Ориентация на глутаматергическую систему для лечения патологической азартной игры: текущие данные и перспективы на будущее (2014)

Перейти к:

Абстрактные

Патологическое азартные игры или азартные игры были определены DSM-5 как поведенческая зависимость. На сегодняшний день его патофизиология не полностью понята и нет одобренного FDA лечения от азартных заболеваний. Глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером в нервной системе, и он недавно был вовлечен в патофизиологию аддиктивного поведения. В этой статье мы рассмотрим текущую литературу по классу препаратов, которые действуют как модулирующая глутаматная система в PG. В общей сложности 19 исследования были включены, в соответствии с критериями включения и исключения. Будут представлены клинические испытания и серия случаев с использованием глютаматергических препаратов (N-ацетилцистеин, мемантин, амантадин, топирамат, акампросат, баклофен, габапентин, прегабалин и модафинил), чтобы выяснить эффективность поведения азартных игр и связанных с ними клинических размеров (тяга, , и когнитивные симптомы) у пациентов с ПГ. Результаты были обсуждены, чтобы получить более глубокое представление о патофизиологии и лечении ПГ. В заключение, манипулирование глутаматергической нейротрансмиссией представляется перспективным в разработке улучшенных терапевтических средств для лечения азартных заболеваний. Требуются дальнейшие исследования. Наконец, мы предлагаем будущие направления и задачи в этой области исследований.

1. Фон

Патологическая азартная игра (PG) характеризуется упорным и неадаптивным поведением в азартных играх, при котором люди участвуют в частых и повторяющихся эпизодах азартных игр, несмотря на серьезные неблагоприятные последствия [1]. Нарушение азартных игр влияет на 0.2-5.3% взрослых во всем мире; разрушительные последствия этого поведенческого расстройства часто влекут за собой серьезный ущерб жизни пациентов и их семей. На сегодняшний день нет одобренного FDA лечения PG, несмотря на почти десятилетие интенсивных исследований, и эффективные стратегии лечения остаются очень сложными. Недавно PG был включен в диагностическую категорию употребления психоактивных веществ и вызывающих зависимость расстройств в 5-м издании Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-V).

Глутамат (Glu) является основным возбуждающим нейротрансмиттером в нервной системе. Недавно было высказано предположение о том, что зависимость может рассматриваться как результат ослабленной способности препятствовать поиску наркотиков в ответ на непредвиденные обстоятельства окружающей среды из-за изменений в гомеостазе Глю с комбинированной активацией сенсибилизированного дофамина (DA) и N-метил-d- аспартат (NMDA) глутаматергические рецепторы [2]. Блокирование высвобождения Glu предотвратило поведение потребителей наркотиков, а также пациентов с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ [3, 4]. Клиническое и биологическое сходство между ПГ и наркоманией [5] предполагают, что пациенты с ПГ могут извлечь выгоду из лекарств, используемых для лечения наркомании, и что патофизиологические модели наркомании могут иметь отношение и к ПГ.

В этой статье мы рассмотрим текущую литературу по лекарствам, которые модулируют глутаматергическую нейротрансмиссию в PG. Мы также разъясняем текущие гипотезы о нейробиологии PG, фокусируясь на глутаматергической нейротрансмиссии и ее взаимодействиях с другими нейротрансмиттерами. Клинические испытания и серии случаев с использованием глютаматергических препаратов будут представлены для выяснения эффективности поведения азартных игр и связанных с ним клинических измерений (тягу, изъятие и когнитивные симптомы) у пациентов с ПГ. Результаты будут обсуждаться, чтобы получить более полное представление о патофизиологии и лечении ПГ. Наконец, мы предлагаем будущие направления и задачи в этой области исследований.

2. методы

Два рецензента были отдельно заняты в этом обзоре, следуя тому же протоколу библиографического поиска и извлечения данных. Библиографический поиск состоял из компьютеризированного скрининга базы данных Medline, Scopus и Google Scholar в январе 2014. Были рассмотрены только исследования на английском языке, опубликованные за последние десять лет. Мы использовали следующие запросы: «gambl *» в сочетании с «глутаматом» и со списком глутаматергических нейротрансмиссионных модулирующих агентов, включая N-ацетилцистеин, мемантин, амантадин, акампросат, топирамат, ламотриджин, баклофен, габапентин, прегабалин, модафинил, рилузол, dizocilpine, LY354740, D-циклосерин, метадон и декстрометорфан. Сначала поиск дал результаты 99. Затем мы вручную просмотрели соответствующие ссылки каждой статьи, включая более ранние исследования по этой теме.

Из потенциальных статей 99 включен 19 (Рисунок 1) в соответствии со следующими критериями: (a) целевой проблемой является PG; (б) имеется реферат; (c) публикация является оригинальным документом, за исключением обзоров; (d) исследование представляет собой нейробиологическое или клиническое исследование пациентов с ПГ.

Рисунок 1 

Библиографический процесс.

Таблица 1 показывает соответствующие данные из статей, включенных в исследование: употребление наркотиков, дозировка, дизайн исследования, размер выборки и целевая популяция, методы, когнитивные результаты и основной вывод результатов азартных игр.

Таблица 1 

Клинические испытания и серии случаев с использованием глютаматергических препаратов для лечения патологических азартных игр.

