Исследование компульсивного и импульсивного поведения, от моделей животных до эндофенотипов: повествовательный обзор (2010)

Наоми Файнберг,^1,2,3,* Марк Н. Потенца,⁴ Сэмюэль Р Чемберлен,^1,3 Хизер Берлин,⁵ Лара Мензис,³ Антуан Бечара,⁶ Барбара Дж Саакян,³ Тревор У Роббинс,⁷ Эдвард Т Булмор,^3,8 и Эрик Холландер⁹

Информация об авторе ► Примечания к статье ► Информация об авторских правах и лицензии ►

Резюме

ВВЕДЕНИЕ

В то время как действия с импульсивными или компульсивными чертами могут способствовать развитию креативности и выносливости, а также в целом адаптивному поведению человека, нарушение регуляции импульсивного или компульсивного поведения может быть связано с неблагоприятными последствиями и играть роль в развитии психических расстройств. Импульсивность можно определить как «предрасположенность к быстрым, незапланированным реакциям на внутренние или внешние стимулы с уменьшенным вниманием к негативным последствиям этих реакций для импульсивного человека или для окружающих» ( Chamberlain and Sahakian, 2007 ; Potenza, 2007b ). В противоположность этому, компульсивность представляет собой тенденцию к выполнению неприятных повторяющихся действий привычным или стереотипным образом, чтобы избежать воспринимаемых негативных последствий, что приводит к функциональным нарушениям ( WHO, 1992 ; Hollander and Cohen, 1996 ; Chamberlain et al , 2006b ). Эти две концепции можно рассматривать как диаметрально противоположные или, наоборот, как схожие, поскольку каждая подразумевает дисфункцию контроля импульсов ( Штайн и Холландер, 1995 ). Каждая из них потенциально включает изменения в широком спектре нейронных процессов, включая внимание, восприятие и координацию двигательных или когнитивных реакций.

Нейроанатомические модели предполагают существование отдельных, но взаимосвязанных «компульсивных» и «импульсивных» кортико-стриатальных цепей, дифференцированно модулируемых нейротрансмиттерами ( Роббинс, 2007 ; Брюэр и Потенца, 2008 ). В компульсивной цепи стриатальный компонент (хвостатое ядро) может управлять компульсивным поведением, а префронтальный компонент (орбитофронтальная кора, ОФК) может осуществлять над ним тормозящий контроль. Аналогично, в импульсивной цепи стриатальный компонент (вентральный стриатум/оболочка прилежащего ядра) может управлять импульсивным поведением, а префронтальный компонент (передняя поясная извилина/вентромедиальная префронтальная кора, ВМПФК) может осуществлять тормозящий контроль. Таким образом, в этой модели существует как минимум две нейронные цепи стриатума (одна компульсивная и одна импульсивная), которые управляют этим поведением, и две соответствующие префронтальные цепи, которые сдерживают это поведение. Гиперактивность в компонентах стриатума или аномалии (предположительно, гипоактивность) в префронтальных компонентах могут, таким образом, привести к усилению автоматической склонности к выполнению импульсивных или компульсивных действий, в зависимости от пораженного субкомпонента. Другие возможные аномалии в кортико-стриатальных цепях (например, связанные со сниженной активацией стриатума в ответ на вознаграждение) также могут способствовать кажущемуся импульсивному или компульсивному поведению во время участия в действиях, связанных с вознаграждением. Эти патологии можно исследовать с помощью задач на когнитивные способности, которые задействуют эти специфические функции, и/или с помощью функциональных исследований, измеряющих активность в этих нейронных системах. Перекрытие между этими функциональными системами, при котором то, что начинается как проблема в импульсивной цепи, может закончиться проблемой в компульсивной цепи и наоборот, может способствовать формированию модели импульсивно-компульсивного диатеза, предложенной Холландером и Вонгом (1995) ( Брюэр и Потенца, 2008 ).

Существуют определенные психические расстройства, при которых импульсивное и компульсивное поведение кажется, по крайней мере, по фенотипическим признакам, основным и наиболее разрушительным ингредиентом. Эти часто наследуемые расстройства, которые в настоящее время классифицируются по нескольким диагностическим категориям DSM-IV-TR (APA), включают обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), дисморфическое расстройство тела, синдром Туретта, трихотилломанию, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), патологическое пристрастие к азартным играм, и наркозависимость (СА). Интересно, что аутизм характеризуется как компульсивным поведением (как одна из трех основных областей симптомов), так и импульсивным поведением (как одной из связанных областей симптомов).

Традиционно компульсивные и импульсивные расстройства рассматривались на противоположных концах одного измерения; первые движимы желанием избежать вреда, а вторые - стремлением к вознаграждению. Однако сходные данные трансляционных исследований показывают, что общая тенденция к поведенческому растормаживанию, предположительно являющаяся результатом сбоев в кортикальном контроле лобно-полосатого тела «сверху-вниз» или, альтернативно, из-за гиперактивности в схемах полосатого тела, может иметь решающее значение как для импульсивных, так и для компульсивных расстройств. . Таким образом, компульсивность и импульсивность могут представлять собой не полярные противоположности, а ключевые ортогональные факторы, каждый из которых в той или иной степени влияет на эти расстройства.

Многие из этих расстройств, как правило, встречаются вместе, либо у одного и того же человека, либо группируются в семьях, что подразумевает возможность общих патофизиологических механизмов ( Hollander et al , 2007b ). Более того, существуют данные о перекрытии в реакции на лечение при некоторых расстройствах. Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) обычно поддается лечению ингибиторами обратного захвата серотонина (ИОЗС; кломипрамин и селективные ИОЗС, СИОЗС) и СИОЗС в сочетании с антипсихотическими препаратами ( Fineberg et al , 2005 ). Антипсихотики являются препаратами первой линии лечения синдрома Туретта, и поэтому интересно, что их комбинация с СИОЗС демонстрирует большую эффективность при ОКР, связанном с тиками ( Bloch et al , 2006 ). Компульсии, связанные с расстройствами аутистического спектра, также могут поддаваться лечению низкими дозами СИОЗС и антипсихотиками ( Kolevzon et al , 2006 ). Трихотилломания может поддаваться лечению СИОЗС и антипсихотиками, хотя для подтверждения этого необходимы контролируемые исследования ( Chamberlain et al , 2007d ). С другой стороны, СДВГ поддается лечению ингибиторами обратного захвата норадреналина, а также дофаминергическими препаратами (например, амфетамином), патологическая игровая зависимость и расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, также могут иметь общий терапевтический эффект с антагонистами опиатов ( Brewer et al , 2008 ).

