- Biomed Res Int. 2014; 2014: 109786.
- Опубликован онлайн 2014 Jun 12. DOI: 10.1155/2014/109786
PMCID: PMC4075088
Мауро Петторрусо, 1,* Луиза де Рисио, 1 Джованни Марнотти, 2 Марко Ди Никола, 1 Филиппо Руджери, 1 Джанлуиджи Конте, 1 Массимо Ди Джаннантонио, 2 и Луиджи Джанири 1
Эта статья была цитируется другие статьи в PMC.
Абстрактные
Патологическое азартные игры или азартные игры были определены DSM-5 как поведенческая зависимость. На сегодняшний день его патофизиология не полностью понята и нет одобренного FDA лечения от азартных заболеваний. Глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером в нервной системе, и он недавно был вовлечен в патофизиологию аддиктивного поведения. В этой статье мы рассмотрим текущую литературу по классу препаратов, которые действуют как модулирующая глутаматная система в PG. В общей сложности 19 исследования были включены, в соответствии с критериями включения и исключения. Будут представлены клинические испытания и серия случаев с использованием глютаматергических препаратов (N-ацетилцистеин, мемантин, амантадин, топирамат, акампросат, баклофен, габапентин, прегабалин и модафинил), чтобы выяснить эффективность поведения азартных игр и связанных с ними клинических размеров (тяга, , и когнитивные симптомы) у пациентов с ПГ. Результаты были обсуждены, чтобы получить более глубокое представление о патофизиологии и лечении ПГ. В заключение, манипулирование глутаматергической нейротрансмиссией представляется перспективным в разработке улучшенных терапевтических средств для лечения азартных заболеваний. Требуются дальнейшие исследования. Наконец, мы предлагаем будущие направления и задачи в этой области исследований.
1. Фон
Патологическая азартная игра (PG) характеризуется упорным и неадаптивным поведением в азартных играх, при котором люди участвуют в частых и повторяющихся эпизодах азартных игр, несмотря на серьезные неблагоприятные последствия [1]. Нарушение азартных игр влияет на 0.2-5.3% взрослых во всем мире; разрушительные последствия этого поведенческого расстройства часто влекут за собой серьезный ущерб жизни пациентов и их семей. На сегодняшний день нет одобренного FDA лечения PG, несмотря на почти десятилетие интенсивных исследований, и эффективные стратегии лечения остаются очень сложными. Недавно PG был включен в диагностическую категорию употребления психоактивных веществ и вызывающих зависимость расстройств в 5-м издании Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-V).
Глутамат (Glu) является основным возбуждающим нейротрансмиттером в нервной системе. Недавно было высказано предположение о том, что зависимость может рассматриваться как результат ослабленной способности препятствовать поиску наркотиков в ответ на непредвиденные обстоятельства окружающей среды из-за изменений в гомеостазе Глю с комбинированной активацией сенсибилизированного дофамина (DA) и N-метил-d- аспартат (NMDA) глутаматергические рецепторы [2]. Блокирование высвобождения Glu предотвратило поведение потребителей наркотиков, а также пациентов с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ [3, 4]. Клиническое и биологическое сходство между ПГ и наркоманией [5] предполагают, что пациенты с ПГ могут извлечь выгоду из лекарств, используемых для лечения наркомании, и что патофизиологические модели наркомании могут иметь отношение и к ПГ.
В этой статье мы рассмотрим текущую литературу по лекарствам, которые модулируют глутаматергическую нейротрансмиссию в PG. Мы также разъясняем текущие гипотезы о нейробиологии PG, фокусируясь на глутаматергической нейротрансмиссии и ее взаимодействиях с другими нейротрансмиттерами. Клинические испытания и серии случаев с использованием глютаматергических препаратов будут представлены для выяснения эффективности поведения азартных игр и связанных с ним клинических измерений (тягу, изъятие и когнитивные симптомы) у пациентов с ПГ. Результаты будут обсуждаться, чтобы получить более полное представление о патофизиологии и лечении ПГ. Наконец, мы предлагаем будущие направления и задачи в этой области исследований.
