Глубокие сокращения высвобождения дофамина в стриатуме в детоксифицированных алкоголиках: возможное участие в орбитофронтале (2007)

Дж. Нейроски. 14 ноября 2007 г.; 27 (46): 12700-6.

Волков Н.Д. , Ван Г.Дж. , Теланг Ф. , Фаулер Дж.С. , Логан Дж. , Джейн М. , Мэй Ю. , Прадхан К. , Вонг К.

Источник

Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками, Бетесда, Мэриленд 20892, США. [email protected]

Резюме

Ценность вознаграждений (естественных и наркотических) связана с повышением уровня дофамина в прилежащем ядре и изменяется в зависимости от контекста. Префронтальная кора головного мозга участвует в контекстной зависимости вознаграждений и в формировании высокой ценности наркотиков при зависимости, хотя механизмы этого явления до конца не изучены. В данном исследовании мы проверяем гипотезу о том, что префронтальная кора регулирует ценность вознаграждений, модулируя повышение уровня дофамина в прилежащем ядре, и что эта регуляция нарушается у зависимых людей.

Мы использовали позитронно-эмиссионную томографию для оценки активности префронтальной коры (измерение метаболизма глюкозы в головном мозге с помощью [ 18F ]фтордезоксиглюкозы) и повышения уровня дофамина (измеренного с помощью [ 11C ]раклоприда, лиганда D2 / D3 - рецепторов, связывание которого чувствительно к эндогенному дофамину), вызванного стимулятором метилфенидатом у 20 контрольных и 20 алкоголиков, прошедших детоксикацию, большинство из которых курили.

У всех испытуемых метилфенидат значительно повышал уровень дофамина в полосатом теле. В вентральном полосатом теле (где расположено прилежащее ядро) и в скорлупе повышение уровня дофамина было связано с вознаграждающими эффектами метилфенидата (приятное ощущение от наркотика и эйфория) и было значительно ослаблено у алкоголиков (на 70 и 50% ниже, чем у контрольной группы, соответственно). У контрольной группы, но не у алкоголиков, метаболизм в орбитофронтальной коре (область, участвующая в определении значимости) отрицательно коррелировал с вызванным метилфенидатом повышением уровня дофамина в вентральном полосатом теле. Эти результаты согласуются с гипотезой о том, что орбитофронтальная кора модулирует ценность вознаграждения, регулируя величину повышения уровня дофамина в вентральном полосатом теле, и что нарушение этой регуляции может лежать в основе сниженной чувствительности к вознаграждению у зависимых лиц.

Резюме

Ценность вознаграждений (естественных и наркотических) связана с повышением уровня дофамина в прилежащем ядре и варьируется в зависимости от контекста. Префронтальная кора головного мозга участвует в контекстной зависимости вознаграждений и в фиксированной высокой ценности наркотиков при зависимости, хотя механизмы этого явления до конца не изучены. В данном исследовании мы проверяем гипотезу о том, что префронтальная кора регулирует ценность вознаграждений, модулируя повышение уровня дофамина в прилежащем ядре, и что эта регуляция нарушена у зависимых лиц. Мы использовали позитронно-эмиссионную томографию для оценки активности префронтальной коры (измерение метаболизма глюкозы в головном мозге с помощью [ 18F ]фтордезоксиглюкозы) и повышения уровня дофамина (измеренного с помощью [ 11C ]раклоприда, лиганда D2 / D3 - рецепторов, связывание которого чувствительно к эндогенному дофамину), вызванного стимулятором метилфенидатом у 20 контрольных и 20 алкоголиков, прошедших детоксикацию, большинство из которых курили. У всех испытуемых метилфенидат значительно повышал уровень дофамина в полосатом теле. В вентральном полосатом теле (где расположено прилежащее ядро) и в скорлупе повышение уровня дофамина было связано с вознаграждающими эффектами метилфенидата (приятное ощущение от наркотика и эйфория) и было значительно ослаблено у алкоголиков (на 70 и 50% ниже, чем у контрольной группы, соответственно). У контрольной группы, но не у алкоголиков, метаболизм в орбитофронтальной коре (область, участвующая в определении значимости) отрицательно коррелировал с вызванным метилфенидатом повышением уровня дофамина в вентральном полосатом теле. Эти результаты согласуются с гипотезой о том, что орбитофронтальная кора модулирует ценность вознаграждения, регулируя величину повышения уровня дофамина в вентральном полосатом теле, и что нарушение этой регуляции может лежать в основе сниженной чувствительности к вознаграждению у зависимых лиц.