Установление причинно-следственной связи, используя только клинические данные, может быть затруднено из-за множества ассоциированных симптоматических областей, встречающихся в сложных психических расстройствах. Действительно, эта группа расстройств характеризуется значительной фенотипической гетерогенностью и перекрытием. Например, у некоторых пациентов с аутизмом отсутствуют симптомы СДВГ или компульсивного поведения, у других наблюдается СДВГ, у третьих — ОКР, а у третьих — повторяющиеся двигательные действия, не похожие на ОКР. Трансляционные исследования изучают проблему с точки зрения лежащих в её основе механизмов и, таким образом, могут точно определить нейронные факторы, определяющие конкретные аспекты психического расстройства. Эндофенотипы — это измеримые, наследуемые признаки, теоретически занимающие промежуточное положение между клиническим фенотипом и генотипом предрасположенности к заболеванию. Предполагается, что такие «промежуточные фенотипы» более непосредственно связаны с генетическим риском полигенных психических расстройств, чем клинически выраженные поведенческие проявления ( Gottesman and Gould, 2003 ; Chamberlain and Menzies, 2009 ). Эндофенотипические модели заболеваний могут быть полезны для уточнения нашего понимания генетической основы сложных расстройств головного мозга и, следовательно, для обоснования диагностической классификации. В настоящее время импульсивные и компульсивные расстройства классифицируются в рамках различных категорий DSM-IV. Поскольку Американская психиатрическая ассоциация рассматривает вопрос о переклассификации ОКР, тревожных расстройств и расстройств контроля импульсов (РКИ) для предстоящей редакции DSM-V ( Fineberg et al , 2007a ), своевременно рассмотреть лежащие в основе механизмы этих расстройств.

В этом обзорном исследовании мы рассматриваем нейронные и нейропсихологические механизмы, связанные с импульсивными и компульсивными действиями, и их вклад в примеры импульсивных и компульсивных расстройств. Мы обобщаем соответствующие данные из широкого спектра дополнительных источников, включая недавно опубликованные и еще не опубликованные трансляционные исследования, исследования эндофенотипов человека и клинические испытания, в том числе текущую работу наших подразделений в Соединенном Королевстве и Соединенных Штатах. Наш анализ сосредоточен на изучении параллельных, функционально разделенных кортико-стриатальных нейронных проекций от орбитофронтальной коры (ОФК) к медиальному стриатуму (хвостатому ядру), которые, как предполагается, управляют компульсивной активностью, и от передней поясной извилины/вентрикулярной медиальной префронтальной коры (ВМПФК) к вентральному стриатуму (оболочке прилежащего ядра), которые, как предполагается, управляют импульсивной активностью, а также на взаимодействии между ними ( Robbins, 2007 ; Brewer and Potenza, 2008 ) ( Рисунок 1 ).

  

Рисунок 1

Обязательность и импульсивность: кандидат нервных процессов, способствующих психическим расстройствам. Хотя импульсивные и компульсивные расстройства можно рассматривать как полярные противоположности, неудачи в корковом контроле передне-полосатых нервных цепей могут лежать в основе как ...

Используя эти данные, мы пытаемся решить ключевые вопросы, в том числе: (i) насколько обязательность и импульсивность способствуют этим расстройствам, (ii) в какой степени они зависят от общей или отдельной нейронной схемы, (iii) каковы опосредующие моноаминергические реакции? механизмы, (iv) имеют ли импульсивные или компульсивные поведенческие компоненты какую-либо прогностическую ценность, связанную с клиническим лечением, и (v) существует ли унифицированная модель, которая полностью вмещает эти данные? Мы также обращаем внимание на перспективы будущих исследований, которые, по нашему мнению, могут наиболее плодотворно продвинуть эту область.

ТРАНСЛЯЦИОННЫЕ МОДЕЛИ ИМПУЛЬСНОСТИ И ОБЯЗАТЕЛЬНОСТИ

Объективные нейрокогнитивные тесты обладают потенциалом для выяснения механизмов, посредством которых фармакологические препараты оказывают свое благотворное клиническое воздействие, и для прогнозирования клинических результатов ( Chamberlain et al , 2007e ; Brewer and Potenza, 2008 ). Используя чувствительные и специфичные для каждой области нейрокогнитивные задачи, импульсивность и компульсивность могут быть разделены на отдельные и поддающиеся количественной оценке нейробиологически специфические области у людей и экспериментальных животных, причем специфические аспекты включают в себя диссоциируемые компоненты фронто-стриатальной цепи ( Winstanley et al , 2006 ).

Данные свидетельствуют о том, что импульсивность может быть обусловлена ​​одним или несколькими различными нейрокогнитивными механизмами. К ним относятся склонность к преобладающей моторной расторможенности, измеряемая с помощью теста времени реакции на стоп-сигнал (SSRT) ( Aron и Poldrack, 2005 ), опосредованная у людей активацией правой нижней лобной коры (RIF) и ее подкорковых связей ( Rubia et al , 2003 ) и модулируемая у крыс и людей норадреналином ( Chamberlain et al , 2006c , 2007a ; Cottrell et al , 2008 ), но не серотонином ( Clark et al , 2005 ; Chamberlain et al , 2006d ). Другой аспект связан с трудностями в отсрочке удовлетворения и выборе немедленных небольших вознаграждений, несмотря на негативные долгосрочные последствия, что измеряется с помощью задач на принятие решений или азартные игры, таких как Кембриджская задача на азартные игры (CANTAB), опосредованных орбитофронтальной и связанной с ней кортикальной цепями под вероятной серотонинергической модуляцией ( Rogers et al , 1999b ), а также подкорковыми цепями под совместным дофаминергическим и серотонинергическим контролем ( Winstanley et al , 2006 ). Третий компонент включает в себя недостаточную выборку информации перед принятием решения, что измеряется с помощью задач на выборку информации, таких как задача на размышление ( Clark et al , 2006 ) и, возможно, задача на серийное время реакции с 5 вариантами выбора (5-CSRTT) ( Robbins, 2002 ) ( Таблица 1 ).

  

Таблица 1

Подразделение импульсивности и обязательности в соответствии с нейрокогнитивными доменами: задачи и нейронные / нейрохимические корреляты

Компульсивность, пожалуй, изучена недостаточно хорошо. Нарушения в (i) обучении с изменением правил (т.е. способности адаптировать поведение после отрицательной обратной связи, измеряемой с помощью специальных задач на обучение с изменением правил) и (ii) переключении внимания в экстрадименсиональных областях могут способствовать её проявлению ( Dias et al , 1996 ; Clarke et al , 2005 ). Оба дефицита являются показателями когнитивной негибкости, но каждый из них, по-видимому, обеспечивается отдельной нейронной сетью.

