Опубликован онлайн Sep 18, 2008. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2008.07.030
ПОЛНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ: Сердечная оболочка срединной орбитофронтальной серой уменьшена у лиц, страдающих абстинентной зависимостью от зависимостей
Джоди Танабе,1,2 Джейсон Р. Трегеллас,2 Летиция Томпсон,2 Маниш Далвани,2 Элизабет Оуэнс,1 Томас Кроули,2 и Мари Банич2,3
Окончательная редакция этой статьи издателя доступна по адресу Biol психиатрии
См. Другие статьи в PMC, которые цитата опубликованной статьи.
Абстрактные
проверка данных
Хроническое воздействие лекарств от наркомании вызывает клеточную адаптацию в ортофронтальной коре (ОФК) и связанных с ней лимбико-префронтальных путях, которые могут лежать в основе поведения, связанного с насилием. Склонность принимать рискованные решения, несмотря на существенные негативные последствия, может быть опосредована медиальной дисфункцией OFC у лиц, зависимых от природы (SDI). Мы протестировали гипотезу о том, что средний объем OFC серого вещества (GM) будет ниже в SDI по сравнению с контрольными.
методы
Участвовали 20 SDI и 2 контролей. SDI зависели от двух или более веществ, чаще всего от кокаина, амфетамина и алкоголя, со средней продолжительностью воздержания 4.7, 2.4 и 3.2 года соответственно. Т1-взвешенные изображения с высоким разрешением были получены на системе 3T MR. Обработка и анализ изображений проводились с использованием морфометрии на основе вокселей (VBM), реализованной в SPM5. Различия в объеме региональных GM были проверены с использованием модели анализа ковариации, совпадающей для глобального GM и возраста. Статистические карты были установлены на p <05 с поправкой на множественные сравнения. Средний объем OFC GM коррелировал с поведенческими характеристиками при выполнении модифицированной игровой задачи.
Итоги
Существовал более низкий объем GM конкретно в двустороннем медиальном OFC в SDI по сравнению с контролем. Существовала небольшая, но значительная корреляция между медиальным OFC GM и постоянством игры на палубах высокого риска по модифицированной задаче азартных игр.
Выводы
Это первая статья, использующая VBM с цельной коррекцией мозга для множественных сравнений в SDI после длительного воздержания. Сокращенный медиальный OFC GM может отражать долгосрочные адаптации в рамках схемы вознаграждения, лежащей в основе патологического принятия решений в зависимости от психоактивных веществ.
Введение
Зависимость от состояния характеризуется ненормальным целенаправленным поведением и была концептуализирована как патологическая узурпация кортико-полосатой-лимбической цепи, опосредующая поведение награды (1,2,3,4). Считается, что долгосрочные клеточные изменения в префронтальной коре, связанные с повторным воздействием лекарственного средства, опосредуют дисфункциональное целенаправленное поведение и нарушенные решения, которые приводят к наркомании на конечной стадии.
Исследования нейровизуализации свидетельствуют о функциональности (5,6,7,8) и структурных аномалий в ортофронтальной коре (ОФК) в зависимости от вещества. Liu et al. обнаружили меньшую префронтальную, но не временную кору, у лиц, злоупотребляющих полимером, по сравнению с контрольными (9). Исследования с использованием морфометрии, основанной на вокселе (VBM), показали уменьшение медиального OFC, переднего пояса и островкового серого вещества у кокаиновых наркоманов (10) и префронтального и временного серого вещества у опиатных наркоманов (11). В исследовании зависимости метамфетамина и ВИЧ-инфекции метамфетамин ассоциировался с увеличением объемного объема серого вещества, но осложнялся противодействием ВИЧ-инфекции от объема мозга. Ограничением этих исследований стало сокращение употребления запрещенных наркотиков по сравнению со временем МР-сканирования. Это важно, потому что: а) некоторые эффекты лекарств на нейронном субстрате могут быть обратимыми, как показано для алкоголя (12,13,14) и b) нейронные субстраты, участвующие в острых эффектах препарата, могут отличаться от таковых, лежащих в основе наркозависимости на конечной стадии (2). Таким образом, настоящее исследование стремилось определить структуру потери серого вещества у лиц, зависимых от природы (SDI) после длительного воздержания.
