Принятие решений на основе ортофронтальной коры и наркомании (2006)

Перейти к:

Абстрактные

Введение

Наша способность формировать ожидания относительно желательности или ценности предстоящих событий лежит в основе нашей эмоции и поведения. Фактически, две широкие функции решаются на основе таких ожиданий. С одной стороны, ожидания определяют наше непосредственное поведение, позволяя нам преследовать цели и избегать потенциального вреда. С другой стороны, ожидания можно сравнить с реальными результатами, чтобы облегчить обучение, чтобы будущее поведение могло стать более адаптивным. Обе эти функции требуют, чтобы информация о ожидаемых результатах поддерживалась в памяти, чтобы ее можно было сравнить и интегрировать с информацией о внутренних состояниях и текущих целях. Такой интегративный процесс генерирует сигнал, который мы будем называть ожидаемым исходом, термин, давно используемый теоретиками обучения, ссылается на внутреннее представление о последствиях, которые могут следовать конкретному действию [1]. Ожидается, что срыв такого сигнала приведет к множеству трудностей, в способности как принимать адаптивные решения, так и учиться на негативных последствиях решений. В этом обзоре мы вначале опишем недавние данные о том, что орбитофронтальная кора (ОФК) играет решающую роль в генерации и использовании ожидаемых результатов. Впоследствии мы обсудим недавние данные о том, что неадекватные решения, характеризующие наркоманию, частично отражают нарушение этого сигнала в результате вызванных наркотиками изменений в OFC и связанных с ними областях мозга.

Нейронная активность в OFC и OFC-зависимом поведении отражает решающую роль OFC в генерации ожидаемых результатов

Возможность поддерживать информацию, с тем чтобы ее можно было манипулировать, интегрировать с другой информацией, а затем использовать для управления поведением, была по-разному описана как рабочая, блокнотная или репрезентативная память, и она в решающей степени зависит от префронтальной коры [2]. Внутри префронтальной коры OFC по своим связям с лимбическими областями имеет уникальное расположение, позволяющее ассоциативной информации относительно результатов или последствий доступа к репрезентативной памяти (Box 1). Действительно, все большее число исследований показывает, что присутствует нейронный коррелятор ожидаемого значения результатов и, возможно, генерируется в OFC. Например, исследования в области нейровизуализации человека показывают, что изменения кровотока в OFC в ожидании ожидаемых результатов, а также когда значение ожидаемого результата изменяется или не доставляется [3–6]. Эта активация, как представляется, отражает стимулирующую ценность этих предметов и наблюдается, когда эта информация используется для руководства решениями [7]. Эти результаты показывают, что нейроны в OFC увеличивают активность при обработке такой информации. Соответственно, нейронная активность в OFC, которая предшествует прогнозируемым вознаграждениям или наказаниям, возрастает, как правило, отражающая стимульные значения этих результатов [8–11]. Например, когда обезьяны представлены визуальными подсказками в сочетании с предпочтительными привилегиями, нейроны в OFC готовят избирательно в зависимости от того, является ли ожидаемый результат предпочтительной или нежелательной наградой в этом пробном блоке [10]. Более того, Рош и Олсон [11] недавно продемонстрировали, что стрельба в OFC отслеживает несколько других конкретных показателей значения результата. Например, нейроны стреляют по-разному за вознаграждение в зависимости от его ожидаемого размера, ожидаемого времени, необходимого для его получения, и возможных отвратительных последствий, связанных с ненадлежащим поведением [11,12].

Коробка 1. Анатомия орбитофронтальной цепи у крыс и приматов

Роуз и Вулси [53] предположил, что префронтальная кора может быть определена проекциями медиодорального таламуса (МД), а не «стратографической аналогией» [54]. Это определение дает основу для определения префронтальных гомологов разных видов. Тем не менее, функциональные и анатомические сходства действительно определяют гомологичные области (рис. I этого блока).