Нарушение обучения с изменением правил наблюдается при поражениях орбитофронтальной коры (ОФК) (но не дорсолатеральной префронтальной коры, ДЛПФК) у разных видов ( Dias et al , 1996 ; Berlin et al , 2004 ; Hornak et al , 2004 ; Boulougouris et al , 2007 ). У людей ОФК активируется избирательно во время обучения с изменением правил ( Hampshire and Owen, 2006 ). В отличие от этого, поражения латеральной префронтальной коры нарушают переключение между задачами у приматов ( Dias et al , 1996 ), а у людей выполнение задачи связано с избирательной активацией двусторонней вентролатеральной префронтальной коры (ВЛПФК) ( Hampshire and Owen, 2006 ) ( Таблица 1 ).

В настоящее время имеется немало свидетельств, связывающих обучение обращению с механизмами 5-HT, в том числе у грызунов (Masaki и др., 2006 ; Boulougouris и др., 2008 ; Lapiz-Блюм и др., 2009 ), нечеловеческих приматов (Clarke и др., 2004 , 2005; Ходунки и др., 2009 ) и люди (Парковка и др., 1994 ; Роджерс и др., 1999a; Эверс и др., 2005 ) на основе фармакологических, нейрохимических и диетических манипуляций и доказательств генетического полиморфизма у макак-резусов (Левая и др., 2007 ). Как правило, снижение серотонина мозга, особенно в определенных регионах, таких как OFC (например, Clarke и др., 2004 ), ухудшает обратное обучение. Системное введение антагониста рецептора 5-HT-2A также, как было показано, ухудшает пространственное обратное обучение (Boulougouris и др., 2008 ). Также было показано, что антагонист рецептора 5-HT6 усиливает как обратное обучение, так и смещение внимания у крыс (Инкубатор и др., 2005 ). Тем не менее, были некоторые неудачи, чтобы найти влияние на обратное обучение, часто после истощения триптофана, у людей (Talbot и др., 2006 ) и крыс (ван дер Плассе и Фенстра, 2008) и дефицит переносчика серотонина у крыс также, по-видимому, не влияет на простое пространственное изменение (Homberg и др., 2007 ).

СУБТИПЫ РЕЦЕПТОРА 5-HT2 МОГУТ ОСУЩЕСТВЛЯТЬ ОБЯЗАТЕЛЬНОЕ ПОВЕДЕНИЕ

Было выявлено множество 5-HT-рецепторов, для которых разрабатываются специфические лиганды. Предварительные данные исследований на животных и людях указывают на функцию 5-HT2-рецепторов в компульсивном поведении. Трансгенные мыши, лишенные 5-HT2C-рецепторов, развивают компульсивные поведенческие паттерны, которые представляют собой правдоподобную модель ОКР ( Chou-Green et al , 2003 ). Однако наблюдается явное несоответствие данных, полученных с помощью этой генетической модели, с другими данными, возможно, из-за неуточненных компенсаторных процессов, развившихся в трансгенной модели, поскольку недавние фармакологические данные указывают на противоположный вывод: активация 5-HT2C-рецепторов связана с повышенной компульсивностью. Таким образом, в крысиной модели ОКР с чередованием Т-образного лабиринта с вознаграждением Цалтас и др . (2005 ) обнаружили, что введение м-хлорфенилпиперазина (мЦПП), смешанного серотонинового агониста с мощным агонистическим действием на 5-HT2C-рецепторы, увеличивало настойчивость или компульсивность в ответах, тогда как хроническое предварительное лечение СИОЗС (флуоксетином), но не бензодиазепином или дезипрамином, устраняло эффекты мЦПП. Воздействие агониста 5-HT1B-рецептора наратриптана не влияло на компульсивность в этой модели, что предполагает специфическую функцию 5-HT2C-рецептора, которая может снижаться при хроническом лечении СИОЗС. У пациентов с ОКР острое фармакологическое воздействие мЦПП усугубляло симптоматику ОКР ( Холландер и др ., 1991b ). Этот эффект также ослаблялся при предварительном лечении флуоксетином ( Hollander et al , 1991a ) и кломипрамином ( Zohar et al , 1988 ). Более того, в соответствии с этими данными, Boulougouris et al (2008) обнаружили, что антагонист рецептора 5-HT2C улучшает обучение с изменением правил. С другой стороны, было высказано предположение, что активация префронтальных рецепторов 5-HT2A лежит в основе антикомпульсивного эффекта СИОЗС ( Westenberg et al , 2007 ). Антипсихотики второго поколения могут усугублять компульсивное поведение у пациентов с шизофренией, и было высказано предположение, что это происходит за счет мощного антагонизма 5-HT2A ( Poyurovsky et al , 2008 ), хотя антагонизм рецепторов дофамина (ДА) представляет собой еще один возможный механизм. Более того, антипсихотики второго и первого поколений демонстрируют клиническую эффективность в сочетании с СИОЗС при ОКР ( Fineberg and Gale, 2005 ), возможно, за счет повышения активности дофамина в лобной коре ( Denys et al , 2004 ).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ДИФФЕРЕНЦИАЦИЯ ИМПУЛЬСНОСТИ И ОБЯЗАТЕЛЬНОСТИ; РЕЦЕПТОР ЛИГАНДОВ

В экспериментах на животных наблюдалось интересное расхождение между эффектами антагонистов рецепторов 5-HT2A и 5-HT2C на показатели импульсивности и компульсивности. В тесте 5-CSRTT системное введение антагониста рецептора 5-HT2C (SB24284) усиливало повышенную импульсивность, обычно наблюдаемую после глобального истощения 5-HT, вызванного внутрижелудочковым введением 5,7-дигидрокситриптамина; аналогичное усиление импульсивности, связанное с SB24284, наблюдалось у крыс, перенесших ложную операцию ( Winstanley et al ., 2004 ). В отличие от этого, системное введение селективного антагониста рецептора 5-HT2A (M100907) оказывало противоположное действие, устраняя импульсивность как у крыс, перенесших ложную операцию, так и у крыс с истощенным 5-HT. Эти контрастные влияния антагонистов рецепторов 5-HT2A и 5-HT2C были воспроизведены путем введения препаратов в прилежащее ядро, но не в медиальную префронтальную кору (mPFC), у интактных животных ( Cottrell et al ., 2008 ). Однако в различных вариантах теста 5-CSRTT удалось обнаружить значительное снижение импульсивности после внутримпрефронтального введения антагониста рецептора 5-HT2A. Последние результаты согласуются с наблюдениями, что в популяции крыс Lister с капюшоном, как правило, наиболее импульсивные животные имели наибольшую концентрацию 5-HT в mPFC, что указывает на то, что индивидуальные различия и региональная специфичность являются важными факторами для понимания взаимосвязи между 5-HT и поведенческой расторможенностью.