Данные, использованные для этого исследования, были собраны в рамках исследования, в котором мы сообщали о сниженной префронтальной активности мозга в SDI по сравнению с контролем во время принятия решения (15). Задачей была измененная задача Айова-азартных игр (IGT), которая имитирует неопределенность и вознаграждение за принятие решений в реальном времени, первоначально разработанную для тестирования нарушенных решений у пациентов с вентральными медиальными префронтальными повреждениями коры (16). Мы расширяем эти результаты здесь, определяя, является ли объем медиального OFC-серого вещества ниже в абстинентном SDI по сравнению с контролем
методы
Тематика
В этом исследовании приняли участие тридцать девять предметов, включая элементы управления 20 (женщины 14 / 6men, 33 SD 11 yrs old) и лица, зависимые от 19 (SDI) (женщины 9 / 10, 35 SD 7 yrs old). SDI были набраны из Университета Колорадской школы медицины и лечения наркозависимости (ARTS), долгосрочного лечения жильем. Критерии включения включали зависимость от одного или нескольких запрещенных веществ с использованием критериев DSM-IV. Критерии включения для контроля не были диагностикой злоупотребления психоактивными веществами или зависимостью. Критерии исключения для всех участников включали неврологическое заболевание, шизофрению или биполярное расстройство, предшествующую значительную травму головы, положительный ВИЧ-статус, диабет, гепатит С или другие основные медицинские заболевания, а IQ - менее 80. Все участники предоставили письменное информированное согласие, одобренное Советом по множественной институциональной оценке штата Колорадо.
Поведенческие меры
В SDI зависимость от лекарственного средства измерялась с использованием компьютеризированного Composite International Diagnostic Interview (CIDI) -Substance Abuse Module (SAM) (CIDI-SAM) (17). CIDI-SAM представляет собой структурированное интервью, предназначенное для обученных, опрошенных интервьюеров, и, как было показано, обладает хорошей проверкой и повторной проверкой надежности (18). Для каждого препарата регистрировали количество симптомов и дату последнего использования. CIDI-SAM не был предоставлен контроль. Данные о производительности модифицированной задачи азартных игр были доступны для 34 (элементы управления 15, 19 SDI) объектов 39. Мы использовали модификацию задачи Айова по азартным играм (IGT), адаптированной для эксперимента FMRI (16). Подробная информация о задаче была описана ранее (15). Были испытания 80, для которых субъект выбрал «Play or Pass», и они были разделены на временные блоки 2, ранние и поздние. Было подсчитано количество раз, когда человек решил играть «плохие» колоды на ранних стадиях по сравнению с поздними испытаниями. Анализ повторных измерений дисперсии (rmANOVA) с использованием IQ, образования и возраста в качестве ковариаций был выполнен в SPSS-анализе для эффектов взаимодействия группы по времени.
IQ измерялся на основе двухтекучей сокращенной шкалы интеллекта Wechsler, в которой были введены подтемы лексики и матрицы.
МР-томография
Изображения были получены на МР-сканере всего тела 3.0T (General Electric, Milwaukee, WI), используя стандартную квадратурную головную катушку. В высокоскоростной 3D T1-взвешенной последовательности SPGR-IR использовались следующие параметры: TR = 45, TE = 20, FA = 45, 2562 матрица, 240 мм2 FOV (.9 × .9 мм2 в плоскости), толщина среза 1.7 мм, корональная плоскость. Время сканирования: 9 '24 ". Нейрорадиолог (JT) оценил анатомические изображения для артефакта движения и изображения EPI T2 * для грубых структурных аномалий, особенно энцефаломаляций. Никаких исследований не было исключено.
Обработка изображений и статистика
Обработка изображений проводилась с использованием инструментальной панели инструментов морфометрии на основе Voxel (VBM5.1) (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/), реализованный в SPM5, запущенном на Matlab 7.5. VBM в SPM5 сочетает сегментацию ткани, коррекцию смещения и пространственную нормировку в единую модель (19). Скрытые марковские случайные поля применялись для улучшения точности сегментации тканей (средний HMRF 0.3). В противном случае использовались параметры по умолчанию. Индивидуальные мозги были нормализованы к картам вероятностей тканей, предоставленным Международным консорциумом для картографирования головного мозга (МБР). Гауссовское ядро 12 mm FWHM привело к окончательному сглаживанию 14 × 15 × 14 мм3. На втором уровне данные всего мозга были смоделированы по группам с использованием анализа ковариации (ANCOVA) с общим объемом ГМ и возрастом в качестве ковариант. Эффекты от общего объема GM были удалены, чтобы сделать выводы о региональных различиях в объеме GM. Использовалась маска абсолютного порога 1. Статистические карты были установлены на уровне кластера порогового значения p <05, с поправкой на множественные сравнения с использованием семейной ошибки (FWE) и порогового значения на уровне вокселей p <005. Чтобы гарантировать достоверность статистики на уровне кластера, была применена поправка на неизотропную гладкость (20).
