 1997). Следовательно, клиническая неоднородность и сроки тестирования по сравнению с последним употреблением наркотиков могут оказывать выраженное влияние на задачи, связанные с вознаграждением. Некоторые недавние гибридные модели начали интегрировать понятия на разных стадиях зависимости (Blum et al., 2012; Лейтон, 2007). Гипотеза о стимулирующей значимости признает, что диспозиционные слабости в исполнительной функции могут объяснить, почему только у подгруппы людей, подверженных наркотическим зависимостям, развивается зависимость (Робинсон и Берридж, 2008). Двухфакторная модель допамина Лейтон (2007) предполагает, что мотивационные схемы гиперактивны в ответ на сигналы, связанные с зависимостью, но это может привести к обесцениванию аппетитных сигналов, не связанных с наркотиками, с течением времени, так что нейронная обработка естественных вознаграждений может быть нетронутой в преморбидном состоянии, но снижена в зависимые группы.

3. Использование ФМРТ для исследования нервной основы зависимости

Сигнал, зависящий от уровня кислорода в крови (BOLD), измеренный во время фМРТ, обеспечивает косвенный маркер нейронной активности, возникающей в результате изменений мозгового кровотока, что, в свою очередь, отражает возросшие потребности в энергии, которые возникают в результате нейронной активности. Учитывая акцент на психологических теориях зависимости от передачи дофамина, важно признать, что сигнал фМРТ находится в нескольких шагах от дофаминергических нейронов сети вознаграждения, так что выводы об изменениях дофаминергической активности следует делать с особой осторожностью.

Пути дофамина происходят из дофаминергических ядер среднего мозга, хотя эти ядра трудно визуализировать с помощью МРТ (Düzel et al., 2009; Лимбрик-Олдфилд и др., 2012), и в большинстве исследований вместо этого основное внимание уделяется регионам, которые получают данные от дофаминергического среднего мозга: дорсальный и вентральный стриатум, а также несколько секторов префронтальной коры. Эти области больше, меньше подвержены физиологическому шуму, и считается, что BOLD-сигнал лучше всего коррелирует с локальными полевыми потенциалами, которые отражают дендритные входы в область и активность местных интернейронов (Logothetis, 2003). В то время как изменения в функциональной активности этой «схемы вознаграждения» были интерпретированы как модуляция лежащих в основе дофаминергических входов, такая область, как стриатум, получает много входных сигналов и содержит много нейромодуляторов помимо дофамина. При интерпретации результатов МРТ с точки зрения гипо- или гиперактивности, необходимо также учитывать, что МРТ не может различить возбуждающую и ингибирующую нейронную активность, и, таким образом, область может быть «гиперактивной» в результате чистого увеличения ингибирующей активности. деятельность.

К счастью, мы не интерпретируем результаты МРТ в изоляции. Семинальное исследование мультимодальной визуализации коррелировало измерения ПЭТ высвобождения дофамина с вознагражденной задачей с реакциями fMRI, связанными с событием, во время ожидания вознаграждения у тех же участников (Schott и др., 2008). Высвобождение дофамина в вентральном стриатуме предсказывало величину изменений сигнала BOLD как в дофаминергическом среднем мозге, так и в вентральном стриатуме. Трансляционные данные от экспериментальных животных также помогают обосновать интерпретацию результатов визуализации; например, выделив функциональные подразделения в полосатом теле и PFC, которые находятся на границе пространственного разрешения fMRI. Эта работа связывает дорсальный стриатум прежде всего с приобретением ассоциаций ответ-вознаграждение (Баллин и О'Доэрти, 2010; См. также O'Doherty и др., 2004) и формирование привычки (Хабер и Кнутсон, 2010; Инь и Ноултон, 2006) в то время как вентральный стриатум вовлечен в ожидаемое и прогнозируемое вознаграждение, а также в силу реакции (Баллейн и О'Догерти, 2010; О'Догерти и др., 2004; Рош и др., 2009 г.). Подобные диссоциации могут присутствовать в ПФК, с медиальной орбитофронтальной областью и ростральной частью передней поясной извилины, участвующей в представлении значений стимула, в отличие от дорсальной передней поясной извилины, удерживающей ассоциативно-значимые ассоциации (Рашворт и др., 2011).