3. Глутаматергическая трансмиссия в аддиктивном поведении: релевантность для патологической азартной игры

Glu является наиболее распространенным возбуждающим нейротрансмиттером в ЦНС, и его действие регулируется двумя типами рецепторов: ионотропными (iGlu) и метаботропными (mGlu) рецепторами. Ионотропными рецепторами являются ионные каналы, которые при связывании Glu увеличивают приток катионов натрия и калия, вызывая деполяризацию мембраны [19]. Они делятся на три подтипа: N-метил-D-аспартат (NMDA), α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоазол-пропионовой кислоты (AMPA) и каината. Метабротропные рецепторы являются G-белковыми рецепторами и делятся на три группы (I, II и III) на основе гомологии последовательностей, механизма трансдукции сигнала и их фармакологической селективности [20]. Метабротропные рецепторы расположены главным образом в лимбической и лобной областях, которые специально участвуют в механизмах зависимости. В частности, рецепторы группы I, по-видимому, играют важную роль в регуляции усиливающих эффектов лекарств, тогда как рецепторы типа II участвуют в синаптических изменениях, которые возникают в результате длительного воздействия препарата и синдромов отмены [21]. После злоупотребления любым веществом повышенная глутаматергическая передача происходит в лимбической системе и префронтальной коре, которая, по-видимому, ответственна, прежде всего, за больший выброс DA, а также за DA-зависимые эффекты. В частности, хотя такие явления, как сенсибилизация, тяга, рецидив и армирование, связаны с изменениями как в дофаминергических, так и в глутаматергических системах, конкретный контекст и обусловленное поведение, связанное с употреблением психоактивных веществ, в первую очередь зависят от глютаматергических механизмов [22]. В общем, глутаматергическая допаминергическая система (в ядре accumbens) отвечает за начало «поиска наркотиков», тогда как рецидив включает только глютаматергическую систему [23]. Снижение уровня внеклеточного глутамата в лимбических областях, по-видимому, тесно связано с синдромом отмены от психостимуляторов; метаботропные агонисты рецепторов глутамата, по-видимому, способны уменьшить тягу и предотвратить рецидив через механизм компенсации. Кроме того, антагонисты метаботропных рецепторов препятствуют поведенческим эффектам кокаина, никотина и алкоголя, а антагонисты NMDA являются потенциальными кандидатами для лечения синдромов опиатов, алкоголя и седативного синдрома [24].

Предполагалось, что PG модулируется главным образом мозгом DA и Glu, хотя результаты контрастируют. DA вовлечен в поощрение, усиление и привыкание к поведению. В зависимости от наркомании данные подтверждают наличие гиподопаминергического состояния как на пресинаптическом, так и на постсинаптическом уровнях [25]. Хотя выпуск DA может усилить обучение [26, 27], Glu может быть вовлечен в длительные нейроадаптации в кортикостриалной схеме, которая представляет предполагаемый нейронный субстрат с устойчивой уязвимостью к рецидиву [2]. Glu участвует в обучении и памяти и может активировать различные типы рецепторов Glu, включая NMDA-рецепторы, выраженные в областях мозга, включающих схемы вознаграждения [2]. Уровни Glu внутри ядра accumbens опосредуют поведение, основанное на вознаграждении [2]. Патологические игроки сообщают о эйфорических чувствах во время азартных игр, сравнимых с «высоким» в употреблении психоактивных веществ, что делает их более склонными к продолжению азартных игр. Кроме того, предварительные сообщения показали снижение гедонистической способности в ответ на стимулы, обычно воспринимаемые как награждение [28]. Продолжая играть в азартные игры, атрибуция поведения, характерная для поведения, усиливается и вызывает реакцию кий, которая может привести к появлению явлений тяги и потенциальному дальнейшему усилению нейротрансмиссии DA. Наконец, продолжение азартных игр и последующая измененная нейротрансмиссия DA могут привести к нейроадаптации в мезолимбико-префронтальных глутаматергических путях [29]. Хроническое потребление лекарств связано с нейроадаптацией глутаматергической нейротрансмиссии в брюшном полосатом теле и лимбической коре [30]. Было обнаружено, что обнаружение кий зависит от сильных проекций глутаматергических нейронов из префронтальной коры в ядро ​​accumbens [31]. Повторяющееся поведение, за которым следуют вознаграждения, увеличивает внеклеточные уровни Глю [32]. В одном из исследований уровни глюфаминовой и аспарагиновой кислот цереброспинальной жидкости (CSF), оба из которых связываются с NMDA-рецепторами, были увеличены среди пациентов с PG по сравнению с контрольными субъектами [33]. Дисбаланс в гомеостазе Глю приводит к изменениям в нейропластичности, которые нарушают связь между префронтальной корой и ядром accumbens, тем самым благоприятствуя вовлечению в поощрительные поведения, такие как PG [34].

4. Глутаматергические стратегии лечения в патологической азартной игре

Манипуляция глутаматергической нейротрансмиссией является относительно молодым, но перспективным средством для развития улучшенных терапевтических средств для лечения наркомании и поведенческих зависимостей [10, 35]. Накоплены существенные данные, свидетельствующие о том, что лиганды, действующие на глутаматергическую передачу, также потенциально полезны при лечении наркомании, а также различные поведенческие пристрастия, такие как патологическая азартная игра. Растущие данные свидетельствуют о том, что глутаматергическая система занимает центральное место в нейробиологии и лечении расстройств настроения [36] и что он может представлять собой ценную мишень в PG с сопутствующими условиями [37].

4.1. N-Ацетилцистеин

N-ацетилцистеин (NAC), пролекарство цистеина и аминокислота, может увеличить внеклеточный уровень концентрации Glu в ядре accumbens и показал предварительную эффективность в лечении наркомании [38, 39]. NAC может стимулировать ингибирующие метаботропные рецепторы Glu, что может привести к снижению синаптического высвобождения глутамата. Исследования, проведенные в популяциях крыс, показывают, что НАК эффективен в снижении поощрительного поведения [40] и предварительные данные в PG обнадеживают.

Было установлено, что NAC эффективен в снижении азартных игр и поведения (более низкие оценки на обсессивно-компульсивной шкале Yale-Brown, модифицированные для PG (PG-YBOCS)) в небольшом клиническом исследовании [14]. Двадцать семь пациентов с PG (женщины 12) были обработаны в течение 8 недель с помощью NAC (средняя доза составляла 1476.9 ± 311.3 мг / сут). Респонденты были рандомизированы в исследовании с двойным слепым прекращением 6-недели (NAC против плацебо). Значительно более высокий процент пациентов, получавших NAC, по-прежнему соответствует критериям ответчика в конце исследования (83.3% в NAC по сравнению с 28.6% в группе плацебо). Кроме того, недавний РКИ подтвердил эффективность увеличения NAC поведенческой терапии при лечении PG [15]. Исследование проводилось на объектах 28 с совпадающей никотиновой зависимостью и PG. Они получали поведенческую терапию и были рандомизированы для увеличения с помощью NAC (до 3,000 мг / сут) или плацебо в двойном слепом исследовании. Во время заключительного наблюдения за 3-месяцем было значительное дополнительное преимущество для NAC по сравнению с плацебо в отношении степени тяжести азартных игр (PG-YBOCS).