У крысы MD можно разделить на три сегмента [55,56]. Прогнозы из медиального и центрального сегментов МД определяют область, которая включает орбитальные области и вентральную и дорсальную агранулярную островную кору [55–58]. Эти области МД на крысе получают прямые афференты из миндалины, медиальной височной доли, вентрального паллидума и вентральной тегментальной области, и они получают обонятельный вклад от пиритовой коры [55,56,59]. Эта схема связности аналогична структуре медиально расположенного, магноцеллюлярного деления примата MD, который определяет орбитальное префронтальное подразделение у приматов [60–62]. Таким образом, определенная область в орбитальной области префронтальной коры крысы, вероятно, получит вход от таламуса, который очень похож на тот, который достигает предраковой коры головного мозга приматов. Основываясь, в частности, на этой схеме ввода, проекционные поля медиального и центрального MD в орбитальных и агранулярных островковых зонах префронтальной коры крысы были предложены в качестве гомологичных к ортофронтальной области приматов [55,57,63–65]. Эти области у грызунов включают дорсальную и вентральную агранулярную островную кору и боковые и вентролатеральные орбитальные области. Эта концепция крысиной орбитофронтальной коры (OFC) не включает медиальную или вентромедиальную орбитальную кору, лежащую вдоль медиальной стенки полушария. Этот регион имеет модели связи с MD и другими областями, которые более похожи на другие области медиальной стены.

Другие важные связи подчеркивают сходство между крысиным OFC и приматом OFC. Возможно, наиболее примечательными являются взаимные связи с базолатеральным комплексом миндалин (ABL), регион, который, как считается, участвует в аффективных или мотивационных аспектах обучения [66–74]. В примате эти связи были использованы для объяснения специфических сходств в поведенческих отклонениях, вызванных повреждением либо OFC, либо ABL [14,17,75–77]. Взаимные связи между базолатеральной амигдалой и областями внутри крысиного OFC, особенно агранулярной островной коры [58,78–80], предполагают, что взаимодействие между этими структурами может быть так же важно для регулирования поведенческих функций у крыс. Кроме того, у крыс и приматов ОФК обеспечивает сильную эфферентную проекцию на ядро ​​accumbens, перекрывающуюся с иннервацией от лимбических структур, таких как ABL и субикулум [81–84]. Конкретная схема, соединяющая OFC, лимбические структуры и прилежащие ядра, представляет собой поразительную параллель между видами, которая предполагает возможные сходства в функциональных взаимодействиях между этими основными компонентами переднего мозга [81,84,85].

Рисунок I

Анатомические отношения OFC (синий) у крыс и обезьян. Основываясь на своей схеме соединения с медиодоральным таламусом (MD, зеленый), миндалевидной (оранжевой) и полосатой (розовой), орбитальные и агранулярные островные области в префронтальной коре крыс являются гомологичными примату OFC. У обоих видов OFC получает надежный вход от сенсорной коры и ассоциативной информации из миндалины и отправляет выходы в двигательную систему через полосатый сустав. Каждая коробка иллюстрирует репрезентативную корональную секцию. Дополнительные аббревиатуры: AId, дорсальная агранулярная изоляция; AIv, вентральная агранулярная изоляция; c, центральный; CD, хвостатый; LO, боковая орбиталь; м, медиальный; NAc, сердцевина ядра; rABL, ростральная базалатеральная амигдала; VO, вентральная орбиталь, включая вентролатеральные и вентромедиальные орбитальные области; VP, брюшной паллидум.

Такая упреждающая деятельность, по-видимому, является общей чертой деятельности по стрельбе в OFC по многим задачам, в которых события происходят в последовательном и, следовательно, предсказуемом порядке (Box 2). Важно отметить, однако, что эти избирательные ответы могут наблюдаться в отсутствие каких-либо сигнальных сигналов, и они приобретаются, когда животные узнают, что конкретные сигналы предсказывают конкретный результат. Другими словами, эта селективная деятельность представляет собой ожидание животного на основе опыта вероятных результатов. Эти особенности проиллюстрированы в Рисунок 1, который показывает популяционную реакцию нейронов OFC, зарегистрированных на крысах, когда они изучают и устраняют новые проблемы дискриминации запаха [8,9,13]. В этой простой задаче крыса должна узнать, что один запах предсказывает награду в близлежащей жидкостной скважине, тогда как другой запах предсказывает наказание. В начале обучения нейроны в OFC реагируют на один, но не на другой результат. В то же время нейроны также начинают реагировать в ожидании их предпочтительного результата. В течение ряда исследований 15-20% нейронов в OFC развивали такую ​​активность в этой задаче, стреляя в ожидании презентации сахарозы или хинина [8,9,13]. Активность в этой нейронной популяции отражает ценность ожидаемых результатов, сохраняемую в том, что мы здесь определили как репрезентативную память.