Введение

Повышение уровня дофамина (ДА) связано с подкрепляющими реакциями на психоактивные вещества, включая алкоголь ( Koob et al., 1998 ), но механизм(ы), лежащие в основе зависимости, гораздо менее ясны. Считается, что хроническое употребление наркотиков приводит к адаптивным изменениям в областях (цепях), модулируемых ДА, которые лежат в основе нейробиологии зависимости ( Robbins and Everitt, 2002 ; Nestler, 2004 ). Среди них все чаще признается, что префронтальная кора играет центральную роль в развитии зависимости ( Jentsch and Taylor, 1999 ). Особенно важны эфференты префронтальной коры к вентральной тегментальной области (ВТА) и к прилежащему ядру (NAc), которые играют ключевую роль в регулировании характера активности дофаминовых клеток и высвобождения ДА соответственно ( Gariano and Groves, 1988 ; Murase et al., 1993 ). Действительно, доклинические исследования задокументировали изменения в этом пути при хроническом воздействии наркотиков, которые, как предполагается, лежат в основе потери контроля над приемом наркотиков, характерной для наркотической зависимости ( White et al., 1995 ; Kalivas, 2004 ).

Целью данного исследования была оценка регуляции активности дофамина (ДА) в головном мозге префронтальной корой при алкоголизме. Для оценки активности ДА в головном мозге мы использовали позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) и [ 11C ]раклоприд (радиолиганд рецептора ДА D2 / D3 , связывание которого чувствительно к конкуренции с эндогенным ДА) ( Volkow et al., 1994a ) до и после внутривенного введения метилфенидата (МП) и сравнивали реакции у 20 детоксицированных алкоголиков и 20 здоровых контрольных лиц. Мы использовали МП в качестве фармакологического препарата, поскольку он увеличивает уровень ДА, блокируя транспортеры ДА (DAT), и, таким образом, позволяет косвенно оценить активность дофаминовых клеток ( Volkow et al., 2002 ). Для оценки активности префронтальной коры мы измерили региональный метаболизм глюкозы в головном мозге, который служит маркером функции мозга ( Sokoloff et al., 1977 ), используя ПЭТ и [ 18F ]фтордезоксиглюкозу (ФДГ). Наши рабочие гипотезы заключались в том, что у лиц, страдающих алкоголизмом, регуляция активности дофамина в головном мозге префронтальной корой будет нарушена, и у них будет снижена активность дофамина. Кроме того, поскольку вызванное метилпреднизолоном повышение уровня дофамина в полосатом теле связано с его вознаграждающим эффектом ( Volkow et al., 1999 ), мы также предположили, что снижение высвобождения дофамина у алкоголиков приведет к притуплению субъективного восприятия приятных эффектов метилпреднизолона.

Материалы и методы

Предметы.