Несколько вопросов остаются нерешенными. Оптимальная доза NAC для PG пока неизвестна. Доза, используемая в аугментационном РКИ, была заметно выше, чем в предыдущем исследовании. Согласно доклиническим данным у крыс, более низкие концентрации NAC ингибируют передачу Glu в ядре, в то время как более высокие концентрации противодействуют этому эффекту [41]. Учитывая глутаматергические свойства NAC и роль глутамата в обучении и памяти в процессах привыкания [42], его использование было предложено для пациентов, которые сообщают о стремлении играть в азартные игры, и для тех, кто также подвергается психосоциальному вмешательству, основанному на воздействии.

4.2. Memantine

Мемантин, неконкурентный антагонист рецептора NMDA с нейропротекторными свойствами, одобрен для лечения болезни Альцгеймера и все чаще изучается при различных психических расстройствах [43]. В пациентах PG мемантин уменьшал показатели PG-YBOCS и время, проведенное в азартных играх, также улучшал нейрокогнитивную функцию, связанную с когнитивной гибкостью [11]. Двадцать девять предметов были зачислены на открытое пробное время на 10-неделе. После лечения мемантином (10 - 30 ‰ мг / день) показатели PG-YBOCS и количество часов, потраченных на азартные игры, значительно снизились. Кроме того, субъектам была проведена когнитивная оценка до и после лечения с использованием задачи стоп-сигнала и задачи смещения множества (IDED) для оценки импульсивности и когнитивной гибкости, соответственно. В конечной точке исследования было обнаружено значительное улучшение показателей IDED, вероятно, из-за модуляции мемантина глутаматергической передачи в PFC [44]. Тем не менее, степень, в которой мемантин оказывает влияние на поведение азартных игр посредством воздействия на импульсивность или компульсивность, остается неясной [45].

В клиническом тематическом исследовании сообщается об эффективности мемантина в лечении пациента с 23-годом с обсессивно-компульсивным расстройством, дисморфологическим расстройством тела и тяжелой ПГ [12]. Клинический ответ наблюдался после 8 недель лечения мемантином, с большим контролем над азартными играми и менее упреждающим напряжением и возбуждением.

Мемантин, по-видимому, снижает возбудимость Глю и улучшает импульсивное принятие решений. Кроме того, он показывает перспективы лечения когнитивных и компульсивных симптомов у пациентов с ПГ [11, 45].

4.3. амантадин

Амантадин, антиглутаматергический препарат с дополнительным действием на дофаминергическую нейротрансмиссию, был оценен при лечении PG и других компульсивных форм поведения у людей с болезнью Паркинсона [9, 46]. Сообщалось о противоречивых данных относительно использования амантадина среди пациентов с болезнью Паркинсона [47]. Было установлено, что он безопасен и эффективен у пациентов с 17 с PG, уменьшает или останавливает побуждения и поведение в азартных играх [9]. В исследовании поперечного сечения амантадин был связан с PG и другими расстройствами контроля импульсов [48].

Кроме того, в тематическом исследовании была предложена возможная полезность лечения пациентов с ПГ [8]. Значительное улучшение симптомов азартных игр показывает, что одновременная фармакологическая модуляция глутаматергической и дофаминергической систем может снизить азартные игры в PG, возможно, изменить патологические изменения на основе нейропластичности, определяемые аддиктивным поведением [2].

4.4. топирамат

Топирамат является глутаматергическим антагонистом и про-ГАМКергическим препаратом, который значительно снижает импульсивное поведение и компульсивность. Он был протестирован и признан эффективным против плацебо при нарушениях, при которых импульсивность и тяга представляют собой основные особенности, такие как зависимость от алкоголя, зависимость от кокаина, нервная булимия и расстройство пищевого поведения. Кроме того, недавно было предложено, что топирамат также является антагонистом рецепторов AMPA, подтипом рецептора Glu, который опосредует поведение, подобное рецидивам, и участвует также в нейроадаптивных изменениях, вызванных наркотиками [49].

14-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование исследовало топирамат в PG [17]. Хотя никаких существенных различий между группой плацебо и группой, получавшей топирамат, не наблюдалось в отношении первичных исходных показателей (изменение подшкала навязчивых образований PG-YBOCS), топирамита уменьшенной импульсивности (в частности, двигательной и непланарной импульсивности), как измерено с помощью Шкала импульсивности Баррата (BIS). Авторы полагают, что топирамат может быть полезен в подгруппах PG, характеризующихся высокими уровнями импульсивности. Dannon et al. [16] сравнивали эффективность топирамата и флувоксамина в лечении PG на 12-неделе, сравнительном испытании слепых. Хотя авторы заключают, что монотерапия топираматом и флувоксамином может быть эффективной при лечении PG, улучшение PG-CGI для флувоксамина не совсем достигла статистической значимости. Кроме того, в группе топирамата сообщалось о меньшем количестве отсева.

Кроме того, у пациента с биполярным расстройством и сопутствующим PG Nicolato et al. [18] сообщили о полной ремиссии азартных игр и поведения после того, как топирамат был добавлен к стандартной обработке литием.