Коробка 2. Орбитофронтальная деятельность обеспечивает постоянный сигнал о ценности предстоящих событий

Орбитофронтальная кора (ОФК) имеет хорошие возможности для использования ассоциативной информации для прогнозирования, а затем для обозначения значения будущих событий. Хотя в основном тексте этого обзора основное внимание уделяется активности во время периодов задержки перед вознаграждением, чтобы изолировать этот сигнал, логическое расширение этого аргумента состоит в том, что активность в OFC кодирует этот сигнал во время выполнения задачи. Таким образом, OFC предоставляет текущий комментарий относительно относительного значения текущего состояния и возможных способов действия.

Эта роль очевидна в активности обжига нейронов OFC во время выборки сигналов, которые предсказывают вознаграждение или наказание [86–88]. Например, у крыс, обученных выполнять задачу по ограничению выделения из восьми запахов, в которой четыре запаха были связаны с вознаграждением, а четыре запаха были связаны с неоплатой, у нейронов OFC сильнее влияло ассоциативное значение сигналов запаха, чем фактические тождества запаха [87]. Действительно, если идентичность запаха сделана неуместной, OFC-нейроны будут игнорировать эту сенсорную особенность кия. Это было продемонстрировано Рамусом и Эйхенбаумом [89], которые тренировали крыс в задаче с непрерывным отсрочкой без сочетания с образцом с восемью запахами, в которой соответствующая конструкция, связанная с вознаграждением, не является идентичностью запаха, а скорее сравнением «совпадение» или «несоответствие» между меткой текущее и предыдущее испытание. Они обнаружили, что 64% чувствительных нейронов дискриминировали сравнение сравнения совпадений и несоответствий, тогда как только 16% выборочно срабатывал на один из запахов.

Несмотря на то, что селекция с использованием селективной селективности была интерпретирована как ассоциативная кодировка, мы предполагаем, что эта нейронная активность фактически представляет собой текущую оценку потенциальных результатов у животного. Таким образом, выборочный обстрел этих нейронов не просто отражает тот факт, что конкретный ответ был надежно связан с конкретным результатом в прошлом, но вместо этого отражает мнение животного, учитывая текущие обстоятельства, которые, действуя на эту ассоциативную информацию, будут приведет к такому результату в будущем. Это суждение представляется как ценность этого конкретного результата относительно внутренних целей или желаний, и эти ожидания постоянно обновляются. Таким образом, стрельба в OFC отражает по существу ожидаемое значение следующего состояния, которое будет генерироваться с учетом конкретного ответа, независимо от того, является ли это состояние основным подкреплением или просто шагом к этой конечной цели. В соответствии с этим предложением обзор литературы показывает, что кодирование в OFC надежно дифференцирует многие события, даже те, которые удалены из фактической доставки вознаграждения, если они предоставляют информацию о вероятности будущей награды (рис. I этой коробки). Например, при обучении распознаванию запаха, нейроны OFC стреляют в ожидании носового мешка, который предшествует отбору запахов. Реакция этих нейронов отличается в зависимости от того, была ли последовательность недавних исследований [87,90] или место [91] предсказывает высокую вероятность вознаграждения.

Рисунок I

Нейронная активность в OFC в ожидании пробных событий. Нейроны на крысе OFC были записаны во время выполнения задачи по ограничению запаха Go-NoGo с восемью запахами. Показана активность в четырех различных орбитофронтальных нейронах, синхронизированная с четырьмя различными событиями задачи (объявление), Активность отображается в растровом формате вверху и в виде гистограммы времени peri-события внизу каждой панели; надписи на каждой фигуре указывают на событие синхронизации и любые события, произошедшие до или после начала света (LT-ON), запах от запаха (OD-POK), начало запаха (OD-ON), водный ток (WAT-POK) или подача воды (WAT-DEL). Числа указывают количество испытаний (n) и количество шипов в секунду. Каждый из четырех нейронов стрелял вместе с другим событием, и стрельба в каждом нейроне возрастала в ожидании этого события. Адаптировано, с разрешения, из [87].