2. методы
Два рецензента были отдельно заняты в этом обзоре, следуя тому же протоколу библиографического поиска и извлечения данных. Библиографический поиск состоял из компьютеризированного скрининга базы данных Medline, Scopus и Google Scholar в январе 2014. Были рассмотрены только исследования на английском языке, опубликованные за последние десять лет. Мы использовали следующие запросы: «gambl *» в сочетании с «глутаматом» и со списком глутаматергических нейротрансмиссионных модулирующих агентов, включая N-ацетилцистеин, мемантин, амантадин, акампросат, топирамат, ламотриджин, баклофен, габапентин, прегабалин, модафинил, рилузол, dizocilpine, LY354740, D-циклосерин, метадон и декстрометорфан. Сначала поиск дал результаты 99. Затем мы вручную просмотрели соответствующие ссылки каждой статьи, включая более ранние исследования по этой теме.
Из потенциальных статей 99 включен 19 (Рисунок 1) в соответствии со следующими критериями: (a) целевой проблемой является PG; (б) имеется реферат; (c) публикация является оригинальным документом, за исключением обзоров; (d) исследование представляет собой нейробиологическое или клиническое исследование пациентов с ПГ.
Таблица 1 показывает соответствующие данные из статей, включенных в исследование: употребление наркотиков, дозировка, дизайн исследования, размер выборки и целевая популяция, методы, когнитивные результаты и основной вывод результатов азартных игр.
3. Глутаматергическая трансмиссия в аддиктивном поведении: релевантность для патологической азартной игры
Glu является наиболее распространенным возбуждающим нейротрансмиттером в ЦНС, и его действие регулируется двумя типами рецепторов: ионотропными (iGlu) и метаботропными (mGlu) рецепторами. Ионотропными рецепторами являются ионные каналы, которые при связывании Glu увеличивают приток катионов натрия и калия, вызывая деполяризацию мембраны [19]. Они делятся на три подтипа: N-метил-D-аспартат (NMDA), α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоазол-пропионовой кислоты (AMPA) и каината. Метабротропные рецепторы являются G-белковыми рецепторами и делятся на три группы (I, II и III) на основе гомологии последовательностей, механизма трансдукции сигнала и их фармакологической селективности [20]. Метабротропные рецепторы расположены главным образом в лимбической и лобной областях, которые специально участвуют в механизмах зависимости. В частности, рецепторы группы I, по-видимому, играют важную роль в регуляции усиливающих эффектов лекарств, тогда как рецепторы типа II участвуют в синаптических изменениях, которые возникают в результате длительного воздействия препарата и синдромов отмены [21]. После злоупотребления любым веществом повышенная глутаматергическая передача происходит в лимбической системе и префронтальной коре, которая, по-видимому, ответственна, прежде всего, за больший выброс DA, а также за DA-зависимые эффекты. В частности, хотя такие явления, как сенсибилизация, тяга, рецидив и армирование, связаны с изменениями как в дофаминергических, так и в глутаматергических системах, конкретный контекст и обусловленное поведение, связанное с употреблением психоактивных веществ, в первую очередь зависят от глютаматергических механизмов [22]. В общем, глутаматергическая допаминергическая система (в ядре accumbens) отвечает за начало «поиска наркотиков», тогда как рецидив включает только глютаматергическую систему [23]. Снижение уровня внеклеточного глутамата в лимбических областях, по-видимому, тесно связано с синдромом отмены от психостимуляторов; метаботропные агонисты рецепторов глутамата, по-видимому, способны уменьшить тягу и предотвратить рецидив через механизм компенсации. Кроме того, антагонисты метаботропных рецепторов препятствуют поведенческим эффектам кокаина, никотина и алкоголя, а антагонисты NMDA являются потенциальными кандидатами для лечения синдромов опиатов, алкоголя и седативного синдрома [24].