4. Нейронная обработка вознаграждения при наркомании

Хоммер и соавт. (2011) предоставить авторитетный и глубокий обзор данных нейровизуализации, основанных на гипотезах дефицита вознаграждения и импульсивности, опубликованных вплоть до 2010. Их вывод заключается в том, что, хотя данные ПЭТ о снижении доступности дофамина D2 и притупленном высвобождении дофамина, вызванном стимуляторами, при наркомании сильно поддерживают гипотезу дефицита вознаграждения (Fehr et al., 2008; Мартинес и др., 2004; Volkow et al., 1997, 2001; Волков и др., 2007), более многочисленная литература ФМРТ по обработке вознаграждений содержит сообщения об увеличении и уменьшении обработки вознаграждений при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ, примерно в равной степени Недавние статьи продолжили эту модель несоответствия. Общим для многих областей исследований в фМРТ, целый ряд различных задач используются для изучения нейронных основ зависимости. Однако это не может быть единственным объяснением наблюдаемых различий, поскольку гипореактивность и гиперреактивность наблюдались при якобы похожих задачах. Рассмотрим два недавних исследования с задачей задержки денежного стимулирования (MIDT), простой и стандартизированной задачей, разработанной для исследования связанных с вознаграждением процессов в вентральном стриатуме, с особым акцентом на ожидание вознаграждения. Исследование курящих подростков выявило ниже вентральная полосатая реакция во время ожидания вознаграждения по сравнению с некурящими, и отрицательный корреляция с частотой курения, в соответствии с гипотезой дефицита вознаграждения (Peters и др., 2011). При обработке результатов не было обнаружено никаких групповых различий. Тем не менее, в первом исследовании, чтобы использовать MIDT в зависимости от кокаина, Цзя и соавт. (2011) наблюдается расширение двусторонняя вентральная и дорсально-полосатая реактивность как к ожидаемому, так и к вознагражденному результату, и эта гиперреактивность предсказывала худшие результаты лечения (самоотчеты, воздержание, токсикология мочи) при двухмесячном наблюдении. Даже в исследованиях среди потребителей наркотиков с одним и тем же предпочтительным веществом направление воздействия полностью меняется в разных исследованиях; например, при алкогольной зависимости (Бек и др., 2009; Бьорк и др., 2008; Wrase et al., 2007) или пользователи конопли (Нестор и др., 2010; Ван Хелл и др., 2010) (увидеть Хоммер и др., 2011 для полного описания этих исследований).

Некоторые несоответствия в этой области, вероятно, связаны с клиническими или демографическими факторами, действующими в качестве модераторов, такими как различия между классами лекарств (например, стимуляторы против опиатов) (Макнамара и др., 2010), Пол (Potenza et al., 2012) или статус обращения за лечением (Stippekohl et al., 2012). Критерии включения, очевидно, важны; например, целевая группа в Peters et al. (2011) в исследование были включены подростки, которые сообщили, что выкурили хотя бы одну сигарету за последние 30 дней, в то время как Цзя и соавт. (2011) включали потребителей кокаина, обращающихся за лечением зависимости. Таким образом, сходство в разработке задач должно быть сопоставлено с существенными различиями в стадии и серьезности зависимости. Даже в исследованиях пользователей, предпочитающих один и тот же препарат, могут существовать существенные различия в критериях включения. Например, в исследованиях алкогольной зависимости, Бек и соавт. (2009) и Wrase et al. (2007) исключенные участники с историей незаконного употребления наркотиков, в то время как Bjork et al. (2008) включены незаконные потребители наркотиков. Продолжительность воздержания также варьируется и, как известно, влияет на нервные реакции на сигналы, связанные с наркотиками (David et al., 2007; Фрайер и др., 2012).