4.5. Acamprosate

Акампросат (ацетилхомотауратин кальция) является производным таурина и неспецифическим агонистом ГАМК, который способствует балансу между возбуждающими и ингибирующими нейротрансмиттерами (Glu и GABA). Он специфически связывается с GABAB-рецепторами и, по-видимому, блокирует Glu-рецепторы и ингибирует гиперактивную глутаматергическую сигнализацию [50]. Хотя есть накопленные данные, свидетельствующие о том, что акампросат мешает системе Glu путем антагонизма активности NMDA-рецептора [51], его механизм действия по-прежнему остается неясным. Недавние данные свидетельствуют о вовлечении кальций-опосредованных путей [52]. Эти несоответствия, возможно, связаны с такими факторами, как исследуемая область мозга, состав субъединицы рецептора NMDA, состояние возбуждения нейронов и наличие различных эндогенных нейромодуляторов NMDA-рецепторов, таких как полиамины [50, 53]. Acamprosate одобрен FDA для алкогольной зависимости. Восстановление дисбаланса между возбуждающими и тормозящими нейротрансмиссиями, вызванными хроническим воздействием алкоголя [53], было обнаружено, что он повышает частоту воздержания от алкоголя и удваивает дни кумулятивного воздержания от алкоголя [54].

Сообщалось о контрастирующих результатах его применения при лечении ПГ [55]. В 8-неделе, открытом тестировании после наблюдения за 2-неделями, acamprosate значительно улучшило оценки PG-YBOCS и шкалы оценки серьезности азартных игр (G-SAS), как шкалы CGI, так и количество эпизодов азартных игр [6]. Двадцать шесть пациентов получили лекарство (1,998? Мг / день). Первичной мерой эффективности был PG-YBOCS. Вторичные показатели эффективности включали G-SAS, шкалу улучшения клинического глобального впечатления (CGI) и шкалу серьезности, рейтинг пациентов с рейтингом по рейтингу, шкалу депрессии по шкале Гамильтона (HDRS), шкалу инвалидности Sheehan (SDS) и временную шкалу назад (TLFB).

Напротив, параллельное исследование не подтвердило его эффективность в отношении азартных игр [7]. В этом открытом исследовании, 8 патологические игроки, обработанные acamprosate 999 ‰ мг / день, ежемесячно оценивались в течение 6 месяцев для оценки рецидива. Ни один из пациентов не достиг 6 месяцев воздержания, определяемый как отсутствие каких-либо азартных игр в течение месяца, предшествующего последующему визиту. Оценка VAS на исходном уровне после 1 месяца и при рецидиве не показала статистически значимых различий. Для определения эффективности акампросата при азартных играх и притяжениях не использовались проверенные шкалы.

4.6. Баклофен

Баклофен (бета- (4-хлорфенил) -GABA) является агонистом рецептора ГАМКАБ, который, как было установлено, подавляет как приобретение поведения алкоголя у крыс, так и ежедневное употребление алкоголя у крыс с алкоголем. Путем ингибирования мультивезикулярного высвобождения из пресинаптического терминала он уменьшает синаптическую сигнализацию Glu [56] и ингибирует Ca2 + проницаемость NMDA-рецепторов. У крыс он также подавляет спирто-стимулированное высвобождение дофамина в оболочке ядра accumbens [57].

В открытом исследовании [7], Пациенты 9, получавшие баклофен, ежемесячно оценивались с целью оценки мер по устойчивому улучшению (т.е. абстиненции) и рецидиву. Ни один из пациентов не достиг 6 месяцев воздержания, определяемый как отсутствие каких-либо азартных игр в течение месяца, предшествующего последующему визиту; только один пациент, получающий баклофен, достиг 4 месяцев абстиненции. Оценка VAS на исходном уровне после 1 месяца и при рецидиве не показала статистически значимых различий.

4.7. Габапентин и Прегабалин

Противосудорожные препараты, такие как габапентин и прегабалин, обладают множественными механизмами действия, включая ингибирование пресинаптических каналов Na + и Ca2 + с накачкой, что препятствует рецидиву нейротрансмиттеров, включая глутамат. Габапентин модулирует как ГАМКергические, так и глутаматергические нейротрансмиссии. Несколько авторов изучили использование габапентина при нарушениях употребления психоактивных веществ. Габапентин отменяет дефицит ГАМК и избыток Glu, полагая, что он лежит в основе отмены алкоголя и раннего воздержания. Это уменьшает потребление алкоголя и тягу, тем самым облегчая воздержание [58]. Прегабалин является структурным аналогом ГАМК, подобным габапентину. Он также уменьшает выделение возбуждающего нейротрансмиттера и постсинаптическую возбудимость. FDA одобрило прегабалин для частичной эпилепсии, невропатической боли и генерализованных тревожных расстройств. Кроме того, прегабалин широко изучался в зависимости от алкоголя и бензодиазепина [59]. Экспериментальное исследование 6-month предварительно исследовало потенциальную полезность их использования у пациентов с PG (пациенты с 6 получали прегабалин, пациенты с 4 получали габапентин) с уменьшением тяги к азартным играм, измеряемой G-SAS [10]. Кроме того, прегабалин был использован для лечения случая связанного с циталопрамом азартных игр [60]. В будущих исследованиях следует исследовать использование габапентина и прегабалина в лечении ПГ, учитывая, что этот препарат, по-видимому, специально нацелен на центральные признаки импульсивности, беспокойства и тяги.

4.8. Modafinil

Модафинил - это атипичный стимулятор, первоначально разработанный для усиления бодрствования и бдительности в лечении нарколепсии, а иногда и предписанного как неликвидное лечение расстройства дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ). Хотя его механизмы действия еще не полностью поняты, модафинил, по-видимому, не действует как моноаминовый расцепитель, как это имеет место для стимуляторов, подобных амфетамину. Скорее модафинил может действовать, стимулируя α-адренорецепторы, подавляющие высвобождение ГАМК, слабо ингибируют переносчик допамина или стимулируют гипоталамические орексинсодержащие нейроны [61, 62]. В то время как большинство исследований предполагают дофаминергическую основу для его стимуляционных эффектов [63], модафинил, как было показано, повышает внеклеточные уровни глутамата в многочисленных областях мозга, включая дорсальный стриатум, гиппокамп и промежуточный мозг, не влияя на синтез глутамата [35, 64]. Многочисленные клинические отчеты показали, что модафинил демонстрирует потенциальную эффективность в лечении кокаиновой зависимости [62].