Влияние манипуляций с центральным 5-HT на импульсивность несколько контрастирует с их воздействием на функцию внимания как таковую в тесте 5-CSRTT. В ряде работ наблюдалось либо отсутствие эффектов, либо фактическое улучшение точности внимания при усилении импульсивного поведения ( Harrison et al , 1997 ) или после лечения системными или внутрипрефронтальными антагонистами 5-HT2A-рецепторов, такими как кетансерин или M100907 ( Passetti et al , 2003 ; Winstanley et al , 2003 ), а также агонистом 5-HT1A-рецепторов 8-OHDPAT ( Winstanley et al , 2003 ). Эти результаты согласуются с гипотезой о том, что ингибиторный контроль импульсивного поведения и функция внимания в данной тестовой ситуации лишь слабо связаны, и предполагают, что простой взаимосвязи между ними не будет при таких синдромах, как СДВГ.

Дополнительный элемент сложности возникает при рассмотрении влияния этих же препаратов на показатели компульсивности. Используя простой тест на последовательное пространственное реверсирование, чувствительный к поражениям орбитофронтальной коры ( Boulougouris et al , 2007 ), было обнаружено, что антагонизм 5-HT2C-рецепторов (вызванный системным введением) облегчал обучение реверсированию. M1000907 оказывал противоположный эффект, ухудшая его ( Tsaltas et al , 2005 ). Следует отметить, что с точки зрения коррекции это противоположно тому, что было обнаружено для показателей импульсивности. Аналогичное улучшение обучения реверсированию после лечения антагонистом 5-HT2C было также обнаружено после инфузии в орбитофронтальную кору (Boulougouris, Glennon, Robbins, неопубликованные результаты) ( Таблица 2 ).

  

Таблица 2

Дифференциальное влияние антагонистов рецепторов 5-HT2C и 5-HT2A на модели импульсивности и принудительности у крыс

Независимо от точного объяснения механизма, эти данные фармакологически разделяют эти формы импульсивности и компульсивности, предполагая, что они не могут основываться на общем процессе поведенческого торможения. Это разделение нелегко объяснить различиями в видах, препаратах или дозах используемых антагонистов рецепторов, а также формой используемой мотивации; оно должно зависеть от задачи, поскольку обе задачи требуют торможения реакции для эффективного выполнения. Таким образом, мы приходим к выводу, что существует какой-то другой аспект процессов, задействованных в задаче, который их различает. Эти результаты также подразумевают, что импульсивность и компульсивность функционально разделены и взаимно связаны, что подтверждает модель импульсивно-компульсивного диатеза ( Холландер и Вонг, 1995 ). Они также предполагают, что импульсивность и компульсивность могут быть разделены селективными лигандами 5-HT2-рецепторов и указывают на новые клинические применения таких агентов. Однако важно выяснить, как эти данные согласуются с последовательным выводом о том, что истощение 5-HT в орбитофронтальной коре ухудшает обучение визуальному изменению объектов у мартышек ( Clarke et al , 2004 , 2005 ; Yucel et al , 2007 ). Кроме того, представляется вероятным, что эти, казалось бы, противоположные эффекты опосредуются через отдельные нейронные пути: в случае импульсивности — через проекции из инфралимбической вентромедиальной префронтальной коры (область 25), области, богатой рецепторами 5-HT2A и активно участвующей в аффективной регуляции, к оболочке прилежащего ядра ( Vertes, 2004 ), а в случае компульсивности — через связи между орбитофронтальной корой и хвостатым ядром (или дорсомедиальным стриатумом у крыс) ( Schilman et al , 2008 ).

ДИССОЦИАЦИЯ ИМПУЛЬСНЫХ И НАСИЛЬСТВЕННЫХ РАССТРОЙСТВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ЗАДАЧ

Импульсивные и компульсивные расстройства обычно связаны с относительно сниженной способностью откладывать или подавлять повторяющиеся мысли или действия. Таким образом, проблемы с подавлением или подавлением неадекватного поведения могут лежать в основе как импульсивной, так и компульсивной симптоматики ( Chamberlain et al , 2005 ; Stein et al , 2006 ). СДВГ — это расстройство с ранним началом, характеризующееся плохо продуманными, импульсивными действиями и выраженным нарушением моторного торможения, измеряемым в таких задачах, как тест SSRT ( Aron et al , 2003 ; Lijffijt et al , 2005 ). Применение когнитивно-улучшающих препаратов, таких как атомоксетин и метилфенидат, улучшает симптомы и смягчает дефицит SSRT у взрослых с СДВГ, предположительно, за счет усиления норадренергической (или, возможно, дофаминергической) нейротрансмиссии ( Chamberlain et al , 2007a ).

Исследования пациентов с ОКР выявили нарушения теста SSRT и низкую эффективность выполнения задач на переключение внимания ( Chamberlain et al , 2006a , 2007c ; Menzies et al , 2007a ), что указывает на наличие как импульсивных, так и компульсивных факторов в развитии расстройства. Не затронутые заболеванием родственники первой степени родства пробандов с ОКР демонстрируют аналогичные нарушения в тестах SSRT и задачах на переключение внимания ( Chamberlain et al , 2007c ) и, таким образом, похоже, проявляют схожий уровень моторной импульсивности и когнитивной негибкости, несмотря на отсутствие симптомов ОКР. В отличие от ОКР, применение аналогичной нейрокогнитивной тестовой батареи к лицам с трихотилломанией показало более очаговое и избирательное нарушение моторного торможения, что согласуется с его классификацией в DSM-IV как расстройства контроля импульсивности ( Chamberlain et al , 2006b , 2007b ). МРТ всего головного мозга у пациентов с трихотилломанией, не принимающих лекарства, выявила повышенную плотность серого вещества в левом путамене и множественных кортикальных областях ( Chamberlain et al , 2008b ). Увеличение серого вещества в стриатальных областях также отмечалось в исследованиях синдрома Туретта ( Bohlhalter et al , 2006 ; Garraux et al , 2006 ) и ОКР ( Menzies et al , 2008a ). С другой стороны, было обнаружено, что пациенты с синдромом Туретта имеют схожую когнитивную негибкость и значительно более выраженные нарушения, чем пациенты с ОКР, при выполнении задач на принятие решений, но менее выраженные нарушения при выполнении задачи на моторное торможение ( Watkins et al , 2005 ), хотя другое исследование подростков с синдромом Туретта не выявило признаков нарушения обучения на основе вознаграждения по сравнению с контрольной группой в задаче на азартную игру ( Crawford et al , 2005 ). Ли и др. (2006) не смогли выявить дефицита в результатах теста SSRT по сравнению с контрольной группой у 30 детей с синдромом Туретта.

Пересечение компульсивных и импульсивных реакций при ОКР поднимает вопрос о том, является ли импульсивность обычно движущей силой компульсивности, и, следовательно, возможно ли проявлять патологическую компульсивность без моторной импульсивности. Если да, то какие расстройства могут проявлять «чистую» компульсивность? У лиц с обсессивно-компульсивным расстройством личности, коморбидным с ОКР, наблюдалось усиление нарушений, в частности, в области переключения между задачами. Этот вывод согласуется с клинической картиной обсессивно-компульсивного расстройства личности, которое характеризуется чрезмерной когнитивной и поведенческой негибкостью, но не включает повторяющиеся действия (т. е. навязчивые мысли или компульсии). Таким образом, обсессивно-компульсивное расстройство личности может представлять собой прототипическое компульсивное расстройство ( Fineberg et al , 2007b ). Подтверждающие исследования с участием лиц с некоморбидным ОКР были бы приветствуемы.