Ориентированный на медиальный регион OFC (ROI)
Чтобы подтвердить анализ всего мозга, анализ ROI правого и левого медиального OFC был реализован с использованием библиотеки ROI автоматизированной анатомической маркировки (AAL) в наборе инструментов Marsbar SPM (21,22).
Корреляция между объемом GM и принятием решений
Объем GM был получен из воксела, соответствующего глобальным максимумам групповой разностной модели, которые локализованы в медиальном OFC (-5, 53, -5, MNI) (Рисунок 1). Частичная корреляция между объемом GM и поведенческими данными с поправкой на IQ, образование и общий GM считалась значимой при p <05, односторонний. Был использован односторонний тест, потому что гипотеза заключалась в том, что более высокий GM коррелирует с большим избеганием «плохих» карт.
Корреляция между объемом GM и количеством симптомов CIDI
Для каждого препарата CIDI-SAM генерирует количество симптомов (общее количество 11, зависимость 7 и симптомы злоупотребления 4). Была выполнена частичная корреляция между количеством симптомов и медиальным объемом OFCGM, скорректированным на общий уровень GM, IQ и возраст.
Влияние гендерного фактора на объем GM и принятие решений
2 × 2 (пол, группа) ANOVA с ковариатами возраста и общего GM и множественной коррекцией сравнения была выполнена для оценки основного эффекта пола и пола путем групповых взаимодействий по объему GM и принятию решений.
Итоги
Между группами не было разницы в возрасте или полу. Были различия в образовании и IQ между группами. IQ и образование были скоррелированы (p = .03). Таблица 1 показывает количество критериев соответствия SDI для зависимости или злоупотребления. Существовали значительные вариации в длительности воздержания в разных и внутри разных наркотиков. Среднее воздержание от кокаина, алкоголя и амфетамина было 4.7, 3.2 и 2.4 лет соответственно.
Анализ всего мозга
Управление> SDI
Рисунок 1 представляет собой наложение цвета и стеклянный мозг из анализа всего мозга с использованием ANCOVA с поправкой на известные смешения возраста и глобального GM. В контроле было значительно больше GM в двустороннем медиальном OFC по сравнению с SDI. Наиболее значимой разницей был правый медиальный OFC ([-5, 53, -3], p <004, скорректировано). Добавление IQ в качестве ковариаты не повлияло на результаты. Поскольку IQ и образование значимо коррелировали, мы не повторяли анализ с обеими ковариатами.
SDI> Элементы управления
Не было значительных областей повышенного ГМ в SDI по сравнению с контролем с использованием одной и той же цельной коррекции уровня кластерного мозга для множественных сравнений.
Анализ ROI
Левая и правая медиальные орбитофронтальные области подтвердили результаты анализа всего мозга (контроль> SDI, Frontal_Med_Orb_Left, t = 3.59, p = 001, Frontal_Med_Orb_Right, t = 2.9, p = 006).
Поведенческий
Не было никакого основного влияния времени или группы на выбор плохих колод. Контроль имел тенденцию избегать плохих колод в большей степени, чем SDI с течением времени, но это взаимодействие не было значительным (Рисунок 2) (F = .88, p = .3).
Корреляция между эффективностью принятия решений и медиальным объемом серого вещества OFC
Небольшая значительная отрицательная корреляция между медиальным объемом OFC GM и предотвращением плохих колод наблюдалась по группам (r = -. 39, p = .01,1-tail). После корректировки по возрасту, образованию и IQ корреляция оставалась значительной (r = -. 35, p = .03, 1-tail). Корреляция была выше в контроле (r = -. 37), чем SDI (r = -. 22), но из-за небольших чисел не было значительным в группе (Рисунок 3).
Корреляция между объемом GM и количеством симптомов CIDI
Среди SDI не было корреляции между медиальным объемом OFC GM и количеством симптомов злоупотребления и зависимостей (количество 11, от зависимости 7 и симптомов злоупотребления 4).