Зак и Пулос [13], в плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании попытался определить, снижает ли модафинил (средняя доза 200 мг / сут) усиливающие эффекты азартных игр в игровых автоматах у субъектов ПГ и если этот эффект сильнее у субъектов с высоким или низким импульсивностью (N = 20). Размер ставки снижался равномерно как у участников с высокой и низкой импульсивностью, принимавших модафинил. В участниках с высокой импульсивностью модафинил уменьшал желание играть в азартные игры, значимость слов в азартных играх, растормаживание и рискованное принятие решений. В группах с низкой импульсивностью модафинил увеличивал баллы по этим показателям. Результаты показали, что модафинил имел двунаправленные эффекты в двух группах. Тот же образец пациентов был переоценен в проспективном исследовании с клиническими результатами, подчеркивая, что модафинил может препятствовать патологическим игрокам преследовать потери, а также поощрять их продолжать делать ставки, а не уходить, пока они впереди [65]. Кроме того, сообщалось о случаях четкой временной взаимосвязи между лечением модафинил и патологической азартной игрой у пациента с 39-годом с историей нарколепсии и связанной с ней катаплексией [66].

5. обсуждение

Имеются существенные данные, свидетельствующие о том, что фармакологическое лечение, направленное на глутаматергическую передачу, потенциально полезно для лечения наркомании. Учитывая, что нейробиологические данные показывают, что PG и наркомания имеют общие этиопатологические пути [5, 45], препараты, предназначенные для глутаматергической передачи, могут быть полезны для лечения поведенческих зависимостей (например, PG).

Данные, по-видимому, подтверждают полезность нацеливания на глутаматергическую систему для лечения ПГ, в частности, воздействуя на тягу и увеличивая удержание лечения [10, 15]. Glutamatergic лекарства могут, по сути, предлагают некоторые преимущества в предотвращении рецидива [4]. Недавно было высказано предположение о том, что зависимость может рассматриваться как результат ослабленной способности ингибировать поиск лекарств в ответ на экологические непредвиденные обстоятельства из-за изменений в гомеостазе Глю с комбинированной активацией сенсибилизированных DA и NMDA глутаматергических рецепторов [2]. Глютаматергические препараты могут регулировать сложные взаимодействия между глутаматергическими и дофаминергическими системами, действуя одновременно на обеих системах, способами, которые необходимо лучше изучить.

Обсуждаемые исследования не являются однородными в отношении критериев, используемых для оценки эффективности фармакологического лечения ПГ. Фактически, в некоторых исследованиях рассматривается отсутствие поведения азартных игр в качестве основного результата, не обращая внимания на важные клинические аспекты, включая симптомы тяги и абстиненции. Интересно, что исследования по глютаматергическим препаратам подчеркивают важность указания клинического внимания на выявление и лечение когнитивных симптомов [29]. Патологические игроки демонстрируют закономерность принятия решений, которая неоднократно игнорирует долгосрочные негативные последствия, чтобы получить немедленное удовлетворение или облегчение от неудобных состояний, связанных с их зависимостью. Множество когнитивных и эмоциональных процессов влияет на принятие решений [11]. Эти изменения (т. Е. Когнитивная негибкость) могут способствовать девиантному выбору пациентов с ПГ и поддержанию расстройства, что косвенно подтверждается потенциальной эффективностью когнитивной терапии, направленной на изменение иррационального познания в азартных играх [67]. Ориентация на этот клинический аспект во всей фармакологической модуляции глутаматергической системы может быть полезной перспективой лечения и нуждается в дальнейшем изучении.

Наркотики, повышающие возможности принятия решений и способности исполнительной функции, менее известны из-за сложности этих функций, которые включают различные подпроцессы (например, вознаграждение, чувствительность наказания и импульсивность). Однако можно утверждать, что агенты, нацеленные на эти подпроцессы, также могут улучшить процесс принятия решений. Кроме того, когнитивные энхансеры, такие как модафинил, также могут оказывать благотворное влияние, особенно у субъектов с высокой импульсивностью [13].

6. Будущие перспективы

Данные, похоже, подтверждают полезность нацеливания на глутаматергическую систему для лечения ПГ, в частности, воздействуя на тягу и когнитивные области (импульсивность и когнитивная негибкость). Хотя эмпирически проверенные методы лечения PG имеют различную степень поддержки, мало что известно об их механизмах действия или о том, как конкретные методы лечения могут улучшиться для конкретных людей. Было проведено несколько исследований для проверки эффективности опиоидных антагонистов при лечении расстройства, и предположили, что генетическая предрасположенность или семейная история алкоголизма регулируют реакцию на опиоидные антагонисты через диагностические группы [68]. Аналогичным образом, в будущих исследованиях следует исследовать биологические и психологические особенности пациентов с ПГ, для которых подходит глутаматергическое лечение. Основываясь на текущих знаниях, мы предлагаем клинические домены и проблемы сопутствующих заболеваний, которые могут помочь врачам в выборе соответствующих стратегий лечения глутаматергией (Рисунок 2). Эта модель может служить основой и обоснованием для руководства выбором фармакотерапии в некоторых группах пациентов с ПГ. Дальнейшие исследования, безусловно, необходимы для подтверждения алгоритма лечения, который мы предлагаем.

Рисунок 2 

Клинические домены и проблемы сопутствующих заболеваний при выборе стратегий лечения глутаматергией для лечения патологических азартных игр.

После введения кокаина наблюдался разрушенный гомеостаз ядра Glu ядра ядра. Отличительной особенностью разрушенного гомеостаза является уменьшение экспрессии и функции основного переносчика Glu, GLT-1 [69]. Будущие исследования должны исследовать его роль в PG и потенциальную полезность препаратов, которые действуют для модуляции экспрессии переносчиков нейротрансмиттеров Glu через активацию гена (т. Е. Цефтриаксон) [70].