Предполагалось, что PG модулируется главным образом мозгом DA и Glu, хотя результаты контрастируют. DA вовлечен в поощрение, усиление и привыкание к поведению. В зависимости от наркомании данные подтверждают наличие гиподопаминергического состояния как на пресинаптическом, так и на постсинаптическом уровнях [25]. Хотя выпуск DA может усилить обучение [26, 27], Glu может быть вовлечен в длительные нейроадаптации в кортикостриалной схеме, которая представляет предполагаемый нейронный субстрат с устойчивой уязвимостью к рецидиву [2]. Glu участвует в обучении и памяти и может активировать различные типы рецепторов Glu, включая NMDA-рецепторы, выраженные в областях мозга, включающих схемы вознаграждения [2]. Уровни Glu внутри ядра accumbens опосредуют поведение, основанное на вознаграждении [2]. Патологические игроки сообщают о эйфорических чувствах во время азартных игр, сравнимых с «высоким» в употреблении психоактивных веществ, что делает их более склонными к продолжению азартных игр. Кроме того, предварительные сообщения показали снижение гедонистической способности в ответ на стимулы, обычно воспринимаемые как награждение [28]. Продолжая играть в азартные игры, атрибуция поведения, характерная для поведения, усиливается и вызывает реакцию кий, которая может привести к появлению явлений тяги и потенциальному дальнейшему усилению нейротрансмиссии DA. Наконец, продолжение азартных игр и последующая измененная нейротрансмиссия DA могут привести к нейроадаптации в мезолимбико-префронтальных глутаматергических путях [29]. Хроническое потребление лекарств связано с нейроадаптацией глутаматергической нейротрансмиссии в брюшном полосатом теле и лимбической коре [30]. Было обнаружено, что обнаружение кий зависит от сильных проекций глутаматергических нейронов из префронтальной коры в ядро accumbens [31]. Повторяющееся поведение, за которым следуют вознаграждения, увеличивает внеклеточные уровни Глю [32]. В одном из исследований уровни глюфаминовой и аспарагиновой кислот цереброспинальной жидкости (CSF), оба из которых связываются с NMDA-рецепторами, были увеличены среди пациентов с PG по сравнению с контрольными субъектами [33]. Дисбаланс в гомеостазе Глю приводит к изменениям в нейропластичности, которые нарушают связь между префронтальной корой и ядром accumbens, тем самым благоприятствуя вовлечению в поощрительные поведения, такие как PG [34].
4. Глутаматергические стратегии лечения в патологической азартной игре
Манипуляция глутаматергической нейротрансмиссией является относительно молодым, но перспективным средством для развития улучшенных терапевтических средств для лечения наркомании и поведенческих зависимостей [10, 35]. Накоплены существенные данные, свидетельствующие о том, что лиганды, действующие на глутаматергическую передачу, также потенциально полезны при лечении наркомании, а также различные поведенческие пристрастия, такие как патологическая азартная игра. Растущие данные свидетельствуют о том, что глутаматергическая система занимает центральное место в нейробиологии и лечении расстройств настроения [36] и что он может представлять собой ценную мишень в PG с сопутствующими условиями [37].
4.1. N-Ацетилцистеин
N-ацетилцистеин (NAC), пролекарство цистеина и аминокислота, может увеличить внеклеточный уровень концентрации Glu в ядре accumbens и показал предварительную эффективность в лечении наркомании [38, 39]. NAC может стимулировать ингибирующие метаботропные рецепторы Glu, что может привести к снижению синаптического высвобождения глутамата. Исследования, проведенные в популяциях крыс, показывают, что НАК эффективен в снижении поощрительного поведения [40] и предварительные данные в PG обнадеживают.