НЕЙРОКОГНИТИВНЫЕ ЭНДОФЕНОТИПЫ, ОКР И ВНЕ

В то время как нейрокогнитивные задачи могут использоваться для выявления достаточно специфических нейропсихологических областей, дополнительные методы нейровизуализации могут применяться для визуализации анатомических субстратов и нейронных цепей, лежащих в основе генетического риска развития расстройства. Интегрируя нейрокогнитивные и структурные параметры МРТ, используя многомерный анализ всего мозга (метод частичных наименьших квадратов, McIntosh and Lobaugh, 2004 ) и новый пермутационный тест, Menzies et al (2007a) выявили семейные эффекты на выполнение задачи на моторное торможение (SSRT), которые были связаны с вариациями в нескольких анатомических областях. Как у пациентов с ОКР , так и у их здоровых родственников первой степени родства наблюдалось нарушение моторного ингибиторного контроля, о чем свидетельствовала увеличенная латентность теста SSRT. Более длительная латентность была связана как с уменьшением объема серого вещества в орбитофронтальной коре и коре правого межпозвоночного диска (области, традиционно ассоциирующиеся с ОКР и активацией SSRT соответственно), так и с увеличением объема серого вещества в областях полосатого тела, поясной извилины и теменной коры. Эти результаты свидетельствуют о первом структурном эндофенотипе МРТ, опосредующем семейный, а возможно, и генетический, риск импульсивности, связанной с ОКР. В будущих исследованиях было бы целесообразно проверить специфические генетические эффекты на изменчивость таких промежуточных фенотипов в качестве альтернативы классическим ассоциативным исследованиям для выявления аллелей предрасположенности.

Результаты, полученные с помощью теста SSRT, относительно неспецифического для данного заболевания задания на моторную импульсивность, позволяют предположить, что подобный эндофенотип может не ограничиваться ОКР, а также быть связан с другими расстройствами внутри и, возможно, за пределами спектра импульсивно-компульсивных расстройств. Например, у лиц с СДВГ и их родственников наблюдаются нарушения в задачах на моторное торможение ( Кросби и Шахар, 2001 ), но пока неясно, совпадают ли анатомические корреляты нарушений у лиц с семейным риском СДВГ или отличаются от таковых у лиц с семейным риском ОКР.

Внутрисубъектная корреляция между уменьшением объема серого вещества в лобных областях коры и увеличением объема в полосатом теле согласуется с эмпирическими моделями ОКР, полученными на основе ранних исследований функциональной визуализации ( Baxter et al , 1987 ) и более поздних структурных и функциональных исследований МРТ (обзор см. Menzies et al , 2008a ). Предварительные результаты последующего исследования с использованием диффузионно-тензорной визуализации у членов семей с ОКР ( Menzies et al , 2008b ) выявили признаки аномалий белого вещества в комплементарных областях мозга, включая правую медиальную лобную (прилегающую к передней поясной коре, ACC) и правую нижнюю теменную (прилегающую к теменной коре) зоны, что согласуется с результатами предыдущего исследования с участием пациентов с ОКР ( Szeszko et al , 2005 ). Однако, расширив это исследование и включив в него членов семей, не страдающих ОКР, мы предположили, что эти результаты могут служить возможными эндофенотипами белого вещества при ОКР ( Menzies et al , 2008b ).

В дополнение к структурным аномалиям головного мозга у пациентов с ОКР и их родственников, начались исследования функциональной целостности фронто-стриатальной цепи с использованием адаптированных для этой цели парадигм фМРТ. С помощью парадигмы когнитивной гибкости фМРТ было показано, что у пациентов с ОКР и их здоровых родственников первой степени родства наблюдалась недостаточная активация двусторонней латеральной орбитофронтальной коры при изменении направления реакции; также отмечалась тенденция к недостаточной активации латеральных аспектов префронтальной коры при изменении направления реакции на уровне тренда ( Chamberlain et al , 2008a ).

В совокупности эти результаты показывают, что методы нейровизуализации могут предоставить богатый источник эндофенотипов-кандидатов на ОКР. Результаты совместимы с теориями, предполагающими неспособность коркового подавления сверху вниз поведения, опосредованного полосатым телом. Они предполагают, что идиосинкразические навязчивые размышления и компульсивные ритуалы, характерные для ОКР, сопровождаются более общими склонностями к ригидному и расторможенному поведению, которые характерны для незатронутых членов семьи. Таким образом, трудности с «когнитивным торможением и гибкостью» могут причинно способствовать развитию симптомов ОКР. В будущих исследованиях следует изучить, можно ли этот подход успешно распространить на другие расстройства импульсивно-компульсивного спектра. Клиническая значимость предполагаемых эндофенотипов требует дополнительного исследования, чтобы определить, можно ли (и как) отличить здоровых родственников, которые имеют общие маркеры признаков с пробандами с ОКР, от контрольной группы, не связанной с ОКР. Необходимо более глубокое понимание механизмов, с помощью которых факторы окружающей среды могут вызывать ОКР у генетически уязвимых людей, а также то, может ли лечение помочь изменить начало заболевания.

ИКДС и МОДЕЛИ НАГРАДЫ

В отличие от компульсивных расстройств, таких как ОКР, некоторые расстройства контроля импульсивности, например, патологическая азартная игра, характеризуются выбором кратковременного удовлетворения независимо от негативных долгосрочных последствий. Берлин и др. (2008) сравнили людей с патологической азартной игрой и без нее по выбранной нейропсихологической батарее тестов ( Берлин и др ., 2008 ). Люди с патологической азартной игрой, которые показали более высокие результаты по самооценке импульсивности, например, по шкале импульсивности Барратта, в среднем имели более быстрое субъективное ощущение времени (переоценка времени) по сравнению с контрольной группой и демонстрировали дефициты, измеренные с помощью опросника поведения лобной доли, который считается отражением дисфункции префронтальной коры. Субъекты с патологической азартной игрой также демонстрировали невыгодное принятие решений в задании «Азартная игра Айовы» ( Бечара и др ., 1994 ) и дефицит исполнительного планирования (например, в субтестах «Пространственное планирование» и «Чулки» Кембриджского исследования CANTAB), что указывает на причастность префронтальной коры, включая область OFC/VMPFC. В отличие от ОКР ( Уоткинс и др ., 2005 ; Чемберлен и др ., 2006b ), переключение внимания не было нарушено при патологической игровой зависимости. Однако другие исследования показывают, что люди с патологической игровой зависимостью показывают высокие результаты по определенным показателям компульсивности или избегания вреда, и что показатели импульсивности и компульсивности могут меняться со временем (например, в процессе лечения ( Потенца, 2007a ; Бланко и др. , 2009 )). Эти данные свидетельствуют о том, что импульсивность и компульсивность не являются диаметрально противоположными и находятся в сложной, ортогональной взаимосвязи, при этом при определенных расстройствах наблюдается преобладание одного конструкта над другим, которое может меняться динамически во времени.