Помимо Glu и DA, другие факторы, такие как нейротрофический фактор мозга (BDNF), могут быть вовлечены в действие глутаматергических агентов в PG [71]. Показано, что нейротрофические факторы модулируются экологическими событиями в различных психопатологических условиях [72], и их роль была подтверждена в патофизиологии PG [73]. Будущие исследования должны помочь понять потенциальную роль глутаматергической модуляции на уровнях нейротрофинов у пациентов с ПГ.

Будущие исследования выиграли бы от плацебо-контролируемых клинических испытаний, чтобы наметить истинные преимущества глютаматергических препаратов для лечения PG. Кроме того, будущие исследования могут принести пользу из фармакологических проблем в сочетании с методами нейровизуализации, чтобы пролить свет на роль Glu в патофизиологии PG. Новые нейробиологические исследования PG должны включать согласованные средства контроля, учитывать проблемы сопутствующих заболеваний и различать предпочтения азартных игр. Ожидается, что исследования в конкретных подгруппах позволят более подробно изучить патофизиологию расстройства в этих группах и, возможно, привести к более адаптированным и эффективным методам лечения. Будущие исследования также должны быть сосредоточены на функциональных связях между допаминергическими и глутаматергическими системами, чтобы пролить свет на сложные нейробиологические механизмы, лежащие в основе развития неадаптивного поведения в азартных играх.

Сокращения

PG:Патологическая азартная игра
Glu:глутамат
DA:Dopamine
NMDA:N-метил-D-аспартат
AMPA:α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоазол-пропионовая кислота
GABA:Гамма-аминомасляная кислота
CSF:Спинномозговая жидкость
NAC:N-ацетилцистеин
RCT:Рандомизированное исследование
PG-YBOCS:Обсессивно-компульсивная шкала Йеле-Брауна, модифицированная для PG
G-SAS:Шкала оценки серьезности азартных игр.
 

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что не существует конфликта интересов в отношении публикации этого документа.