Было установлено, что NAC эффективен в снижении азартных игр и поведения (более низкие оценки на обсессивно-компульсивной шкале Yale-Brown, модифицированные для PG (PG-YBOCS)) в небольшом клиническом исследовании [14]. Двадцать семь пациентов с PG (женщины 12) были обработаны в течение 8 недель с помощью NAC (средняя доза составляла 1476.9 ± 311.3 мг / сут). Респонденты были рандомизированы в исследовании с двойным слепым прекращением 6-недели (NAC против плацебо). Значительно более высокий процент пациентов, получавших NAC, по-прежнему соответствует критериям ответчика в конце исследования (83.3% в NAC по сравнению с 28.6% в группе плацебо). Кроме того, недавний РКИ подтвердил эффективность увеличения NAC поведенческой терапии при лечении PG [15]. Исследование проводилось на объектах 28 с совпадающей никотиновой зависимостью и PG. Они получали поведенческую терапию и были рандомизированы для увеличения с помощью NAC (до 3,000 мг / сут) или плацебо в двойном слепом исследовании. Во время заключительного наблюдения за 3-месяцем было значительное дополнительное преимущество для NAC по сравнению с плацебо в отношении степени тяжести азартных игр (PG-YBOCS).
Несколько вопросов остаются нерешенными. Оптимальная доза NAC для PG пока неизвестна. Доза, используемая в аугментационном РКИ, была заметно выше, чем в предыдущем исследовании. Согласно доклиническим данным у крыс, более низкие концентрации NAC ингибируют передачу Glu в ядре, в то время как более высокие концентрации противодействуют этому эффекту [41]. Учитывая глутаматергические свойства NAC и роль глутамата в обучении и памяти в процессах привыкания [42], его использование было предложено для пациентов, которые сообщают о стремлении играть в азартные игры, и для тех, кто также подвергается психосоциальному вмешательству, основанному на воздействии.
4.2. Memantine
Мемантин, неконкурентный антагонист рецептора NMDA с нейропротекторными свойствами, одобрен для лечения болезни Альцгеймера и все чаще изучается при различных психических расстройствах [43]. В пациентах PG мемантин уменьшал показатели PG-YBOCS и время, проведенное в азартных играх, также улучшал нейрокогнитивную функцию, связанную с когнитивной гибкостью [11]. Двадцать девять предметов были зачислены на открытое пробное время на 10-неделе. После лечения мемантином (10 - 30 ‰ мг / день) показатели PG-YBOCS и количество часов, потраченных на азартные игры, значительно снизились. Кроме того, субъектам была проведена когнитивная оценка до и после лечения с использованием задачи стоп-сигнала и задачи смещения множества (IDED) для оценки импульсивности и когнитивной гибкости, соответственно. В конечной точке исследования было обнаружено значительное улучшение показателей IDED, вероятно, из-за модуляции мемантина глутаматергической передачи в PFC [44]. Тем не менее, степень, в которой мемантин оказывает влияние на поведение азартных игр посредством воздействия на импульсивность или компульсивность, остается неясной [45].
В клиническом тематическом исследовании сообщается об эффективности мемантина в лечении пациента с 23-годом с обсессивно-компульсивным расстройством, дисморфологическим расстройством тела и тяжелой ПГ [12]. Клинический ответ наблюдался после 8 недель лечения мемантином, с большим контролем над азартными играми и менее упреждающим напряжением и возбуждением.
Мемантин, по-видимому, снижает возбудимость Глю и улучшает импульсивное принятие решений. Кроме того, он показывает перспективы лечения когнитивных и компульсивных симптомов у пациентов с ПГ [11, 45].
4.3. амантадин
Амантадин, антиглутаматергический препарат с дополнительным действием на дофаминергическую нейротрансмиссию, был оценен при лечении PG и других компульсивных форм поведения у людей с болезнью Паркинсона [9, 46]. Сообщалось о противоречивых данных относительно использования амантадина среди пациентов с болезнью Паркинсона [47]. Было установлено, что он безопасен и эффективен у пациентов с 17 с PG, уменьшает или останавливает побуждения и поведение в азартных играх [9]. В исследовании поперечного сечения амантадин был связан с PG и другими расстройствами контроля импульсов [48].
Кроме того, в тематическом исследовании была предложена возможная полезность лечения пациентов с ПГ [8]. Значительное улучшение симптомов азартных игр показывает, что одновременная фармакологическая модуляция глутаматергической и дофаминергической систем может снизить азартные игры в PG, возможно, изменить патологические изменения на основе нейропластичности, определяемые аддиктивным поведением [2].