Несколько переменных в проекте задачи fMRI также могут влиять на направление эффектов. Учитывая временные свойства сигнала BOLD, структура испытания может иметь даже большее значение, чем клиническая неоднородность, и была названа одним из основных объяснений противоречивых результатов, рассмотренных Хоммер и соавт. (2011), Даже в рамках, казалось бы, стандартизированной задачи, такой как MIDT, можно удивиться количеству существующих тонких вариантов (см. рисунок 1). Некоторые отчеты максимизируют силу в контрасте аппетита, сравнивая только вознагражденные сигналы с не вознагражденными сигналами (Peters и др., 2011), тогда как другие включают условие потери (Balodis et al., 2012a; Бек и др., 2009; Бьорк и др., 2011; Jia et al., 2011; Нестор и др., 2010; Wrase et al., 2007). Исследования на здоровых добровольцах четко установили чувствительность стриального ответа на эти контекстуальные факторы (Bunzeck et al., 2010; Hardin et al., 2009; Nieuwenhuis и др., 2005): например, результат с нулевым выигрышем обрабатывается по-разному в задачах, в которых возможна потеря. Выбор базового условия будет решающим фактором того, отражают ли групповые различия явное увеличение или уменьшение активности. Глядя на литературу MIDT, которая обсуждалась до сих пор, исходные данные часто являются нейтральным сигналом или результатом (Бьорк и др., 2008; Jia et al., 2011; Петерс и др., 2011; Wrase et al., 2007), но в некоторых исследованиях используются альтернативные исходные условия, такие как интервал между испытаниями (Нестор и др., 2010).

 

рисунок 1

Структурные различия между двумя типичными задачами используются для исследования аппетитной обработки в зависимости. а) Задача угадывания, адаптированная из Yacubian et al. (2006) и используется van Holst et al. (2012) в исследовании патологических игроков. На каждом испытании ...

Более тонкая проблема существует в структуре испытания задачи, чтобы разделить различные психологические фазы в испытании. В типичной задаче аппетита могут произойти четыре этапа (см. рисунок 1): представление мотивационного сигнала, который создает положительное, нейтральное или отрицательное ожидание в этом испытании, поведенческий ответ участника на этот сигнал, этап упреждения (либо задержка, либо более интересное вращение колеса) и, наконец, доставка результата. Без адекватного временного разделения этих фаз («дрожание») групповые различия, которые обнаруженный на самом деле результат может быть обусловлен аномалиями, истекающими кровью по сравнению с более ранними фазами, учитывая медленный временной ход сигнала BOLD. Таким образом, изменения в обдумывании или принятии риска на этапе реагирования, или изменения в упреждающей обработке могут повлиять на результаты. Как широко известно из работ на экспериментальных животных, дофаминергическая передача сигналов, вероятно, сместится в течение аппетитной задачи от самой награды (то есть фазы исхода) к стимулам, которые предсказывают эти награды (то есть фазы сигнала или фазы ожидания). В изобилии вариантов, используемых в исследовании зависимости, общая продолжительность задачи может быть значительно сокращена путем устранения этих дрожащих интервалов и представления по крайней мере некоторых из стадий в быстрой последовательности (Бек и др., 2009; Jia et al., 2011; Нестор и др., 2010; Wrase et al., 2007). И наоборот, другие эксперименты специально вставили дрожащие окна, чтобы изолировать, например, моторно-подготовительную деятельность (известную как рекрутирование полосатых областей) от ожидания вознаграждения (Balodis et al., 2012a; Бьорк и др., 2011; Петерс и др., 2011), или ожидание вознаграждения от результата вознаграждения. Тем не менее, даже принимая во внимание эту критическую проблему, в исследованиях, которые подвергли сомнению ожидания и результаты, мы все еще можем видеть изменчивость того, происходят ли групповые различия в ожидании (Бек и др., 2009; Петерс и др., 2011; Wrase et al., 2007) или за вознаграждение (Balodis et al., 2012a; Цзя и др., 2011).