В исследовании приняли участие 20 мужчин, страдающих алкоголизмом, и 20 здоровых мужчин из контрольной группы. Алкоголики были набраны из терапевтических сообществ и по объявлениям. В таблице 1 представлены демографические и клинические характеристики участников. По меньшей мере два врача провели с пациентами полуструктурированное стандартизированное интервью, используя критерии DSM-4 (Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам ), чтобы убедиться в их соответствии этим критериям. Критерии включения также требовали наличия родственника первой степени родства, страдающего алкоголизмом. Участники исключались из исследования, если у них в анамнезе имелась история злоупотребления психоактивными веществами или зависимости (кроме алкоголя и никотина). Критерии исключения также включали в себя историю психических заболеваний (кроме алкогольной зависимости) или неврологических заболеваний, медицинских состояний, которые могут изменять функцию головного мозга (например, сердечно-сосудистые, эндокринологические, онкологические или аутоиммунные заболевания), текущее использование рецептурных или безрецептурных лекарств и/или черепно-мозговую травму с потерей сознания более 30 минут. У всех участников исследования показатели тревожности по шкале Гамильтона ( Hamilton, 1959 ) и депрессии по шкале Гамильтона ( Hamilton, 1960 ) были <19, и они должны были воздерживаться от употребления алкоголя как минимум за 30 дней до начала исследования. Контрольная группа была набрана по объявлениям в местных газетах; критерии исключения, за исключением наличия алкогольной зависимости или злоупотребления алкоголем, были такими же, как и для лиц, страдающих алкоголизмом. Кроме того, участники контрольной группы исключались, если у них был семейный анамнез алкоголизма. Все участники прошли физическое, психиатрическое и неврологическое обследование. В дни проведения ПЭТ-исследований проводились анализы на наркотики для исключения употребления психоактивных веществ. Участникам было рекомендовано прекратить прием любых безрецептурных лекарств за 2 недели до ПЭТ-сканирования, а участникам контрольной группы было рекомендовано воздерживаться от употребления алкоголя за неделю до ПЭТ-сканирования. Прием пищи и напитков (кроме воды) был прекращен как минимум за 4 часа до исследования, а курение сигарет — как минимум за 2 часа до исследования. Данное исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом Брукхейвенской национальной лаборатории, и от всех участников было получено письменное информированное согласие.

Просмотрите эту таблицу: 

Таблица 1. 

Демографические и клинические характеристики органов управления и алкогольных предметов

Поведенческие и сердечно-сосудистые меры.

Субъективные оценки (от 1 до 10) эффектов препарата регистрировались до и через 27 минут после приема плацебо или МП ( Wang et al., 1997 ). Было показано, что эти самоотчеты об эффектах препарата являются надежными и согласованными в разных исследованиях ( Fischman and Foltin, 1991 ). Частота сердечных сокращений и артериальное давление контролировались до и периодически после приема плацебо или МП.

Сканы.

ПЭТ-исследования проводились на томографе Siemens (Iselin, NJ) HR+ (разрешение 4.5 × 4.5 × 4.5 мм по ширине на половине максимума) в трехмерном режиме. Все испытуемые прошли два сканирования с использованием [ 11C ]раклоприда, а 19 контрольных испытуемых и 19 пациентов с алкоголизмом прошли третье сканирование с использованием FDG. Сканирования проводились в течение 2 дней, порядок был рандомизирован. Методы для [ 11C ]раклоприда были опубликованы ( Volkow et al., 1993a ) и для FDG ( Wang et al., 1993 ). Для сканирования с [ 11C ]раклопридом одно из двух сканирований проводилось после внутривенного введения плацебо (3 мл физиологического раствора), а другое — после внутривенного введения МП (0.5 мг/кг), которые вводились за 1 минуту до инъекции [ 11C ]раклоприда. Исследование проводилось по перекрестной схеме с односторонним ослеплением. Динамическое сканирование начиналось сразу после инъекции 4–10 мКи [ 11C ]раклоприда (удельная активность 0.5–1.5 Ки/мкм в конце бомбардировки) и продолжалось в течение 54 минут. В течение всей процедуры брали артериальную кровь для измерения концентрации неизмененного [ 11C ]раклоприда в плазме, как описано ранее ( Volkow et al., 1993a ). Для измерения FDG измерения проводились в исходных условиях (без стимуляции), а 20-минутное эмиссионное сканирование начиналось через 35 минут после инъекции 4–6 мКи FDG, при этом для измерения FDG в плазме использовалась артериальная кровь. В течение периода накопления испытуемые находились в положении лежа на спине с открытыми глазами в темной комнате, а уровень шума был сведен к минимуму. Скорость метаболизма рассчитывалась с использованием расширенной модели Соколоффа ( Phelps et al., 1979 ).