 

Рисунок 1

Сигнализация ожидаемых результатов в ортофронтальной коре. Черные полосы показывают ответ на испытания, связанные с предпочтительным исходом нейронов на посткритериальной фазе. Белые полосы показывают ответ на нежелательный результат. Активность синхронизирована ...

После обучения эти нейроны активируются сигналами, которые предсказывают их предпочтительные результаты, тем самым сигнализируя ожидаемый результат еще до того, как будет получен ответ. Это видно в ответе населения, представленном в Рисунок 1, который проявляет более высокую активность после обучения в ответ на сигнал запаха, который предсказывает предпочтительный результат нейрональной популяции. Эти сигналы позволят животному использовать ожидания вероятных результатов для руководства ответами на сигналы и для облегчения обучения, когда нарушаются ожидания.

Понятие о том, что OFC направляет поведение, сигнализируя ожидаемые ожидаемые результаты, согласуется с влиянием ущерба OFC на поведение. Эти эффекты обычно проявляются, когда соответствующий ответ не может быть выбран с использованием простых ассоциаций, но вместо этого требует, чтобы ожидаемые ожидаемые результаты были интегрированы во времени или были сопоставлены с альтернативными ответами. Например, люди с повреждением OFC не могут вести поведение должным образом на основе последствий своих действий в задаче азартной игры в Айове [14]. В этой задаче предметы должны выбирать из колоды карт с различными наградами и штрафами, представленными на карточках. Чтобы сделать выгодный выбор, испытуемые должны иметь возможность интегрировать стоимость этих различных вознаграждений и штрафов с течением времени. Лица с повреждением OFC изначально выбирают колоды, которые дают более высокие вознаграждения, что указывает на то, что они могут использовать простые ассоциации для прямого поведения в соответствии с размером вознаграждения; однако они не могут изменить свои ответы, чтобы отражать случайные большие штрафы на этих колодах. Интеграцию информации о случайных вероятностных санкциях будет способствовать способность поддерживать информацию о ценности ожидаемого результата в репрезентативной памяти после выбора, чтобы можно было признать нарушения этого ожидания (случайные штрафы). Этот дефицит аналогичен дефициту разворота, продемонстрированному у крыс, обезьян и людей после повреждения ОФК [15–21].

Эта способность хранить информацию о ожидаемых результатах в репрезентативной памяти также была исследована в недавнем исследовании, в котором субъекты делали выбор между двумя стимулами, которые предсказывали наказание или вознаграждение на разных уровнях вероятности [22]. В одной части этого исследования субъектам была дана обратная связь о ценности результата, который они не выбрали. Обычные субъекты смогли использовать эту обратную связь для модуляции своих эмоций по поводу своего выбора и научиться делать лучший выбор в будущих испытаниях. Например, небольшая награда сделала их счастливее, когда они знали, что избегают большого штрафа. Лица с УФ-излучением показали нормальные эмоциональные реакции на награды и наказания, которые они выбрали; однако обратная связь о невыбранном результате не повлияла ни на их эмоции, ни на их последующую работу. То есть, они были счастливы, когда получили награду, но они не были счастливее, если им сообщили, что они также избежали большого штрафа. Это обесценение согласуется с ролью OFC в поддержании ассоциативной информации в репрезентативной памяти для сравнения различных ожидаемых ожиданий. Без этого сигнала люди не могут сравнивать относительную ценность выбранных и невыбранных результатов и, таким образом, не могут использовать эту сравнительную информацию для модуляции эмоциональных реакций и облегчения обучения.