4.4. топирамат
Топирамат является глутаматергическим антагонистом и про-ГАМКергическим препаратом, который значительно снижает импульсивное поведение и компульсивность. Он был протестирован и признан эффективным против плацебо при нарушениях, при которых импульсивность и тяга представляют собой основные особенности, такие как зависимость от алкоголя, зависимость от кокаина, нервная булимия и расстройство пищевого поведения. Кроме того, недавно было предложено, что топирамат также является антагонистом рецепторов AMPA, подтипом рецептора Glu, который опосредует поведение, подобное рецидивам, и участвует также в нейроадаптивных изменениях, вызванных наркотиками [49].
14-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование исследовало топирамат в PG [17]. Хотя никаких существенных различий между группой плацебо и группой, получавшей топирамат, не наблюдалось в отношении первичных исходных показателей (изменение подшкала навязчивых образований PG-YBOCS), топирамита уменьшенной импульсивности (в частности, двигательной и непланарной импульсивности), как измерено с помощью Шкала импульсивности Баррата (BIS). Авторы полагают, что топирамат может быть полезен в подгруппах PG, характеризующихся высокими уровнями импульсивности. Dannon et al. [16] сравнивали эффективность топирамата и флувоксамина в лечении PG на 12-неделе, сравнительном испытании слепых. Хотя авторы заключают, что монотерапия топираматом и флувоксамином может быть эффективной при лечении PG, улучшение PG-CGI для флувоксамина не совсем достигла статистической значимости. Кроме того, в группе топирамата сообщалось о меньшем количестве отсева.
Кроме того, у пациента с биполярным расстройством и сопутствующим PG Nicolato et al. [18] сообщили о полной ремиссии азартных игр и поведения после того, как топирамат был добавлен к стандартной обработке литием.
4.5. Acamprosate
Акампросат (ацетилхомотауратин кальция) является производным таурина и неспецифическим агонистом ГАМК, который способствует балансу между возбуждающими и ингибирующими нейротрансмиттерами (Glu и GABA). Он специфически связывается с GABAB-рецепторами и, по-видимому, блокирует Glu-рецепторы и ингибирует гиперактивную глутаматергическую сигнализацию [50]. Хотя есть накопленные данные, свидетельствующие о том, что акампросат мешает системе Glu путем антагонизма активности NMDA-рецептора [51], его механизм действия по-прежнему остается неясным. Недавние данные свидетельствуют о вовлечении кальций-опосредованных путей [52]. Эти несоответствия, возможно, связаны с такими факторами, как исследуемая область мозга, состав субъединицы рецептора NMDA, состояние возбуждения нейронов и наличие различных эндогенных нейромодуляторов NMDA-рецепторов, таких как полиамины [50, 53]. Acamprosate одобрен FDA для алкогольной зависимости. Восстановление дисбаланса между возбуждающими и тормозящими нейротрансмиссиями, вызванными хроническим воздействием алкоголя [53], было обнаружено, что он повышает частоту воздержания от алкоголя и удваивает дни кумулятивного воздержания от алкоголя [54].
Сообщалось о контрастирующих результатах его применения при лечении ПГ [55]. В 8-неделе, открытом тестировании после наблюдения за 2-неделями, acamprosate значительно улучшило оценки PG-YBOCS и шкалы оценки серьезности азартных игр (G-SAS), как шкалы CGI, так и количество эпизодов азартных игр [6]. Двадцать шесть пациентов получили лекарство (1,998? Мг / день). Первичной мерой эффективности был PG-YBOCS. Вторичные показатели эффективности включали G-SAS, шкалу улучшения клинического глобального впечатления (CGI) и шкалу серьезности, рейтинг пациентов с рейтингом по рейтингу, шкалу депрессии по шкале Гамильтона (HDRS), шкалу инвалидности Sheehan (SDS) и временную шкалу назад (TLFB).