Другой методологический момент касается характера самой награды. В большинстве исследований обработки вознаграждений при наркомании использовалось денежное подкрепление (включая все исследования с MIDT). Хотя причины использования денежного подкрепления в экспериментальной психологии ясны (например, четкие мотивирующие эффекты и способность моделировать прибыли и убытки в одной и той же области), деньги являются сложным подкреплением. Во-первых, его ценность изучается, хотя и в раннем возрасте, так что в зрелом возрасте мозг может считать деньги наравне с основными наградами. Его субъективная ценность различается между людьми как функция богатства («эффект Бернулли»; см. Tobler и др., 2007 для нейронной реализации этого явления), и вытекает из его способности обмениваться на другие ценные товары (т. е. это взаимозаменяемо). Это создает особую проблему в исследованиях зависимости, так как деньги, приобретенные в экспериментальных условиях, могут быть впоследствии обменены на наркотики, что ставит их на несколько неоднозначный уровень стимула. Неясно, следует ли это рассматривать как сигнал, связанный с зависимостью, или естественную награду.

Учитывая эти трудности с использованием денежного подкрепления в исследованиях наркомании, одним из полезных способов получить рычаг между конкурирующими психологическими гипотезами является использование нефинансовых (и не связанных с наркотиками) аппетитных сигналов, таких как эротика или приятные вкусы. Эти исследования создали более однородную картину гипореактивности в областях, связанных с вознаграждением (Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Векслер и др., 2001). Например, используя эротические изображения из Международной серии аффективных изображений в относительно большой группе мужчин, зависимых от кокаина, Asensio et al. (2010) обнаружили сходную сеть, набранную аппетитными сигналами в двух группах, но снизили активацию в дорсальном и вентральном стриатуме и дорсомедиальном ПФУ в кокаиновой группе. Эти исследования подтверждают гипотезу дефицита вознаграждения, но также могут быть учтены в вариантах стимулирования (например, Лейтон, 2007), которые позволяют сенсибилизации связанных с наркотиками сигналов стимулировать ослабление в ответ на естественные усилители.

5. Патологическая азартная игра

Начиная с его включения в DSM-III в 1980, патологическая азартная игра была сгруппирована в нарушениях контроля импульса, наряду с клептоманией, пироманией и трихотилломанией. Предложение DSM5 о его повторной классификации в категории зависимостей (Холден, 2010; Петри, 2010) было вызвано несколькими направлениями исследований, включая эмпирические данные об общей уязвимости зависимости (например, Линд и др., 2012; Лобо и Кеннеди, 2009; Слуцке и др., 2000) и существенные сходства в нейронной основе, выявленные главным образом с помощью МРТ (Leeman and Potenza, 2012; Потенца, 2008). Помимо того, что он является «знаменосцем» для поведенческий Пристрастия, мы считаем, что патологическая азартная игра также предоставляет важную модель для области наркомании в более широком смысле, по крайней мере, по двум причинам. Первая причина касается неразрешимой проблемы «курица и яйцо» в исследовании зависимости (см. Ersche et al., 2010; Вердехо-Гарсия и др., 2008). Хроническое употребление большинства наркотиков злоупотребления связано с грубыми структурными изменениями в мозге, так что нейронные признаки преморбидной уязвимости не могут быть отделены от изменений, которые произошли в результате употребления наркотиков. Такая явная нейротоксичность должна отсутствовать при патологических азартных играх, и действительно, два недавних исследования с использованием морфометрии на основе вокселей не смогли обнаружить значительных изменений в объемах серого или белого вещества у патологических игроков (Joutsa и др., 2011; Ван Холст и др., 2012a), в отличие от резкого и широко распространенного сокращения серого вещества в сопоставимой группе с алкогольной зависимостью (Chanraud et al., 2007; Ван Холст и др., 2012a). Еще одно осложнение, вызванное тем же эффектом, состоит в том, что групповые сравнения функциональной активности со здоровыми контролями могут быть спутаны структурными различиями в объеме, где такие эффекты присутствуют при наркомании. Следует признать, что у патологических игроков регулярный цикл выигрыша и проигрыша может порождать более тонкиеадаптивный изменения, которые не могут быть легко обнаружены с помощью структурных протоколов изображения. Тем не менее, фенотипические сходства между патологическими игроками и группами с наркоманией, такими как черта импульсивности и нейропсихологические исследования рискованного принятия решений, могут быть в большей степени связаны с механизмами уязвимости, чем нейротоксические последствия хронического употребления наркотиков.