Несмотря на то, что эти примеры являются показательными, более непосредственная демонстрация решающей роли ОФК в формировании ожидаемой ожидаемой исходной ситуации для принятия решений зависит от задач девальвации подкрепления. Эти задачи оценивают контроль поведения путем внутреннего представления ценности ожидаемого результата. Например, в павловской версии этой процедуры (Рисунок 2), крыс сначала обучают связывать легкий сигнал с пищей. После того, как условное реагирование установлено на свет, ценность пищи уменьшается путем спаривания с болезнью. Затем, в тесте зонда, световая метка снова представлена ​​в незапланированном сеансе экстинкции. Животные, получившие пары продуктов питания, меньше реагируют на световую реплику, чем без девальвации. Важно отметить, что это уменьшение ответа является очевидным с самого начала сессии и накладывается на нормальное снижение ответа на этот результат от обучения исчезновению во время сеанса. Это первоначальное снижение ответа должно отражать использование внутреннего представления текущей стоимости пищи в сочетании с оригинальной ассоциацией легких продуктов питания. Таким образом, задачи девальвации подкрепления обеспечивают прямую меру способности манипулировать и использовать ожидаемые ожидаемые результаты для руководства поведением.

 

Рисунок 2

Влияние нейротоксических поражений ортофронтальной коры (OFC) на эффективность в задаче девальвации подкрепления. (A) Контрольные крысы и крысы с двусторонними нейротоксическими поражениями OFC были обучены связывать условный раздражитель (CS, свет) с ...

Крысы с поражением OFC не проявляют никакого эффекта девальвации на условные реакции в этой парадигме, несмотря на нормальное кондиционирование и девальвацию результата [23]. Другими словами, они продолжают реагировать на легкий сигнал и пытаются получить пищу, даже если они не будут потреблять ее, если она будет представлена ​​(Рисунок 2). Важно отметить, что у крыс, страдающих ОФК, наблюдается нормальная способность погасить свои ответы в ходе тестового сеанса, демонстрируя, что их дефицит не отражает общую неспособность ингибировать условные реакции [24]. Скорее, ОФК играет определенную роль в контроле условных реакций в соответствии с внутренними представлениями нового значения ожидаемого результата. Соответственно, повреждения OFC, сделанные после обучения, продолжают влиять на поведение в этой задаче [25]. Аналогичные результаты были получены у обезьян, обученных выполнять инструментальную версию этой задачи [19].

Крысы с поражением OFC также показывают нейрофизиологические изменения в нижестоящих регионах, которые согласуются с потерей ожидаемых результатов. В одном исследовании [26], ответы регистрировались из отдельных единиц в базалатеральной миндалине, области, которая получает прогнозы от OFC, у крыс, изучающих и изменяющих новые отличия от запаха в задаче, описанной ранее. В этих условиях поражение OFC нарушало исходное ожидание, обычно наблюдаемое в базалатеральной миндалине. Кроме того, без ввода OFC нейроны базалатеральной миндалины стали избирательно-селективными гораздо медленнее, особенно после того, как ассоциации с биполярным исходом были отменены. Более медленное ассоциативное кодирование в базолатеральной миндалине в результате поражений OFC, особенно во время разворота, согласуется с идеей о том, что ожидаемые результаты облегчают обучение в других структурах, особенно когда ожидания нарушаются, поскольку они находятся в разворотах. Таким образом, OFC, по-видимому, генерирует и представляет ожидаемые ожидаемые результаты, которые имеют решающее значение не только для руководства поведением в соответствии с ожиданиями относительно будущего, но также и для способности учиться на нарушениях этих ожиданий. Без этого сигнала животные участвуют в неадаптивном поведении, обусловленном антецедентными репликами и привычками стимула-ответа, а не когнитивным представлением результата или цели.

Зависимое поведение и ожидаемые результаты

Недавние результаты показывают, что эта концептуализация функции OFC может предложить понимание наркомании. Согласно Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам [27], диагноз зависимости от психоактивных веществ требует, чтобы индивид проявлял неспособность контролировать свое поведение в отношении наркотиков, несмотря на неблагоприятные последствия. Такое аддиктивное поведение характеризуется по-разному как компульсивное, импульсивное, постоянное или под контролем рецепторов, связанных с наркотиками. Более того, это часто наблюдается, несмотря на заявленное желание со стороны наркоманов остановиться. Таким образом, диагноз зависимости от вещества требует такой же модели поведения, как и у крыс, обезьян и людей, страдающих ОФК.