Холландер и др. (2007a) сравнили три группы лиц, подобранных по возрасту и полу, включающие патологическую игровую зависимость (преимущественно импульсивную) и обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) и аутизм (преимущественно компульсивное расстройство), используя комплекс клинических, когнитивных и функциональных задач визуализации. Во время выполнения задач на подавление реакции (go/no-go), которые обычно активируют фронто-стриатальную цепь, все три группы с расстройствами спектра показали аномальную активацию fMRI в дорсальных (когнитивных) и вентральных (эмоциональных) областях передней поясной коры (ACC) по сравнению со здоровыми контрольными группами. Значимых различий в результатах между четырьмя группами не было. Однако межгрупповой анализ показал снижение активации дорсальной части ACC во всех трех группах пациентов по сравнению со здоровыми контрольными группами. Таким образом, во время подавления реакции как компульсивные, так и импульсивные расстройства характеризовались сниженной активацией дорсальной части ACC, что может способствовать неспособности должным образом подавлять двигательное поведение при этих расстройствах.

При сопоставлении индивидуальных паттернов активации вентральной части передней поясной коры (ACC) с показателями импульсивности или компульсивности выявились специфические для расстройства межгрупповые различия. В группе патологической игровой зависимости повышенная активация вентральной части ACC/вентрального стриатума положительно коррелировала с клиническими показателями повышенной импульсивности, направленной на поиск вознаграждения (измеренными с помощью тестов TCI на импульсивность и полное избегание вреда, NEO-FFI на экстраверсию, оценку общего времени и тест на азартные игры Айовы). Кроме того, у игроков с повышенной активацией в вентральной части ACC (область 25) наблюдались более низкие показатели компульсивности в задачах на когнитивное переключение (пройденные стадии ID/ED). Напротив, в группе аутистов (с компульсивным расстройством) повышенная активность вентральной части передней поясной коры/вентрального стриатума коррелировала с увеличением тяжести компульсивных привычек, направленных на снятие стресса (подкрепляющих привычек), а повышенная активация в тех же областях вентральной части передней поясной коры (область 25) коррелировала с повышенной компульсивностью (скорректированное общее количество ошибок при сдвиге ID/ED) и сниженной импульсивностью в задании на оценку времени.

Эта «двойная диссоциация» предполагает, что при патологической игровой зависимости и аутизме преобладающие различия в нейромодуляции влияют на вентральные кортикостриатальные пути во время поведенческого торможения, которое при патологической игровой зависимости может в первую очередь обуславливать импульсивность, а при аутизме — компульсивность. Это также напоминает данные, полученные на крысах и описанные в другом месте, демонстрирующие противоположные эффекты антагонистов рецепторов 5-HT2C и 5-HT2A на импульсивность в тесте 5-CSRTT и компульсивность (пространственное последовательное обучение с изменением правил) ( Tsaltas et al , 2005 ; Boulougouris et al , 2007 ), а также результаты исследования Carli et al , которые показали, что введение агониста 5-HT1A в инфралимбическую область снижало персеверативное поведение (в тесте 5-CSRTT) без влияния на импульсивные реакции, тогда как антагонист рецептора 5-HT2A оказывал противоположный эффект ( Chambers et al , 2004 ). В совокупности эти данные позволяют предположить, что одна и та же нейронная сеть может управлять импульсивными или компульсивными аспектами человеческого поведения, и что подтипы 5-HT в вентромедиальной префронтальной коре (5-HT2A) и орбитофронтальной коре (5-HT2C), а также дефицит дорсальной передней поясной коры, могут играть роль в нарушении подавления реакции при преимущественно импульсивных (патологическая азартная игра) и компульсивных (ОКР, аутизм) расстройствах.

НАГРАДЫ, Укрепление и DA

Дофаминовые пути в мезолимбической системе играют важную роль в системе вознаграждения и подкрепления ( Wise, 2002 ). При расстройствах контроля импульсов повышенная активация вентральной части передней поясной коры (ACC) во время подавления реакции может быть связана с усилением поведения, направленного на поиск вознаграждения. Предварительные результаты показывают, что патологические игроки менее чувствительны к вознаграждению по шкале зависимости от вознаграждения TCI, чем здоровые контрольные испытуемые, и стремятся к более высоким уровням стимуляции (поиск новизны) ( Berlin et al , 2008 ). Однако другие исследования субъектов с патологической игровой зависимостью выявили относительно сниженную активацию ACC, особенно в ее вентральном компоненте, во время состояний, связанных с аппетитом, и в экспериментах по когнитивному контролю ( Potenza et al , 2003a , 2003b ). Что касается компульсивных расстройств, положительная корреляция между повышенной активацией вентральной части передней поясной коры во время выполнения задач на подавление реакции и повышенной компульсивностью на стадиях ID/ED, а также общим количеством ошибок с поправкой, может отражать повышенную дофаминергическую активность вследствие относительного дефицита, что соответствует мезолимбической дофаминергической модели ОКР ( Joel, 2006 ).

Гипотетически, прерывистая и повторяющаяся стимуляция мезолимбических дофаминовых путей может «сенсибилизировать» систему вознаграждения и привести к усилению стремления к вознаграждению ( Робинсон и Берридж, 1993 ), что в сочетании с плохим ингибиторным контролем, опосредованным префронтальной корой, может способствовать поведению, связанному с дофамином и, казалось бы, импульсивному. Чрезмерное высвобождение и стимуляция дофамина могут истощить его запасы и привести к ангедонии и депрессии ( Куб и Ле Моал, 1997 ). Действительно, у лиц, злоупотребляющих психоактивными веществами, снижение активности мезолимбической/мезокортикальной дофаминовой системы, измеренное с помощью электрофизиологических записей и микродиализа in vivo , усиливается после увеличения потребления наркотиков. Это может породить непреодолимое желание (компульсивное стремление) искать более сильные вознаграждения, чтобы «восполнить» дефицит дофамина. Демонстрация снижения количества D2-подобных рецепторов в полосатом теле у хронических потребителей кокаина с помощью ПЭТ-сканирования ( Volkow et al ., 1999 ) предполагает снижение их активности в ответ на постоянно повышенные постсинаптические концентрации дофамина, что согласуется с гипотезой о нарушении регуляции дофаминовой системы после многократной стимуляции высвобождения дофамина. Таким образом, то, что начинается как повышенное высвобождение дофамина, приводящее к усилению активности вентральной передней поясной коры и усилению стремления к вознаграждению ( Wise, 2002 ), может закончиться компульсивным влечением к повышению уровня стимуляции вознаграждения для восстановления возникшего дефицита дофамина. Это компульсивное влечение может усугубляться недостаточным контролем импульсов и принятием решений, связанным с орбитофронтальной корой, вентромедиальной префронтальной корой и передней поясной корой ( Adinoff, 2004 ). Однако степень связи этой гипотезы с конкретными расстройствами контроля импульсов требует прямого исследования.

ИНТЕГРИРУЮЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ЗАМЕДЛИТЕЛЬНОГО КОНТРОЛЯ, НАГРАД И ДА

Модели компульсивности и импульсивности предполагают баланс между активностью 5-HT (2A, 2C) рецепторов в областях VMPFC/OFC, регулирующих аспекты подавления реакции, и тонусом дофамина в вентральных петлях, связывающих вентральную часть ACC с вентральным стриатумом/ядромом прилежащего тела, регулирующих поведение, связанное с вознаграждением и подкреплением. Дофаминовая нейротрансмиссия, особенно фазовое высвобождение, в ядре прилежащего тела связана с поиском вознаграждения и подкреплением ( Schultz, 2002 ). Предполагается, что неожиданное наказание (денежный ущерб) приводит к снижению центральной дофаминергической активности, обучению с изменением правил и уменьшению поиска вознаграждения ( Frank et al , 2007 ). Продопаманергические препараты, включая леводопу и прамипексол (агонист D2-подобных рецепторов дофамина), были связаны с изменением обучения реверсии в ответ на неожиданное наказание и импульсивными расстройствами поведения у пациентов с болезнью Паркинсона ( Cools, 2006 ; Cools et al , 2006 ). Прамипексол также был связан с нарушением приобретения поведения, связанного с вознаграждением, у здоровых участников, что согласуется с данными, предполагающими, что фазовая передача сигналов дофамина имеет отношение к подкрепляющим действиям, ведущим к вознаграждению ( Pizzagalli et al , 2008 ). Однако другие данные указывают на то, что прамипексол при применении у здоровых взрослых не изменяет поведенческую импульсивность, компульсивность или связанные с ними конструкты, включая дисконтирование задержки, рискованное поведение, подавление реакции или персерверизацию ( Hamidovic et al , 2008 ). Кроме того, оланзапин, препарат с антагонистическими свойствами в отношении семейства D2-подобных рецепторов дофамина, не продемонстрировал превосходства над плацебо в двух контролируемых исследованиях с участием лиц с патологической игровой зависимостью ( Fong et al , 2008 ; McElroy et al , 2008 ), а другой D2-подобный антагонист, галоперидол, как было установлено, усиливает мотивацию и поведение, связанные с азартными играми, у лиц с патологической игровой зависимостью ( Zack and Poulos, 2007 ). Исследования с использованием радиолигандов важны для выяснения потенциальных функций рецепторов D3 и D2 в патофизиологии патологической игровой зависимости, и такие исследования осложняются тем, что эти рецепторы имеют сходство с существующими радиолигандами.

Принимая во внимание эти результаты, необходимы дополнительные исследования для лучшего понимания взаимосвязи между импульсивностью, компульсивностью и функцией дофамина в контексте конкретных психических расстройств, таких как патологическая игровая зависимость. Импульсивные или компульсивные расстройства потенциально могут быть следствием дефицита дофамина в мезолимбической системе. Однако антагонисты D2-рецепторов показали терапевтический эффект при некоторых (ОКР), но не при других (патологическая игровая зависимость) расстройствах, характеризующихся импульсивными и/или компульсивными чертами. Изучение вентральной и дорсальной стриатальной нейронной сети у людей со специфическими импульсивными и компульсивными расстройствами с использованием рецептор-специфических серотонинергических и дофаминергических лигандов стало бы важным следующим шагом в понимании этих состояний. Особый интерес может представлять изучение влияния антагонистов 5-HT2A и 2C на передачу дофамина в этой нейронной сети. Эти исследования могут дать дополнительную информацию о таких аспектах, как снижение активации вентрального стриатума и вентромедиальной префронтальной коры, наблюдаемое в исследованиях расстройств, имеющих общие импульсивные и компульсивные черты, таких как патологическая азартная игра и сексуальные домогательства ( Reuter et al , 2005 ; Potenza, 2007a ).

Наше предыдущее определение компульсивности (тенденция к выполнению повторяющихся действий привычным/стереотипным образом в попытке предотвратить неблагоприятные последствия) и нынешнее определение (смягчение неприятного события, такого как абстиненция) концептуально связаны. Например, привычная реакция на стимулы, связанные с наркотиками, может рассматриваться как механизм автоматического предвидения потенциально неприятного синдрома отмены и его предотвращения до того, как он действительно произойдёт. Данные связывают эти привычные механизмы обучения (или компульсивность) с частями дорсального стриатума (например, хвостатым ядром), как было рассмотрено ранее. Более поздние данные теперь связывают дорсальный стриатум (его заднюю часть) с аверсивным мотивационным обучением ( Seymour et al ., 2007 ). Следовательно, с нейронной точки зрения, данные подтверждают совпадение между этими двумя концепциями компульсивности.

Импульсивность и поведенческие зависимости

Патологическая игровая зависимость и сексуальные расстройства имеют много общих черт. Эти расстройства часто встречаются вместе и демонстрируют сходства в отношении профиля симптомов, гендерных различий, естественного течения и семейной предрасположенности ( Grant and Potenza, 2006 ). Патологическая игровая зависимость и сексуальные расстройства проявляют высокий уровень импульсивности в задачах на дисконтирование вознаграждения, что коррелирует с плохими показателями функционирования ( Bechara, 2003 ) и плохими результатами лечения ( Krishnan-Sarin et al , 2007 ) у лиц с сексуальными расстройствами и, следовательно, может иметь прогностическое значение для патологической игровой зависимости и других расстройств контроля импульсов. Нейрокогнитивные данные и данные фМРТ свидетельствуют о том, что патологическая игровая зависимость и сексуальные расстройства имеют схожую опосредующую нейронную сеть, в которой, по сравнению с контрольными субъектами, наблюдается относительно сниженная активация вентрального стриатума и VMPFC при обработке вознаграждения и в других парадигмах ( Potenza et al , 2003a , 2003b ). Аномальная активация вентрального стриатума, выявляемая с помощью фМРТ во время обработки вознаграждения, была обнаружена в семьях лиц с алкогольной зависимостью и может представлять собой потенциальный функциональный эндофенотип аддиктивных расстройств, хотя эта гипотеза требует прямого исследования у здоровых родственников лиц с патологической игровой зависимостью.