Второй вид понимания, который может быть получен из исследований патологических азартных игр, касается характера подкрепления в исследованиях нейровизуализации. Опыт финансовых побед и инструментальное поведение для получения этих результатов являются определяющими чертами азартных игр и ключевыми этапами развития патологической азартной игры (Blaszczynski и Nower, 2002). Таким образом, в исследованиях индивидов с патологическими азартными играми злоупотребление «товаром» теперь согласуется с экспериментальной возможностью денежного подкрепления в задачах, основанных на вознаграждении. К сожалению, растущая литература, которая использовала денежные задачи у патологических игроков, страдает от той же неоднородности, которую мы описали выше при наркомании. Революционное раннее исследование от Reuter et al. (2005) использовал задачу угадывания карт с двумя вариантами, чтобы сравнить реакцию мозга на выигрыш и проигрыш у патологических игроков. Изменение сигнала в вентральном стриатуме и вентральном медиальном ПФК (vmPFC) было снижено у патологических игроков и отрицательно коррелировало с тяжестью азартных игр. Однако в этом исследовании не использовалось условие нейтрального исхода, а только моделируемая активность, связанная с результатами, в каждом испытании. В качестве базовой линии использовались результаты потерь, следовательно, любые групповые различия могли быть обусловлены либо изменениями в обработке потерь, либо обработкой. О некотором сходном паттерне сообщили в вентролатеральном PFC для обратной связи по задаче обратного обучения у патологических игроков (de Ruiter и др., 2009).

В более поздних исследованиях, которые выделяют временную динамику в рамках исследования, появляется более сложная модель. Ван Холст и соавт. (2012b) использовала вероятностную игру выбора, которая изменяла как величину и вероятность потенциального вознаграждения в ходе испытаний, так и моделировала реакции мозга на этапе ожидания (см. рисунок 1). Патологические игроки показали больший отклик на контраст величины (выигрыш 5 евро по сравнению с выигрышем 1 евро) в дорсальном стриатуме по сравнению с контролем, а дорсальный стриатум и OFC также отслеживали ожидаемое значение, связанное с усилением, в большей степени у патологических азартных игроков. Тем не менее, в современной газете, Balodis et al. (2012a) сообщили о сокращении лобно-стриатальной схемы с использованием MIDT у патологических игроков. Их задача обеспечивала временное разделение ожидания и результата, и во время ожидания игроки продемонстрировали снижение активности в вентральном стриатуме и vmPFC во всех условиях ожидания (прибыли и убытки). Получив финансовую выгоду, патологические игроки также показали снижение активности vmPFC.