Соответственно, наркомания связана с изменениями структуры и функции OFC. Например, исследования изображений наркоманов последовательно выявляли аномалии в кровотоке в ОФК [28–33] (за отличный обзор см. [34]). Алкогольные и кокаиновые наркоманы демонстрируют снижение базовых измерений активации OFC во время острого снятия и даже после длительных периодов воздержания. И наоборот, во время воздействия сигналов, связанных с наркотиками, наркоманы демонстрируют чрезмерную активацию OFC, которая коррелирует со степенью тяги, которую они испытывают. Эти изменения связаны с нарушениями поведения, зависящего от OFC у наркоманов [35–39]. Например, лица, злоупотребляющие алкоголем и кокаином, имеют сходные, хотя и не столь тяжелые в среднем, нарушения в задаче азартных игр, описанные ранее, а также лица с поражениями OFC. Аналогичным образом, другие лабораторные тесты по принятию решений показали, что злоупотребление амфетамином занимает больше времени и с меньшей вероятностью выбирает наиболее полезный вариант, чем контроль. Но отражают ли эти дефициты ранее существовавшую уязвимость к наркомании у некоторых людей? Или это результат долговременных нейроадаптаций, вызванных наркотиками? И если да, отражают ли они изменения в структуре и / или функции в OFC или являются ли они результатом изменений в других местах в кортиколимбических сетях, которые имитируют эффекты повреждений OFC?

Чтобы ответить на эти вопросы, необходимо обратиться к животным моделям, в которых наркотические вещества могут быть поставлены контролируемым образом против относительно фиксированного генетического и экологического фона. Все большее число таких исследований в настоящее время демонстрируют, что длительное воздействие наркотических средств - и особенно психостимуляторов - приводит к относительно длительным изменениям мозга и поведенческих изменений [40–50]. Важно отметить, что эти эффекты обычно наблюдаются через несколько месяцев после прекращения и в поведенческих условиях, которые не связаны с воздействием лекарственного средства, в соответствии с гипотезой о том, что аддиктивные препараты изменяют схемы мозга, которые имеют решающее значение для нормального контроля за поведением. В последнее время несколько исследований продемонстрировали влияние на OFC. Например, как сообщается, крысы, прошедшие обучение самообслуживанию амфетамином в течение нескольких недель, показали снижение плотности дендритного позвоночника в ОФП через месяц [46]. Кроме того, эти опытные крысы испытывали меньше ремоделирования своих дендритов в ответ на аппетитную инструментальную подготовку. Эти данные особенно примечательны в свете увеличенной плотности позвоночника, о которой ранее сообщалось в медиальной префронтальной коре, ядре и в других местах после лечения психостимуляторами [41]. Таким образом, среди этих кортиколимбических областей ОФК, по-видимому, уникален, демонстрируя снижение синаптической пластичности после воздействия препарата.

Ожидается, что снижение пластичности в OFC повлияет на OFC-зависимые функции. В соответствии с этой гипотезой крысы, получившие двухнедельный курс лечения кокаином, демонстрируют длительные нарушения в зависимости от OFC. В частности, эти животные не могут использовать значение прогнозируемых результатов для руководства своим поведением. В одном эксперименте [51], крысам давали ежедневные инъекции кокаина в течение двух недель. Спустя один месяц эти крысы были протестированы в задаче дискриминации по запаху Go-NoGo. В этой задаче крысы учатся ходить в порт для жидкости, чтобы получить сахарозу после запаха одного запаха и не обращать внимания на тот же порт для жидкости, чтобы избежать хинина после запаха второго запаха. Крысы, которых лечили кокаином, изучали эти нарушения с той же скоростью, что и контрольные, обработанные физиологическим раствором, но не смогли получить обратную связь с дискриминацией так же быстро, как и контрольные. Аналогичные реверсивные дефициты также были продемонстрированы у приматов, которым дается прерывистый хронический доступ к кокаину [43]. Такие дефекты разворота характерны для животных и людей, пораженных OFC [15–21], где они, как полагают, отражают неспособность быстро изменить сложившееся поведение. Мы предлагаем, чтобы роль ОФК в поддержке этой быстрой гибкости касалась его важности для сигнализации ожидаемых ожиданий [26]. Во время разворачивания обучения сравнение этого сигнала с фактическим обратным результатом создало бы сигналы ошибки, имеющие решающее значение для нового обучения [1]. Без этого сигнала крысы, пораженные ОФК, будут учиться медленнее. Как мы уже говорили, нейрофизиологический коррелятор этого медленного обучения недавно был продемонстрирован в негибкой ассоциативной кодировке базолатеральных нейрганов миндалин у крыс, пораженных ОФК [26].