Рекомендации

1. Hodgins DC, Stea JN, Grant JE. Нарушения азартных игр. The Lancet. 2011;378(9806):1874–1884. [PubMed]
2. Каливас П.В. Гипотеза глютамата гомеостаза о склонности. Nature Reviews Neuroscience. 2009;10(8):561–572. [PubMed]
3. Крупицкий Е.М., Руденко А.А., Бураков А.М., и др. Антиглутаматергические стратегии детоксикации этанолом: сравнение с плацебо и диазепамом. Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования. 2007;31(4):604–611. [PubMed]
4. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosate поддерживает абстинентность, налтрексон предотвращает чрезмерное употребление алкоголя: данные метаанализа с непредвиденными результатами. Журнал психофармакологии. 2008;22(1):11–23. [PubMed]
5. Potenza MN. Нейробиология патологической азартной игры и наркомании: обзор и новые результаты. Философские труды Королевского общества B: Биологические науки. 2008;363(1507):3181–3189. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
6. Black DW, McNeilly DP, Burke WJ, Shaw MC, Allen J. Открытое испытание акампросата при лечении патологических азартных игр. Анналы клинической психиатрии. 2011;23(4):250–256. [PubMed]
7. Dannon PN, Rosenberg O, Schoenfeld N, Kotler M. Acamprosate и baclofen не были эффективны при лечении патологических азартных игр: предварительное исследование сравнения слепых жаров. Границы в психиатрии, 2011; 2, статья 33 [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
8. Pettorruso M, Martinotti G, di Nicola M, et al. Амантадин в лечении патологических азартных игр: отчет о болезни. Границы в психиатрии, 2012; 3, статья 102 [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
9. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio A, Onofrj M. Патологическая азартная игра в болезни Паркинсона снижается амантадином. Анналы неврологии. 2010;68(3):400–404. [PubMed]
10. Pettorruso M, Conte G, Righino E, et al. Стратегии 2876-Glutamatergic в лечении патологических азартных игр: экспериментальное исследование. Европейская психиатрия, 2013; 28 (дополнение 1): страницы 1.
11. Грант JE, Чемберлен SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Мемантин демонстрирует обещание снизить уровень азартных игр и когнитивную негибкость в патологической азартной игре: пилотное исследование. Психофармакология. 2010;212(4):603–612. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
12. Павлович З.М. Психофармакологическое лечение обсессивно-компульсивного расстройства, сопутствующего дисморфогенному расстройству тела и патологическому азартным играм. Журнал нейропсихиатрии и клинической нейронауки. 2011;23(3):E42–E43. [PubMed]
13. Zack M, Poulos CX. Эффекты атипичного стимулятора модафинила на короткий эпизод азартных игр у патологических игроков с высокой и низкой импульсивностью. Журнал психофармакологии. 2009;23(6):660–671. [PubMed]
14. Грант JE, Ким SW, Odlaug BL. N-ацетилцистеин, глутамат-модулирующий агент, при лечении патологической азартной игры: экспериментальное исследование. Биологической психиатрии. 2007;62(6):652–657. [PubMed]
15. Грант JE, Odlaug BL, Чемберлен С.Р. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование N-ацетилцистеина плюс имагинальная десенсибилизация для никотин-зависимых патологических игроков. Журнале клинической психиатрии. 2014;75(1):39–45. [PubMed]
16. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Musin E, Kotler M. Топирамат против флувоксамина в лечении патологических азартных игр: рандомизированное исследование сравнения слепых лучей. Клиническая нейрофармакология. 2005;28(1):6–10. [PubMed]
17. Berlin HA, Braun A, Simeon D, et al. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование топирамата для патологической азартной игры. Всемирный журнал биологической психиатрии. 2013;14(2):121–128. [PubMed]
18. Nicolato R, Romano-Silva MA, Correa H, Salgado JV, Teixeira AL. Ассоциация лития и топирамата при лечении сопутствующих патологических азартных игр и биполярного расстройства. Австралийский и новозеландский журнал психиатрии. 2007;41(7):628–629. [PubMed]
19. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. Ионные каналы глутаматного рецептора. Фармакологические обзоры. 1999;51(1):7–61. [PubMed]
20. Conn PJ, Pin JP. Фармакология и функции рецепторов метаботропных глутаматов. Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии, 1997; 37: 205-237. [PubMed]
21. Kenny PJ, Markou A. Взлеты и падения зависимости: роль метаботропных рецепторов глутамата. Тенденции в фармакологических науках. 2004;25(5):265–272. [PubMed]
22. Цшеничка Т.М., Шмидт В.Дж. Глутаматергические механизмы в зависимости. Молекулярная психиатрия. 2003;8(4):373–382. [PubMed]
23. Cornish JL, Kalivas PW. Сенсибилизация кокаина и тяга: разные роли допамина и глутамата в ядре accumbens. Журнал аддиктивных заболеваний. 2001;20(3):43–54. [PubMed]
24. Heidbreder C. Новые фармакотерапевтические цели для лечения наркомании. Европейский журнал фармакологии. 2005;526(1-3):101–112. [PubMed]
25. Melis M, Spiga S, Diana M. Дофаминовая гипотеза о наркотической зависимости: гиподопаринергическое состояние. Международный обзор нейробиологии, 2005; 63: 101-154. [PubMed]
26. Berridge KC, Robinson TE. Какова роль дофамина в награде: гедонистический эффект, поощрение обучения или стимул? Обзор мозговых исследований. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
27. Potenza MN. Насколько центральным является допамин к патологическим азартным играм или азартным играм? Границы в поведенческой неврологии, 2013; 7, статья 206 [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
28. Петторрузо М., Мартинотти Г., Фазано А. и др. Ангедония у пациентов с болезнью Паркинсона с и без патологической склонности к азартным играм: исследование случай-контроль. Исследования психиатрии. 2014;215(2):448–452. [PubMed]
29. ван Хольст RJ, ван ден Бринк W, Вельтман DJ, Goudriaan AE. Почему игроки не могут выиграть: обзор когнитивных и нейровизуальных результатов в патологической азартной игре. Нейронаука и биообслуживание. 2010;34(1):87–107. [PubMed]
30. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Префронтальное высвобождение глутамата в ядро ​​ядра accumbens обеспечивает кокаин-индуцированное восстановление поведения, связанного с наркотиками. Журнал неврологии. 2003;23(8):3531–3537. [PubMed]
31. LaLumiere RT, Kalivas PW. Выделение глутамата в ядре прилегающего ядра необходимо для поиска героина. Журнал неврологии. 2008;28(12):3170–3177. [PubMed]
32. McFarland K, Kalivas PW. Схема, опосредующая восстановление кокаина восстановлением поведения, связанного с наркотиками. Журнал неврологии. 2001;21(21):8655–8663. [PubMed]
33. Nordin C, Gupta RC, Sjödin I. Цереброспинальные жидкие аминокислоты у патологических игроков и здоровые органы управления. Neuropsychobiology. 2007;56(2-3):152–158. [PubMed]
34. Каливас П.В., Волков Н.Д. Новые лекарства для наркомании скрываются в глутаматергической нейропластичности. Молекулярная психиатрия. 2011;16(10):974–986. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
35. Olive MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ. Glutamatergic лекарства для лечения наркомании и поведенческой зависимости. Фармакология Биохимия и поведение. 2012;100(4):801–810. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
36. Мачадо-Виейра Р., Ибрагим Л, Идентификатор Henter ID, Зарат Ц.А., мл. Новые глютаматергические агенты для основного депрессивного расстройства и биполярного расстройства. Фармакология Биохимия и поведение. 2012;100(4):678–687. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
37. di Nicola M, et al. Биполярное расстройство и сопутствующее заболевание расстройств азартных игр: текущие данные и последствия для фармакологического лечения. Журнал аффективных расстройств, В прессе.