Различия между этими двумя результатами изначально сбивают с толку, но есть некоторые важные конструктивные различия между экспериментами, которые могут дать подсказки более широкой значимости для области зависимостей. Во-первых, хотя в обеих задачах использовалось денежное подкрепление, точная форма представления была очень разной (Лейтон и Везина, 2012): Ван Холст и соавт. (2012b) использованы реалистичные игральные карты и изображения реальных денег (см. рисунок 1), в то время как Balodis et al. (2012a) не предусматривал реалистичный сценарий азартных игр и указывал сумму выигрыша или проигрыша в простом текстовом формате. Патологический игрок может предположить, что первая задача вызывает воспоминания о реальной игре, тогда как вторая задача может не быть тесно связана с зависимым поведением, несмотря на наличие денежного подкрепления. Лейтон и Везина (2012) предположить, что процессы стимулирования могут быть характерны только для узкого набора стимулов, которые тесно связаны с зависимостью. Есть также дальнейшие различия между этими двумя задачами, помимо подсказок, включая время испытаний и анализ. Ван Холст и соавт. (2012b) использовал контраст ожидания большого вознаграждения с ожиданием малого вознаграждения, в то время как Balodis et al. (2012a) использовал категорический контраст с нейтральным периодом ожидания в качестве базовой линии. Очевидно, что групповые различия в обработке изменений величины во время ожидания отличаются от групповых различий в обработке ожидания выгодного или нейтрального результата.

Кроме того, групповые различия, описанные Ван Холст и соавт. (2012b) и Balodis et al. (2012a) исследования относятся к отдельным секторам стриатума. Улучшенный спинной стриатальная активность в исследование Ван Холста (2012b) может быть истолковано как доказательство того, что игроки склонны к формированию ассоциаций действий и результатов во время азартных игр, тогда как гипореактивность в вентральный стриатум в Балодис и др. (2012a) исследование может указать на негибкость, чтобы обновить значения вознаграждения (обсуждение см. Balodis et al., 2012b; Ван Холст и др., 2012c). Следовательно, роль отдельных стриатальных подразделений может иметь решающее значение при интерпретации этих результатов.

Другие исследования нейровизуализации предполагают, что групповые различия между патологическими игроками и контролями могут зависеть от конкретных условий задачи. Исследование блэкджека с помощью фМРТ показало усиление активности нижней лобной извилины и таламуса у проблемных игроков только во время испытаний с высоким риском; во время исследований низкого риска не было выявлено никаких различий между группами (Miedl и др., 2010). Эти результаты были подтверждены с помощью ЭЭГ, где проблемные игроки показали положительную амплитуду по сравнению с лобной корой в вознагражденных исследованиях с высоким риском, тогда как в исследованиях с низким риском никаких различий между группами не наблюдалось (Хьюиг и др., 2010; Оберг и др., 2011). Эти результаты соответствуют предложению Лейтон и Везина (2012)что процессы стимулирования в игроках могут стать очень специфичными для узкого набора рискованных возможностей.

Специфическое отношение денежного подкрепления к патологическим азартным играм также позволяет напрямую сравнить «захватывающее» вознаграждение с естественными вознаграждениями, такими как еда или сексуальные стимулы. Это послужило основанием для третьего недавнего эксперимента по патологическим азартным играм, в котором сравнивали нейронный ответ с финансовым вознаграждением и эротическим визуальным вознаграждением, используя задачу задержки стимула (Sescousse et al., 2010). Во время ожидания патологические игроки показали сниженный невральный ответ в вентральном стриатуме на эротическое вознаграждение по сравнению с контролем, что согласуется с исследованием зависимости от кокаина, описанным выше (Асенсио и др., 2010). Во время ожидания не было никакой разницы в ответе на финансовые вознаграждения. Однако на этапе итогов нейронный ответ на финансовые результаты был расширились у патологических игроков по сравнению с контролем в орбитофронтальной коре. Такая схема результатов не очень хорошо согласуется с любой из гипотез зависимости, изложенной выше, если они взяты сами по себе. Скорее, данные поддерживают модель двух процессов, в которой гиперреактивность к зависимостям поощряет ослабление реакции на естественные вознаграждения (Лейтон, 2007) или когда начальный дефицит вознаграждения дополняется стимулирующим процессом к сигналам, связанным с зависимостью (Blum et al., 2012). Обратите внимание, что любой из этих механизмов предполагает стимулирующую сенсибилизацию, управляемую только поведением, без добавления экзогенного дофамина. Следующим логическим шагом для разделения этих возможностей было бы определение группы высокого риска для патологического азартного игры, такой как родственники первой степени, для полной изоляции маркеров уязвимости.