Напротив, параллельное исследование не подтвердило его эффективность в отношении азартных игр [7]. В этом открытом исследовании, 8 патологические игроки, обработанные acamprosate 999 ‰ мг / день, ежемесячно оценивались в течение 6 месяцев для оценки рецидива. Ни один из пациентов не достиг 6 месяцев воздержания, определяемый как отсутствие каких-либо азартных игр в течение месяца, предшествующего последующему визиту. Оценка VAS на исходном уровне после 1 месяца и при рецидиве не показала статистически значимых различий. Для определения эффективности акампросата при азартных играх и притяжениях не использовались проверенные шкалы.
4.6. Баклофен
Баклофен (бета- (4-хлорфенил) -GABA) является агонистом рецептора ГАМКАБ, который, как было установлено, подавляет как приобретение поведения алкоголя у крыс, так и ежедневное употребление алкоголя у крыс с алкоголем. Путем ингибирования мультивезикулярного высвобождения из пресинаптического терминала он уменьшает синаптическую сигнализацию Glu [56] и ингибирует Ca2 + проницаемость NMDA-рецепторов. У крыс он также подавляет спирто-стимулированное высвобождение дофамина в оболочке ядра accumbens [57].
В открытом исследовании [7], Пациенты 9, получавшие баклофен, ежемесячно оценивались с целью оценки мер по устойчивому улучшению (т.е. абстиненции) и рецидиву. Ни один из пациентов не достиг 6 месяцев воздержания, определяемый как отсутствие каких-либо азартных игр в течение месяца, предшествующего последующему визиту; только один пациент, получающий баклофен, достиг 4 месяцев абстиненции. Оценка VAS на исходном уровне после 1 месяца и при рецидиве не показала статистически значимых различий.
4.7. Габапентин и Прегабалин
Противосудорожные препараты, такие как габапентин и прегабалин, обладают множественными механизмами действия, включая ингибирование пресинаптических каналов Na + и Ca2 + с накачкой, что препятствует рецидиву нейротрансмиттеров, включая глутамат. Габапентин модулирует как ГАМКергические, так и глутаматергические нейротрансмиссии. Несколько авторов изучили использование габапентина при нарушениях употребления психоактивных веществ. Габапентин отменяет дефицит ГАМК и избыток Glu, полагая, что он лежит в основе отмены алкоголя и раннего воздержания. Это уменьшает потребление алкоголя и тягу, тем самым облегчая воздержание [58]. Прегабалин является структурным аналогом ГАМК, подобным габапентину. Он также уменьшает выделение возбуждающего нейротрансмиттера и постсинаптическую возбудимость. FDA одобрило прегабалин для частичной эпилепсии, невропатической боли и генерализованных тревожных расстройств. Кроме того, прегабалин широко изучался в зависимости от алкоголя и бензодиазепина [59]. Экспериментальное исследование 6-month предварительно исследовало потенциальную полезность их использования у пациентов с PG (пациенты с 6 получали прегабалин, пациенты с 4 получали габапентин) с уменьшением тяги к азартным играм, измеряемой G-SAS [10]. Кроме того, прегабалин был использован для лечения случая связанного с циталопрамом азартных игр [60]. В будущих исследованиях следует исследовать использование габапентина и прегабалина в лечении ПГ, учитывая, что этот препарат, по-видимому, специально нацелен на центральные признаки импульсивности, беспокойства и тяги.
4.8. Modafinil
Модафинил - это атипичный стимулятор, первоначально разработанный для усиления бодрствования и бдительности в лечении нарколепсии, а иногда и предписанного как неликвидное лечение расстройства дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ). Хотя его механизмы действия еще не полностью поняты, модафинил, по-видимому, не действует как моноаминовый расцепитель, как это имеет место для стимуляторов, подобных амфетамину. Скорее модафинил может действовать, стимулируя α-адренорецепторы, подавляющие высвобождение ГАМК, слабо ингибируют переносчик допамина или стимулируют гипоталамические орексинсодержащие нейроны [61, 62]. В то время как большинство исследований предполагают дофаминергическую основу для его стимуляционных эффектов [63], модафинил, как было показано, повышает внеклеточные уровни глутамата в многочисленных областях мозга, включая дорсальный стриатум, гиппокамп и промежуточный мозг, не влияя на синтез глутамата [35, 64]. Многочисленные клинические отчеты показали, что модафинил демонстрирует потенциальную эффективность в лечении кокаиновой зависимости [62].