Влияние гендерного фактора на объем GM и принятие решений
Не было значительных основных эффектов пола или пола в результате групповых взаимодействий по объему ГМ в ОФЦ. Не было никакой разницы в гендерной проблематике.
Обсуждение
Нахождение уменьшенного медиального орбитального лобной коры (OFC) серого вещества (GM) в зависимом от вещества индивидуальном (SDI) по сравнению с контролем согласуется с предыдущими исследованиями. Франклин и др. были первыми, кто сообщил о снижении ГМ в зависимых от кокаина субъектах по сравнению с контрольными методами, основанными на методе морфометрии (VBM) на основе воксела (VBM)10). Они наблюдали более низкую плотность GM в брюшном медиальном OFC, переднем поясе и передней изолинии. Lyoo et al. обнаружили более низкий ГМ в двустороннем медиальном ОФК у опиатно-зависимых субъектов по сравнению с контролем (11). Меньшее количество ГМ было обнаружено в верхних и средних лобных и передних височных долях. В обоих этих исследованиях субъекты использовали препараты, близкие к или во время МР-сканирования. В Franklin et al., Среднее число дней, в течение которых кокаин использовался последним, до получения изображений составлял 15. Во втором документе опиатно-зависимые лица находились на содержании метадона. Таким образом, потенциально важным отличием нынешнего исследования является относительно продолжительное воздержание. В этой когорте абстиненции SDI усредненные 2.4 годы для амфетамина и дольше для других лекарств. Реверсивные эффекты лекарств на структуру мозга хорошо документированы для алкоголя. Восстановление объема головного мозга по методам МРТ у алкоголиков можно измерить в течение нескольких недель и может длиться месяцы после трезвости (13,23,12). Такое восстановление, по-видимому, затруднено рецидивом (13,14,23). В то время как аналогичные исследования обратимой потери ткани не проводились для запрещенных наркотиков, исследования ПЭТ-нейровизуализации у лиц, злоупотребляющих метамфетамином, показывают снижение доступности переносчиков допамина, которое меняет свое течение с длительным воздержанием (24). Эти временные изменения, связанные с прекращением и рецидивом, подчеркивают важность изучения долгосрочных и краткосрочных изменений. Таким образом, длительное воздержание в нашем населении могло объяснить относительно специфические изменения в медиальном OFC и предполагает возможность того, что различия в медиальном OFC отражают более стойкие, устойчивые изменения мозга.
Орбитофронтальная кора появилась как потенциальный нейронный субстрат для ослабленной способности оценивать ожидаемые результаты, приводящие к плохому принятию решений среди SDI (8,2,4). Благодаря своим связям с лимбической системой, OFC объединяет ассоциативную информацию для получения представления ожидаемых результатов. Хроническое употребление наркотиков приводит к адаптации в нейронной морфологии и клеточной передаче сигналов, которые, как считается, нарушают когнитивные процессы, такие как принятие решений (8). Крысы, получавшие дефицит кокаина, проявляли дефицит в OFC-зависимых функциях, таких как разворачивание обучения (4). У хронических потребителей кокаина нарушения обмена веществ относительно специфичны для лобных долей (7). Как отмечено выше, некоторые изменения являются временными, но другие могут сохраняться долго после воздействия лекарственного средства (2,25,26)
Наши результаты согласуются с поведенческими исследованиями, показывающими дефицит принятия решений в задаче Айова по азартным играм (IGT) у пациентов с вентральными медиальными поражениями OFC (16). Как и пациенты с вентральными медиальными лобными поражениями, SDI нарушаются на IGT (27,28,29,30), хотя ухудшение является менее серьезным (30,28,31). Это согласуется с нашими данными, указывающими на то, что средства управления избегают «плохих» колод с течением времени больше, чем SDI, но различия не были значительными. Отрицательная корреляция между медиальным объемом OFC GM и решением об избежании плохих карт согласуется с ролью OFC в оценке ожидаемых результатов. Корреляция, как правило, была обусловлена контролем, а не SDI. Впоследствии мы проанализировали, коррелирует ли OFC GM с абстиненцией, поскольку такая взаимосвязь может свидетельствовать о том, что хроническое воздействие лекарственного средства повлияло на обнаружение OFC GM. Однако между абстиненцией и морфологией не было никакой связи. С другой стороны, отсутствие отношений не подразумевает дефицит до болезней, как ряд других факторов, включая тяжесть наркотической зависимости, количество или тип веществ, и факторы окружающей среды могут способствовать результатам. Возможности дозаболевания, пост-лекарственный эффект или комбинация остаются одинаково вероятными.