В последнем недавнем исследовании патологических игроков был принят вычислительный подход для рассмотрения нейронных представлений вознаграждения как функции изменений в задержке вознаграждения (временное дисконтирование) и неопределенности вознаграждения (дисконтирование вероятности) (Miedl и др., 2012). Основные поведенческие явления хорошо известны: в проблемных азартных играх и наркомании повышается дисконтирование отсроченных вознаграждений (то есть предпочтение немедленного вознаграждения) и снижается дисконтирование неопределенных вознаграждений (то есть меньше неприятия риска) (Madden и др., 2009). Miedl et al. (2012) эксперимент подтвердил субъективное значение как для отсроченного, так и вероятностного выбора для каждого индивидуума, и затем эти значения были надежно коррелированы с активностью мозга в вентральном стриатуме. Патологические игроки показали большее представление значений в вентральном стриатальном периоде в задаче временного дисконтирования, но уменьшенные представления значений во время задачи дисконтирования вероятности по сравнению с контрольной группой. Эти результаты подразумевают искажение функций значения, связанных с вознаграждением за время и неопределенностью у проблемных игроков, и эти задачи, основанные на выборе, сходятся в той же основной патофизиологии, что и выявленные мотивационные задачи в вышеприведенной работе.

6. Заключение

Из сложной картины, которая была описана выше, важно распознать надежную локализацию групповых различий в зависимости от схемы, связанной с вознаграждением, включающей в основном вентральный стриатум и медиальный ПФК. Именно непоследовательное направление эффектов в этой схеме формирует тему для обсуждения, поскольку представляет собой серьезное препятствие в использовании данных МРТ для вынесения решения между психологическими теориями зависимости. Одно мнение может заключаться в том, что имеющиеся данные четко выделяют нарушение в этой системе, и что точное направление может быть относительно неважным. Тем не менее, наше мнение о том, что обзор этого корпуса исследований состоит в том, что относительно тонкие методологические решения на уровне разработки задачи, структуры испытаний и анализа могут оказать критическое влияние на наблюдаемые групповые различия. Хотя эти принципы хорошо признаны в учебниках по визуализации, мы поощряем исследователей осознавать идею о том, что такие решения могут приводить к групповым различиям в совершенно противоположных направлениях, и учитывать эти методологические влияния, прежде чем выступать за поддержку основополагающей теории. Несколько факторов, вероятно, будут важны в этом отношении: 1) включение положительных, отрицательных и нейтральных результатов в одну и ту же задачу или сравнение только положительных и нейтральных условий. Известно, что нейтральные сигналы или результаты (которые составляют наиболее стандартное базовое условие) обрабатываются по-разному в этих двух контекстах (например, Nieuwenhuis et al., 2005); 2) время испытаний в отношении временной сегрегации выбора / ответа, ожидания и обработки результатов. Хотя соблазнительно расставлять приоритеты для более коротких задач, и ранняя работа в этой области часто проваливалась на некоторых этапах, это, вероятно, в конечном итоге будет препятствовать согласованности; и 3) характер аппетитных сигналов; и даже в задачах, использующих один и тот же очевидный тип подсказки (например, денежные результаты), графическое представление может оказывать существенное влияние, такое как изображения монет по сравнению с текстовой обратной связью денежных результатов (см. рисунок 1), что может быть достаточным для управления обработкой зависимостей.