Зак и Пулос [13], в плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании попытался определить, снижает ли модафинил (средняя доза 200 мг / сут) усиливающие эффекты азартных игр в игровых автоматах у субъектов ПГ и если этот эффект сильнее у субъектов с высоким или низким импульсивностью (N = 20). Размер ставки снижался равномерно как у участников с высокой и низкой импульсивностью, принимавших модафинил. В участниках с высокой импульсивностью модафинил уменьшал желание играть в азартные игры, значимость слов в азартных играх, растормаживание и рискованное принятие решений. В группах с низкой импульсивностью модафинил увеличивал баллы по этим показателям. Результаты показали, что модафинил имел двунаправленные эффекты в двух группах. Тот же образец пациентов был переоценен в проспективном исследовании с клиническими результатами, подчеркивая, что модафинил может препятствовать патологическим игрокам преследовать потери, а также поощрять их продолжать делать ставки, а не уходить, пока они впереди [65]. Кроме того, сообщалось о случаях четкой временной взаимосвязи между лечением модафинил и патологической азартной игрой у пациента с 39-годом с историей нарколепсии и связанной с ней катаплексией [66].
5. обсуждение
Имеются существенные данные, свидетельствующие о том, что фармакологическое лечение, направленное на глутаматергическую передачу, потенциально полезно для лечения наркомании. Учитывая, что нейробиологические данные показывают, что PG и наркомания имеют общие этиопатологические пути [5, 45], препараты, предназначенные для глутаматергической передачи, могут быть полезны для лечения поведенческих зависимостей (например, PG).
Данные, по-видимому, подтверждают полезность нацеливания на глутаматергическую систему для лечения ПГ, в частности, воздействуя на тягу и увеличивая удержание лечения [10, 15]. Glutamatergic лекарства могут, по сути, предлагают некоторые преимущества в предотвращении рецидива [4]. Недавно было высказано предположение о том, что зависимость может рассматриваться как результат ослабленной способности ингибировать поиск лекарств в ответ на экологические непредвиденные обстоятельства из-за изменений в гомеостазе Глю с комбинированной активацией сенсибилизированных DA и NMDA глутаматергических рецепторов [2]. Глютаматергические препараты могут регулировать сложные взаимодействия между глутаматергическими и дофаминергическими системами, действуя одновременно на обеих системах, способами, которые необходимо лучше изучить.
Обсуждаемые исследования не являются однородными в отношении критериев, используемых для оценки эффективности фармакологического лечения ПГ. Фактически, в некоторых исследованиях рассматривается отсутствие поведения азартных игр в качестве основного результата, не обращая внимания на важные клинические аспекты, включая симптомы тяги и абстиненции. Интересно, что исследования по глютаматергическим препаратам подчеркивают важность указания клинического внимания на выявление и лечение когнитивных симптомов [29]. Патологические игроки демонстрируют закономерность принятия решений, которая неоднократно игнорирует долгосрочные негативные последствия, чтобы получить немедленное удовлетворение или облегчение от неудобных состояний, связанных с их зависимостью. Множество когнитивных и эмоциональных процессов влияет на принятие решений [11]. Эти изменения (т. Е. Когнитивная негибкость) могут способствовать девиантному выбору пациентов с ПГ и поддержанию расстройства, что косвенно подтверждается потенциальной эффективностью когнитивной терапии, направленной на изменение иррационального познания в азартных играх [67]. Ориентация на этот клинический аспект во всей фармакологической модуляции глутаматергической системы может быть полезной перспективой лечения и нуждается в дальнейшем изучении.