Анализ изображений.

Для [11C] raclopride, представляющие интерес области (ROI) были получены непосредственно из [11C] raclopride, как описано ранее (Volkow и др., 1994a). Вкратце, мы выбрали ROI для суммированных изображений (динамические изображения, взятые из 10 в 54 мин), которые были отрегулированы вдоль межкоммунальной плоскости, из которой мы выбрали области в хвостатых (CDT), putamen (PUT), брюшном полосатом (VS) и мозжечке , Затем эти районы проецировались на динамическое сканирование для получения концентраций C-11 в зависимости от времени, которые были использованы для расчета K1 (транспортная константа от плазмы к ткани) и объем распределения (DV), что соответствует равновесному измерению отношения концентрации ткани к концентрации в плазме в CDT, PUT и VS с использованием метода графического анализа для обратимых систем (Logan et al., 1990). Соотношение DV в полосатом теле с таковым в мозжечке, что соответствует BМакс'/Kd'+ 1 (Kd' а также BМакс'Являются эффективными в естественных условиях константы в присутствии эндогенного нейротрансмиттера и неспецифического связывания) использовали в качестве оценки D2/D3 доступность рецепторов (Logan et al., 1990). Эффекты MP на [11C] raclopride были определены количественно как процентное изменение в BМакс'/Kd'От плацебо (зависимая переменная).

Для метаболических изображений мы выделили ROI с помощью автоматизированного метода извлечения, как описано ранее, и отобрали (1) априори определенные префронтальные области [орбитофронтальная кора (OFC), поясная извилина (CG), дорсолатеральная префронтальная кора], поскольку доклинические исследования показали, что они регулируют высвобождение дофамина; (2) стриатальные области (CDT, PUT, VS), поскольку они являются основными мишенями дофаминовых терминалов; (3) лимбические области (миндалевидное тело, гиппокамп, островковая кора), поскольку они также являются мишенями дофаминовых терминалов; и (4) таламус, височную, теменную, затылочную и мозжечковую области, которые мы рассматривали как контрольные области ( Volkow et al., 2006 ). Вкратце, мы сначала отобразили метаболические изображения в стандартное пространство мозга MNI (Монреальский неврологический институт), чтобы исключить вариации между отдельными людьми. Для выполнения расчетов ROI мы создали карту, которая покрывала все соответствующие воксели для заданной области, следуя координатам в программном обеспечении Talairach Daemon ( Collins et al., 1995 ; Lancaster et al., 2000 ) на ПЭТ-изображении с ФДГ.

Статистический анализ.