Мы не находили регионы значительно увеличенного GM в SDI по сравнению с контролем. В одном исследовании с использованием методов ROI было обнаружено увеличение ГМ в полосатом теле, пригонке и теменной коре (32). Другие сообщили об увеличении объема полосатого тела у лиц, злоупотребляющих кокаином (33) и в таламусе и доцентной извилине у пользователей марихуаны (34) по сравнению с контрольными.
Главной методологической разницей между нашим исследованием и предыдущими, использующими VBM, является использование единой модели, которая объединяет сегментацию, коррекцию смещения и регистрацию (19). Еще одно техническое отличие заключается в том, что МР-изображения были получены в 3T в этом исследовании по сравнению с предыдущими исследованиями на 1.5T (10,11,35,14). Хотя это, как ожидается, не окажет значительного влияния на результаты, стоит отметить, что исследования, в которых было определено соотношение между контрастом и шумом серого вещества и белого вещества (CNR), нашли более высокий CNR в 3T по сравнению с 1.5 T, когда параметры оптимизированы (36,37). Ожидается, что CNR с более высоким содержанием серого вещества приведет к лучшей сегментации тканей и более точным результатам VBM для заданного пространственного разрешения и отношения сигнал / шум.
Есть несколько ограничений данного исследования. Во-первых, размер выборки был скромным (n = 39), хотя в диапазоне подобных исследований. Во-вторых, субъекты были зависимы от нескольких веществ, исключая выводы о воздействии лекарственного средства на структуру мозга. В-третьих, воздержание основывалось на самоотчете. SDI были подвергнуты принудительному обращению с помощью системы уголовного правосудия, либо в отношении утечки (вместо тюрьмы), либо после тюремного заключения, а также до освобождения на стажировку в общинах. Минимальное соответствие требованиям 2 месяцев требовалось, прежде чем они могли участвовать в этом исследовании. Таким образом, время в диверсии или тюрьме плюс 2 месяцев в ARTS привело к относительно длительному воздержанию. SDI находились под пристальным наблюдением и проходили частые наблюдаемые тесты на анализ мочи. Хотя самоотчет может быть ненадежным, очень маловероятно, что были острые эффекты препарата. В-четвертых, выводы групповых различий и взаимосвязи между поведением и морфологией не доказаны в отношении причинности или предрасположенности. Наконец, хотя диагноз биполярного расстройства был исключающим, мы специально не проводили скрининг на большую депрессию, которая, как было показано, связана с уменьшенным объемом OFC (38).
В заключение мы нашли надежные сокращения объема ГМ, ограниченные двусторонним медиальным ОФП, у лиц, зависимых от наркозависимости, по сравнению с контролем. Это первая статья, в которой сообщается о более низком объеме GM в этой популяции конкретный к медиальному OFC с использованием коррекции всего мозга для множественных сравнений. Поскольку воздержание было продлено, уменьшенный медиальный OFC GM может отражать долгосрочную адаптацию в рамках схемы вознаграждения, лежащей в основе патологического принятия решений в зависимости от психоактивных веществ.
Благодарности
Эта публикация была поддержана грантом номер K08DA1505 от NIH / NIDA и Института исследований патологических азартных игр и связанных с ними расстройств, Гарвардской медицинской школы отдела наркомании (JT) и DA 009842 (MD, TC). Его содержание полностью зависит от авторов и не обязательно отражает официальные взгляды NIH. Мы благодарим Кен Гайпу и Джули Миллер из службы лечения наркозависимости и исследований за их поддержку.
Сноски
Раскрытие финансовой информации: авторы не сообщали о каких-либо биомедицинских финансовых интересах или потенциальных конфликтах интересов.
Отказ от ответственности издателя: Это файл PDF из неотредактированной рукописи, который был принят для публикации. В качестве сервиса для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергаться копированию, набору и обзору полученного доказательства до его публикации в его окончательной форме. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержимое, и все юридические заявления об отказе от ответственности, которые применяются к журналу.
Список литературы
;