Наркотики, повышающие возможности принятия решений и способности исполнительной функции, менее известны из-за сложности этих функций, которые включают различные подпроцессы (например, вознаграждение, чувствительность наказания и импульсивность). Однако можно утверждать, что агенты, нацеленные на эти подпроцессы, также могут улучшить процесс принятия решений. Кроме того, когнитивные энхансеры, такие как модафинил, также могут оказывать благотворное влияние, особенно у субъектов с высокой импульсивностью [13].
6. Будущие перспективы
Данные, похоже, подтверждают полезность нацеливания на глутаматергическую систему для лечения ПГ, в частности, воздействуя на тягу и когнитивные области (импульсивность и когнитивная негибкость). Хотя эмпирически проверенные методы лечения PG имеют различную степень поддержки, мало что известно об их механизмах действия или о том, как конкретные методы лечения могут улучшиться для конкретных людей. Было проведено несколько исследований для проверки эффективности опиоидных антагонистов при лечении расстройства, и предположили, что генетическая предрасположенность или семейная история алкоголизма регулируют реакцию на опиоидные антагонисты через диагностические группы [68]. Аналогичным образом, в будущих исследованиях следует исследовать биологические и психологические особенности пациентов с ПГ, для которых подходит глутаматергическое лечение. Основываясь на текущих знаниях, мы предлагаем клинические домены и проблемы сопутствующих заболеваний, которые могут помочь врачам в выборе соответствующих стратегий лечения глутаматергией (Рисунок 2). Эта модель может служить основой и обоснованием для руководства выбором фармакотерапии в некоторых группах пациентов с ПГ. Дальнейшие исследования, безусловно, необходимы для подтверждения алгоритма лечения, который мы предлагаем.
После введения кокаина наблюдался разрушенный гомеостаз ядра Glu ядра ядра. Отличительной особенностью разрушенного гомеостаза является уменьшение экспрессии и функции основного переносчика Glu, GLT-1 [69]. Будущие исследования должны исследовать его роль в PG и потенциальную полезность препаратов, которые действуют для модуляции экспрессии переносчиков нейротрансмиттеров Glu через активацию гена (т. Е. Цефтриаксон) [70].
Помимо Glu и DA, другие факторы, такие как нейротрофический фактор мозга (BDNF), могут быть вовлечены в действие глутаматергических агентов в PG [71]. Показано, что нейротрофические факторы модулируются экологическими событиями в различных психопатологических условиях [72], и их роль была подтверждена в патофизиологии PG [73]. Будущие исследования должны помочь понять потенциальную роль глутаматергической модуляции на уровнях нейротрофинов у пациентов с ПГ.
Будущие исследования выиграли бы от плацебо-контролируемых клинических испытаний, чтобы наметить истинные преимущества глютаматергических препаратов для лечения PG. Кроме того, будущие исследования могут принести пользу из фармакологических проблем в сочетании с методами нейровизуализации, чтобы пролить свет на роль Glu в патофизиологии PG. Новые нейробиологические исследования PG должны включать согласованные средства контроля, учитывать проблемы сопутствующих заболеваний и различать предпочтения азартных игр. Ожидается, что исследования в конкретных подгруппах позволят более подробно изучить патофизиологию расстройства в этих группах и, возможно, привести к более адаптированным и эффективным методам лечения. Будущие исследования также должны быть сосредоточены на функциональных связях между допаминергическими и глутаматергическими системами, чтобы пролить свет на сложные нейробиологические механизмы, лежащие в основе развития неадаптивного поведения в азартных играх.
Сокращения
PG: | Патологическая азартная игра |
Glu: | глутамат |
DA: | Dopamine |
NMDA: | N-метил-D-аспартат |
AMPA: | α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоазол-пропионовая кислота |
GABA: | Гамма-аминомасляная кислота |
CSF: | Спинномозговая жидкость |
NAC: | N-ацетилцистеин |
RCT: | Рандомизированное исследование |
PG-YBOCS: | Обсессивно-компульсивная шкала Йеле-Брауна, модифицированная для PG |
G-SAS: | Шкала оценки серьезности азартных игр. |
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что не существует конфликта интересов в отношении публикации этого документа.
Рекомендации