Влияние MP на K1 и на D2/D3 доступность рецепторов (BМакс'/Kd'), А различия между группами на исходном уровне и в ответ на МП оценивались с помощью ANOVA с одним фактором между субъектами (контроль против алкоголиков) и одним внутрисемейным фактором (плацебо против МП). Post hoc t были использованы тесты для определения того, какое из условий отличается. Чтобы оценить связь между изменениями, вызванными MP, в BМакс'/Kd(Зависимая переменная) в CDT, PUT и VS и региональном метаболизме головного мозга, мы провели корреляционный анализ моментов продукта Пирсона по метаболическим мерам. Чтобы проверить три основные гипотезы исследования (1), которые в контроле, но не в метаболизме алкоголиков в префронтальных областях [CG, OFC и дорсолатеральная префронтальная кора (DLPFC)], будут связаны с изменениями, вызванными MP BМакс'/Kd'(Зависимая переменная), (2), которая вызвала изменения в BМакс'/Kd«Будет меньше у алкоголиков, чем контролей, и (3), который изменяется в BМакс'/Kd«В VS будет связано с вознаграждающими эффектами MP, и поэтому рейтинги для« склонности к наркотикам »и« высокой »были бы ниже у алкоголиков, чем контрольные, мы установили уровень значимости на p <0.05. Для исследовательского анализа для оценки корреляции между изменениями в BМакс'/Kd(Зависимая переменная) и метаболизм в ROI 11, которые не были определены априори, мы установили значение в p <0.005. Чтобы подтвердить, что корреляции отражают региональную активность, а не общую абсолютную метаболическую активность, мы также оценили корреляции нормализованных региональных показателей метаболизма (региональный метаболизм / абсолютный метаболизм всего мозга). Различия в корреляциях между группами были проверены с использованием общего теста совпадений для регрессий.

Поскольку в предыдущих исследованиях мы наблюдали корреляцию между исходными показателями доступности рецепторов D2 / D3 и метаболизмом префронтальной коры у лиц, злоупотребляющих кокаином и метамфетамином ( Volkow et al., 1993b , 2001 ), мы также оценили эти корреляции, чтобы определить, наблюдается ли аналогичная связь у лиц, злоупотребляющих алкоголем (уровень значимости был установлен на p < 0.05).

Результаты

Плазменные концентрации MP

Концентрации МП в плазме (в нанограммах на миллиметр) не различались между контрольной группой и субъектами, употребляющими алкоголь, через 10 мин (116 ± 26 против 107 ± 16 соответственно), 30 мин (85 ± 25 против 76 ± 12) или 45 мин (65 ± 15 против 59 ± 11). Концентрация МП в плазме не коррелировала с изменениями B max ′/ K d ′, вызванными МП.

Поведенческие ответы на MP

В обеих группах МП значительно ( p < 0.005) повысил баллы по самооценкам по таким показателям, как ощущение наркотика, эйфория, беспокойство, возбуждение, положительный эффект от наркотика, удовольствие от наркотика, неприятие наркотика, желание выпить и желание выпить табак ( Таблица 2 ). Эффект взаимодействия был значимым для большинства показателей самоотчетов об эффектах наркотика (за исключением беспокойства и желания выпить) ( Таблица 2 ). Постхоковые t- тесты показали, что эффекты МП были значительно больше у контрольной группы, чем у алкоголиков, по показателям эйфории ( p < 0.003), возбуждения ( p < 0.003), ощущения наркотика ( p < 0.004), положительного эффекта от наркотика ( p < 0.04) и удовольствия от наркотика ( p < 0.04), а также были больше у алкоголиков по показателям желания выпить табак ( p < 0.002) и неприятия наркотика ( p < 0.05).

Просмотрите эту таблицу: 

Таблица 2. 

Поведенческие эффекты внутривенного введения МП у контрольной группы и лиц, страдающих алкоголизмом, и значения F для факторного дисперсионного анализа с повторными измерениями для групповых, медикаментозных и взаимодействующих эффектов.

МП увеличивал частоту сердечных сокращений и систолическое и диастолическое артериальное давление, и эти эффекты не различались между группами (данные не показаны).

Меры DA D2/D3 доступность рецепторов на исходном уровне (плацебо)

На начальном этапе различия в K1 между группами в мозжечке, CDT, PUT или VS (Таблица 3). Напротив, D2/D3 доступность рецепторов (BМакс'/Kd') Показал значительный групповой эффект в VS (p <0.007), но без различий в CDT и PUT. Post hoc t тест показал, что VS D2/D3 доступность рецепторов была значительно ниже у алкоголиков (p <0.05) (Таблица 3).

Просмотрите эту таблицу: 

Таблица 3. 