38. Baker DA, McFarland K, Lake RW и др. Нейроадаптации в обмене цистин-глутамат лежат в основе рецидива кокаина. Nature Neuroscience. 2003;6(7):743–749. [PubMed]
39. Моран М.М., Макфарланд К., Мелендез Р.И., Каливас П.В., Симанс Дж. К.. Обмен цистином / глутаматом регулирует пресинаптическое ингибирование метаботропных глутаматных рецепторов возбудительной передачи и уязвимость к поиску кокаина. Журнал неврологии. 2005;25(27):6389–6393. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
40. Бейкер Д.А., Макфарланд К, Озеро RW, Шен Х, Тода С, Каливас П.В. N-ацетилцистеин-индуцированная блокада восстановления, вызванного кокаином. Анналы Нью-Йоркской академии наук, 2003; 1003: 349-351. [PubMed]
41. Купчик Ю.М., Муссави К., Тан XC и др. Влияние N-ацетилцистеина в ядре упирается в нейротрансмиссию и рецидив кокаина. Биологической психиатрии. 2012;71(11):978–986. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
42. Kalivas PW, O'Brien C. Наркомания как патология поэтапной нейропластичности. Нейропсихофармакологии. 2008;33(1):166–180. [PubMed]
43. Sani G, Serra G, Kotzalidis GD, et al. Роль мемантина в лечении психических расстройств, отличных от деменций: обзор текущих доклинических и клинических данных. Наркотики ЦНС. 2012;26(8):663–690. [PubMed]
44. Van Wageningen H, Jørgensen HA, Specht K, Hugdahl K. Исследование спектроскопии 1H-MR изменений концентрации глутамата и глутамина (Glx) во фронтальных спектрах после введения мемантина. Кора головного мозга. 2010;20(4):798–803. [PubMed]
45. Leeman RF, Potenza MN. Сходства и различия между патологическими азартными играми и расстройствами употребления психоактивных веществ: фокус на импульсивность и компульсивность. Психофармакология. 2012;219(2):469–490. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
46. Fasano A, Ricciardi L, Pettorruso M, Bentivoglio AR. Управление шунтированием при болезни Паркинсона: открытое проспективное исследование. Журнал неврологии. 2011;258(4):656–660. [PubMed]
47. Seppi K, Weintraub D, Coelho M и др. В обзоре обзора медико-санитарной информации об общественном движении в области беспорядков: лечение немоторных симптомов болезни Паркинсона. Двигательные расстройства. 2011;26(3):S42–S80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
48. Weintraub D, Sohr M, Potenza MN, et al. Использование амантадина, связанное с расстройствами импульсного контроля при болезни Паркинсона в кросс-секционном исследовании. Анналы неврологии. 2010;68(6):963–968. [PubMed]
49. Gass JT, Olive MF. Глутаматергические субстраты наркомании и алкоголизма. Биохимическая фармакология. 2008;75(1):218–265. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
50. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Нейрозащитные и абстинентно-стимулирующие эффекты акампросата: выяснение механизма действия. Наркотики ЦНС. 2005;19(6):517–537. [PubMed]
51. Rammes G, Mahal B, Putzke J, et al. Антиадгезивное соединение акампросат действует как слабый антагонист NMDA-рецептора, но модулирует экспрессию субъединицы NMDA-рецептора, сходную с мемантином и MK-801. Нейрофармакология. 2001;40(6):749–760. [PubMed]
52. Spanagel R, Vengeliene V, Jandeleit B, et al. Acamprosate производит антирецидивные эффекты через кальций. Нейропсихофармакологии. 2014;39(4):783–791. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
53. Кифер Ф., Манн К. Акампросате: как, где и для кого это работает? Механизм действия, целевые показатели лечения и индивидуальная терапия. Современный фармацевтический дизайн. 2010;16(19):2098–2102. [PubMed]
54. Boothby LA, Doering PL. Акампросат для лечения алкогольной зависимости. Клиническая терапия. 2005;27(6):695–714. [PubMed]
55. Raj YP. Азартные игры на акампросате: отчет о делах. Журнале клинической психиатрии. 2010;71(9):1245–1246. [PubMed]
56. Chalifoux JR, Carter AG. GABAB-рецепторная модуляция синаптической функции. Текущее мнение в нейробиологии. 2011;21(2):339–344. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
57. Addolorato G, Leggio L, Cardone S, Ferrulli A, Gasbarrini G. Роль системы рецепторов GABAB при алкоголизме и стрессе: сосредоточиться на клинических исследованиях и перспективах лечения. Алкоголь. 2009;43(7):559–563. [PubMed]
58. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. Габапентин снижает потребление алкоголя и тягу: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Журнале клинической психиатрии. 2007;68(11):1691–1700. [PubMed]
59. Мартинотти Г. Прегабалин в клинической психиатрии и наркомании: плюсы и минусы. Экспертное заключение по исследованиям. 2012;21(9):1243–1245. [PubMed]
60. Cuomo I, Kotzalidis GD, Caccia F, Danese E, Manfredi G, Girardi P. Связанные с циталопрамом азартные игры: отчет о ситуации. Журнал азартных игр. 2014;30(2):467–473. [PubMed]
61. Ballon JS, Feifel D. Систематический обзор модафинила: возможные клинические применения и механизмы действия. Журнале клинической психиатрии. 2006;67(4):554–566. [PubMed]
62. Martínez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: полезный препарат для лечения кокаина? Обзор доказательств нейрофармакологических, экспериментальных и клинических исследований. Текущие обзоры злоупотребления наркотиками. 2008;1(2):213–221. [PubMed]
63. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Влияние модафинила на дофаминовые и дофаминовые транспортеры в клинических проявлениях мужского человеческого мозга. Журнал Американской Медицинской Ассоциации. 2009;301(11):1148–1154. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
64. Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K. Антинарколептический препарат модафинил увеличивает высвобождение глутамата в таламических областях и гиппокампе. NeuroReport. 1997;8(13):2883–2887. [PubMed]
65. Smart K, Desmond RC, Poulos CX, Зак М. Модафинил увеличивает награду в игре игрового автомата с низким и высоким импульсивным патологическим игроком. Нейрофармакология, 2013; 73: 66-74. [PubMed]
66. Tarrant N, Cavanna AE, Rickards H. Патологическая азартная игра, связанная с модафинилом. Журнал нейропсихиатрии и клинической нейронауки. 2010;22(1):E27–E28. [PubMed]
67. Ladouceur R, Sylvain C, Boutin C, Lachance S, Doucet C, Leblond J. Групповая терапия для патологических игроков: когнитивный подход. Исследование поведения и терапия. 2003;41(5):587–596. [PubMed]
68. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Прогнозирование реакции на антагонисты опиатов и плацебо в лечении патологических азартных игр. Психофармакология. 2008;200(4):521–527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
69. Tanaka K, Watase K, Manabe T и др. Эпилепсия и обострение черепно-мозговой травмы у мышей, у которых отсутствует глютамат-транспортер GLT-1. Наука. 1997;276(5319):1699–1702. [PubMed]
70. Сари Я, Сакаи М, Вилдман Дж. М., Ребек Г.В., Белл Р.Л. Цефтриаксон, бета-лактамный антибиотик, снижает потребление этанола у крыс, предпочитающих алкоголь. Алкоголь и алкоголизм. 2011;46(3):239–246.agr023 [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
71. Jeanblanc J, Council F, Botia B, Naassila M. Мозг-производный нейротрофический фактор опосредует подавление самолечения алкоголем мемантином. Биология зависимости, 2013 [PubMed]
72. Angelucci F, Ricci V, Gelfo F, et al. Уровни сыворотки BDNF у субъектов, которые развивают или не посттравматическое стрессовое расстройство после воздействия травмы. Мозг и познание. 2014;84(1):118–122. [PubMed]
73. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F, et al. Повышенные уровни сыворотки BDNF у пациентов с тяжелой патологической азартной игрой. Биология зависимости. 2013;18(4):749–751. [PubMed]