Со временем импульсивные привычные реакции при патологической игровой зависимости и самоповреждающем поведении могут смещаться в сторону более компульсивного паттерна поведения, и было выдвинуто предположение, что прогрессивное задействование соседних параллельных и все более дорсальных кортико-стриатальных петель происходит по спирали ( Brewer and Potenza, 2008 ), что напоминает сложную спиралевидную стриато-нигростриатальную сеть, выявленную в моделях мотивированного поведения приматов ( Lynd-Balta and Haber, 1994 ) и грызунов ( Belin et al , 2008 ), отображающих переходные процессы от вентрального к дорсальному стриатуму. Проспективные лонгитудинальные исследования этих изменений у отдельных лиц с течением времени будут информативными и клинически значимыми. Перспективные исследования лечения лиц с патологической игровой зависимостью с помощью антагонистов опиоидов ( Brewer et al , 2008 ) не только позволяют отличить патологическую игровую зависимость от ОКР, при котором было показано, что антагонисты опиоидов, такие как налоксон, усугубляют ОКР ( Insel and Pickar, 1983 ), но и предполагают терапевтическую функцию антагонистов опиоидов при других связанных с ними расстройствах контроля импульсов ( Grant et al , 2007 ).

НОВЫЕ НЕЙРОННЫЕ ЦЕЛИ

Для полного понимания нейробиологии импульсивности и компульсивности, а также потенциала разработки новых методов лечения, нам, возможно, потребуется выйти за рамки нейронных цепей, обсуждаемых в этой статье, и включить другие нейронные структуры, такие как островковая кора. Данные свидетельствуют о том, что островковая кора важна для координации «осознанных» побуждений. Повреждения островковой коры, например, после инсульта, были связаны с быстрым прекращением курения ( Naqvi et al ., 2007 ). Воздействие сигналов в окружающей среде или гомеостатических состояний, таких как абстиненция, стресс или тревога, может вызывать «интероцептивные» представления в островковой коре, которые преобразуются в сознательно воспринимаемые «побуждения». Островковая кора анатомически и функционально связана с вышеупомянутыми нейронными системами, участвующими в импульсивности, компульсивности и ингибиторном контроле. Вполне возможно, что островковая кора взаимодействует с механизмами импульсивности и компульсивности, передавая сигналы (из окружающей среды или внутренних органов) к рецепторам 5-HT 2C и 5-HT 2A в префронтальной коре. Таким образом, интероцептивные сигналы, передаваемые через островковую кору, могут, с одной стороны, сенсибилизировать нейронные цепи, управляющие импульсивностью или компульсивностью. С другой стороны, активность островковой коры может «захватывать» механизмы ингибиторного контроля префронтальной коры и подрывать процессы внимания, рассуждения, планирования и принятия решений, смещая их от прогнозирования негативных последствий того или иного действия к разработке планов по поиску и получению вознаграждающих стимулов, таких как наркотики ( Naqvi et al , 2007 ).

Заключение

Возвращаясь к нашим мотивирующим вопросам: (i) насколько обязательность и импульсивность способствуют этим расстройствам, (ii) в какой степени они зависят от общих или отдельных нейронных схем, (iii) каковы опосредующие моноаминергические механизмы, ( iv) имеют ли импульсивные или компульсивные поведенческие компоненты какое-либо прогностическое значение, связанное с лечением, и (v) существует ли униформистская модель, которая соответствует данным? Согласно имеющимся данным, импульсивность и принудительность кажутся многомерными и лежат в основе, по крайней мере, некоторых из импульсивных и компульсивных расстройств, хотя расстройства проявляются частично, но также имеют разные профили. Таким образом, в когнитивных и визуализирующих исследованиях всех рассматриваемых расстройств наблюдались общие нарушения в кортико-стриатальной нейроциркуляции, регулирующие аспекты подавляющего контроля, хотя для некоторых расстройств данные остаются мучительно неполными. Трихотилломания может выделяться как расстройство моторно-импульсного контроля и дисфункции в коре RIF и ее кортико-подкорковых связях, в то время как патологическая азартная игра была связана с импульсивностью, связанной с плохим принятием решений и аномальной вентральной кортико-стриатальной схемой, особенно с участием VMPFC и вентральный стриатум, который идентифицирует его с SA. Высокий уровень поощрительной импульсивности коррелирует с плохим исходом лечения для SA и может иметь прогностическое значение для патологической азартной игры и других ICD. Навязчивое поведение, возникающее при аутизме, связано с аналогичными нарушениями в схеме вентрального вознаграждения. OCD, с другой стороны, демонстрирует двигательную импульсивность и принудительность, предположительно опосредованную через нарушение OFC-хвостатой схемы, а также VLPFC, RIF cortex, cingulate и parietal. Для этих расстройств взаимосвязанные проекции серотонина, DA и норадреналина, вероятно, будут иметь важные модулирующие функции, а также другие системы, которые еще не охарактеризованы. Со временем импульсивность может развиться в принудительность и наоборот.

Таким образом, картина кажется далекой от простого линейного диатеза с импульсивностью и компульсивностью, занимающими противоположные полюса, и «модель», вероятно, включает сложное взаимодействие множества ортогонально связанных диатезов, по-разному выраженных в этих цепях и расстройствах. Импульсивные и компульсивные расстройства заметно разнородны, разделяют аспекты импульсивности и компульсивности, и со временем становятся еще более сложными, и поэтому их становится труднее разделить. Например, при импульсивных и аддиктивных расстройствах может развиться толерантность к вознаграждению, а поведение может сохраняться как метод уменьшения дискомфорта (т.е. оно становится более компульсивным). Что касается компульсивных расстройств, возможно, что выполнение самих повторяющихся форм поведения со временем усиливается, несмотря на их неблагоприятные долгосрочные последствия (т. Е. Они становятся более импульсивными). Картирование этих расстройств с использованием согласованной батареи кандидатов на эндофенотипические маркеры может дополнительно прояснить их взаимосвязь друг с другом, и следует поощрять будущие совместные исследовательские предприятия через центры с дополнительными знаниями. Новые подходы могут потребоваться для адекватного исследования с помощью подходов «триангуляции», таких как сложные взаимодействия. В этом отношении методы идентификации функциональных систем мозга в данных нейровизуализации, такие как метод частичных наименьших квадратов (который также позволяет исследовать несколько поведенческих переменных и переменных визуализации), могут иметь значительный потенциал в качестве будущих процедур в этой области. Мы также можем добиться дальнейшего прогресса в изучении рецепторных механизмов, участвующих в контроле компульсивного и импульсивного поведения, путем использования препаратов трансгенных мышей в тех же задачах, что и для крыс (например, 5-CSRTT и обратное обучение), и исследования всего диапазона 5- Рецепторы HT с использованием новых фармакологических лигандов.

Благодарности

Сноски

Референсы