Показатели K 1 и B max ′/ K d ′ для изображений [ 11 C]раклоприда у контрольной группы и у лиц, страдающих алкоголизмом, в условиях плацебо (PL) и MP, а также значения p для результатов дисперсионного анализа (ANOVA) для групповых, лекарственных и взаимодействующих эффектов.

Меры DA D2/D3 доступность рецепторов после MP (изменения DA)

Дисперсионный анализ показателей K1 показал, что ни эффект препарата, ни эффект взаимодействия не были значимыми в CDT, PUT, VS или мозжечке, что указывает на то , что MP не изменил доставку радиоактивного индикатора и что различий между группами не было ( таблица 3 ).

MP уменьшился BМакс'/Kd', И ANOVA выявил значительный эффект препарата в CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001) и VS (F = 41; p <0.001), что указывает на то, что BМакс'/Kd'Было значительно уменьшено MP в обеих группах (см. Рис 2, Таблица 3). Эффект взаимодействия был значительным для PUT (F = 5.5; p <0.03) и VS (F = 13; p <0.001), что указывает на то, что ответы в этих регионах различались между группами. В post hoc t тест показал, что сокращения с МП были значительно меньше у алкоголиков в PUT (контроль, 21% против алкоголиков, 11%; p <0.03) и VS (контроль, 27% против алкоголиков, 8%; p <0.002) (Рис 1, Таблица 3).

Рисунок 1. 

Просмотреть увеличенную версию: 

Рисунок 1. 

Усредненные значения отношения DV (DVR) для изображений [ 11C ]раклоприда у контрольной группы ( n = 20) и алкоголиков ( n = 20) на уровне полосатого тела после приема плацебо и после приема МП. Обратите внимание на снижение специфического связывания (отношения DV) с МП и ослабленную реакцию на МП у лиц, страдающих алкоголизмом, по сравнению с контрольной группой.

Чтобы оценить, отражают ли меньшие изменения B max ′/ K d ′ (PUT и VS) у алкоголиков по сравнению с контрольной группой большее количество курильщиков, мы сравнили курильщиков и некурящих отдельно для каждой группы и показали следующее: (1) у куривших ( n = 3) контрольной группы изменения PUT (20 против 21% соответственно) и VS (35 против 26% соответственно) были аналогичны изменениям у некурящих ( n = 17); и (2) у куривших ( n = 16) изменения PUT (11 против 12% соответственно) и VS (8 против 6% соответственно) были аналогичны изменениям у некурящих ( n = 4).

Хотя выборки слишком малы для получения окончательных результатов, ни в одном из этих сравнений изменения B max ′/ K d ′ не были меньше у курильщиков, что позволяет предположить, что меньшие изменения у алкоголиков не объясняются исключительно курением.

Региональный метаболизм глюкозы в мозге и корреляция с изменениями, вызванными MP, в BМакс'/Kd'И с базовыми показателями D2 доступность рецепторов

Ни цельный мозг (контроль, 36.4 ± 4 мкмоль / 100 г / мин, алкоголики, 35.0 ± 4 мкмоль / 100 г / мин), ни региональный метаболизм не различались между группами (данные не показаны).

В средствах управления изменения, вызванные MP, в BМакс'/Kd'В VS отрицательно коррелировали с метаболизмом в OFC [зона Бродмана (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) и островка (r = 0.63; p <0.005). (Рис 2). BМакс'/Kd«Изменения в CDT и PUT были только коррелированы с метаболизмом в CG (r > 0.51; p <0.03). У алкоголиков корреляция между вызванными МП изменениями в BМакс'/Kd'И региональный метаболизм были незначительными (Рис 2). Сравнение регрессионных склонов между группами показало, что корреляции значительно различались в OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) и островка (z = 2.6; p <0.01).

Рисунок 2. 

Просмотреть увеличенную версию: 

Рисунок 2. 