Потеря этого сигнала также проявляется во втором эксперименте, в котором крысы обрабатывали кокаином в течение двух недель, а затем тестировали в описанной ранее павловской задаче девальвации арматуры [24]. Опять же, тестирование проводилось примерно через месяц после последнего лечения кокаином. Эти крысы демонстрировали нормальное кондиционирование и девальвацию, а также гасят нормально реагирующие на заключительном этапе испытаний; однако девальвированные крысы, обработанные кокаином, не показали нормального спонтанного снижения в ответ на предсказательный сигнал. Этот дефицит (Рисунок 3) идентичен дефициту после OFC-повреждений в этой задаче (Рисунок 2). Эти данные согласуются с неспособностью сообщить значение ожидаемого результата. Действительно, поскольку в этой задаче нет никакой двусмысленности в отношении представлений, необходимых для обеспечения нормальной работы, описанные здесь дефициты указывают однозначно на потерю ожидаемых результатов у крыс, обработанных кокаином.

 

Рисунок 3

Эффекты лечения кокаина на эффективность в задаче девальвации подкрепления (Рисунок 2). Обработанные солевым и кокаином крысы были обучены связывать условный раздражитель (CS, свет) с безусловным стимулом (США, пища). (A) За четыре сеансовых блока, ...

Потеря этого сигнального механизма объясняла бы склонность наркоманов продолжать искать наркотики, несмотря на почти неизбежные негативные последствия такого поведения, поскольку это сделало бы их неспособными включить эту прогностическую информацию в их принятие решений и, возможно, не в состоянии учиться на даже повторный опыт этих негативных последствий. Хотя другие мозговые системы также могут быть задействованы, индуцированные наркотиками изменения этого OFC-зависимого сигнала сами по себе вносят значительный вклад в переход от нормального целенаправленного поведения к компульсивному привычному реагированию. Этот переход будет отражать изменение баланса между этими конкурирующими механизмами поведенческого контроля. Такое объяснение будет иметь место для поведения наркоманов, ищущего наркотики, а также для недавних выводов на нескольких моделях склонности к наркотикам, в которых крысы не могут отказаться от поведения, связанного с наркотиками, даже когда неблагоприятные исходы оказываются зависящими от этого поведения [45,47].

Заключительные замечания

Мы рассмотрели недавние выводы, чтобы поддержать предложение о том, что ОФК имеет решающее значение для сигнализации ценности ожидаемых результатов или последствий. Мы также обсудили, как эта идея может быть важна для понимания патологии, лежащей в основе наркомании. Конечно, эти идеи поднимают еще много вопросов. Если OFC генерирует сигналы относительно ожидаемых результатов, становится решающим понять, как нижестоящие области используют эти сигналы - у нормальных животных, в дополнение к тем, которые подвергаются привыканию к наркотикам. Мы предложили, как может быть вовлечена базалатеральная амигдала [26]; однако, понимание роли, которую эти сигналы оказывают в ядре accumbens, и как они взаимодействуют с другими «лимбическими» входами, может быть гораздо более актуальным для понимания зависимости. Несколько лабораторий прилагают все усилия для решения этих важных вопросов. Кроме того, будет важно продемонстрировать, действительно ли изменения в зависимости от OFC после воздействия лекарственного средства отражают измененную молекулярную или нейрофизиологическую функцию в OFC, как это было предложено предварительными данными записи [52], или, в качестве альтернативы, могут ли они отражать изменения в другом месте схемы, например, в ядре accumbens, область, длинная, вовлеченная в зависимость. И, конечно, любая животная модель болезни имеет значение только в том случае, если она предлагает средство для патологических изменений. Это трудно в случае поражений, но может быть возможным для дефицита, связанного с воздействием лекарственного средства. Тем не менее, еще предстоит выяснить, могут ли быть предприняты манипуляции для нормализации поведения и, возможно, любых молекулярных или нейрофизиологических коррелятов, которые идентифицированы у животных, получавших наркотики. Мы ожидаем, что эти и многие другие вопросы будут рассмотрены в ближайшие годы (Box 3).

Благодарности

Рекомендации