Учитывая эти проблемы дизайна, текущие исследования функциональной нейровизуализации наркомании выиграют от более широкого спектра исследований. Чтобы лучше различать доминирующие психологические модели, особенно эффективны три вида дизайна. Весьма вероятно, что сигналы, связанные с наркотиками, обрабатываются не так, как другие сигналы, не связанные с зависимостью от аппетита, у людей с зависимостью, хотя очень немногие исследования напрямую сравнивали эти классы сигналов в одном и том же дизайне (см. Sescousse et al., 2010 за исключением). Учитывая сложности с использованием денег в качестве подкрепляющего агента при наркомании, плодотворный подход заключается в измерении нейронных реакций на первичные вознаграждения, такие как эротика или приятные вкусы (Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Хордер и др., 2010). Во-вторых, трудно распутать доминирующие психологические теории в исследованиях в группах наркозависимых, где факторы преморбидной уязвимости (такие как вознаграждение за повышенную чувствительность) уже могли быть изменены переходными процессами в зависимость, включая нейротоксические и нейроадаптивные изменения, вызванные хроническим употребление наркотиков. Исследования в группах высокого риска в силу семейной истории, генотипа или личностных особенностей, таких как черта импульсивности, необходимы для выявления маркеров уязвимости как таковой, и исследования патологической азартной игры также могут быть полезны в этом отношении. В-третьих, с историческим акцентом на работу по допамину, направленную на систему аппетита, гораздо меньше работ по нейровизуализации было предпринято для количественной оценки аверсивной обработки при зависимости. Тем не менее, ряд психофизиологических исследований описали ослабленную реакцию на отвращающие признаки пристрастий, включая дефицит в обусловленности страха Павлова (Брунборг и др., 2010; МакГлинчи-Беррот и др., 1995, 2002), и связанный с ошибкой негатив (Франкен и др., 2007). В то время как предварительная работа с МРТ подтвердила притупление связанной с потерей активности в стриатуме, передней поясной извилине и островке при наркомании (de Ruiter et al., 2012; Форман и др., 2004; Кауфман и др., 2003), в этих исследованиях еще предстоит рассмотреть такие вопросы, как тип усилителя и этап обработки (например, ожидание или результат), которые поднимаются в гораздо более многочисленных исследованиях обработки аппетита.

Наконец, мы хотели бы подчеркнуть, что исследования, предлагаемые людьми с патологической азартной игрой в рамках зависимостей. Исследования патологических игроков могут выявить нейронные основания зависимости при заболевании, которое не смешивается с выраженными нейротоксическими эффектами, возникающими в результате злоупотребления психоактивными веществами; действительно, недавние эксперименты с VBM на патологических игроках не выявили существенных структурных различий (Joutsa и др., 2011; Ван Холст и др., 2012a). Кроме того, мы выделили некоторые сложности с использованием денег в качестве подкрепления в исследованиях наркомании; а именно, что это сложное усвоенное средство, способное обмениваться (по крайней мере, в принципе) на наркотики злоупотребления. Учитывая практическую полезность использования денежного подкрепления в задачах нейровизуализации, патологическая азартная игра представляет собой условие, при котором существует прямая конвергенция подкрепляющей задачи и захватывающей подсказки: для патологических игроков деньги is кий, связанный с зависимостью. Литература по МРТ по патологическим азартным играм стала более зрелой за последние два года, и, хотя в будущей работе, вероятно, будут рассмотрены важные клинические предикторы, такие как длительность воздержания и статус обращения за лечением, которые до сих пор мало учитывались, значительный прогресс уже достигнут , Важно отметить, что воздержание не требуется для исследования патологической азартной игры из-за отсутствия эффектов интоксикации. Таким образом, это может предоставить исследователям возможность исследовать все стадии цикла зависимости. Поскольку патологическая азартная игра повторно классифицируется с зависимостью от психоактивных веществ в предстоящем DSM5, мы ожидаем дальнейших линий конвергенции от патологической азартной игры к наркомании и наоборот.

Сноски

Рекомендации