Наклоны регрессионных линий между процентными изменениями B max ′/ K d ′ (зависимая переменная) в VS и абсолютной региональной метаболической активностью головного мозга в OFC (BA 11), передней части CG (BA 32) и DLPFC (BA 9) у контрольной группы (заполненные кружки) и у алкоголиков (пустые кружки). Обратите внимание, что процентное снижение специфического связывания [ 11C ]раклоприда ( B max ′/ K d ′) отражает относительное увеличение DA, и, таким образом, регрессия показывает отрицательную корреляцию: чем ниже метаболизм, тем больше увеличение DA.

Корреляции с нормализованными показателями метаболизма (метаболизм области/всего мозга) были значимыми только для изменений между B max ′/ K d ′ в VS и OFC ( r = 0.62; p < 0.006) у контрольной группы, но не у алкоголиков ( рис. 3 ). Эта корреляция значительно различалась между группами ( z = 2.1; p < 0.05).

Корреляции с исходными значениями BМакс'/Kd'(D2 доступность рецепторов) и региональный метаболизм были значимыми для алкоголиков, но не контролировали в КГ (CDT: r = 0.57, p <0.02; СТАВИТЬ: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) и DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; СТАВИТЬ: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

Корреляция между изменениями, вызванными MP, в BМакс'/Kd»И его поведенческие эффекты, а также истории употребления алкоголя и курения

Изменения в BМакс'/Kd'В VS коррелирует с высоким (r = 0.40; p <0.01), лекарство хорошее (r = 0.33; p <0.05), счастливый (r = 0.33; p <0.05), беспокойство (r = 0.38; p <0.02) и стимулированные (r = 0.45; p <0.005); в PUT с высоким (r = 0.32; p <0.05), лекарство хорошее (r = 0.34; p <0.05) и стимулированные (r = 0.46; p <0.005); и в CDT со стимулированным (r = 0.32; p <0.05).

Рисунок 3. 

Просмотреть увеличенную версию: 

Рисунок 3. 

Наклоны регрессионных линий между процентными изменениями B max ′/ K d ′ (зависимая переменная) в VS и нормализованной метаболической активностью в OFC (весь мозг) у контрольной группы (заполненные кружки) и у алкоголиков (пустые кружки).

При включении в анализ всех алкоголиков не было выявлено корреляции между историей употребления алкоголя и курения и изменениями B max ′/ K d ′. Однако при анализе только курящих алкоголиков была обнаружена значительная корреляция между изменениями B max ′/ K d ′ и стажем курения (PUT: r = 0.73, p < 0.002) и возрастом начала курения (PUT: r = 0.63, p < 0.009; VS: r = 0.53, p < 0.05).

Обсуждение

Префронтальная регуляция измененных ДА изменений в контроле, но не у алкоголиков

В контрольной группе мы выявили отрицательную корреляцию между абсолютной метаболической активностью в префронтальных областях (OFC, CG, DLPFC) и изменениями B max ′/ K d ′ (оценка изменений дофамина), вызванными MP, в VS и PUT. Более того, эта корреляция сохранялась в OFC после нормализации по общей метаболической активности мозга, что указывает на ее региональную специфичность, по крайней мере, в OFC. Этот вывод согласуется с доклиническими исследованиями, документирующими префронтальную регуляцию дофаминовых клеток в VTA и высвобождение дофамина в NAc ( Gariano and Groves, 1988 ; Murase et al., 1993 ).

В отличие от этого, у алкоголиков метаболизм в префронтальных областях не коррелировал с изменениями дофамина (оцениваемыми по изменениям B max ′/ K d ′). Это предполагает, что у алкоголиков нарушена регуляция активности дофаминовых клеток префронтальными эфферентами, и что снижение активности дофаминовых клеток может отражать потерю префронтальной регуляции мезолимбических дофаминовых путей. Одним из основных источников сигнала к дофаминовым клеткам в вентральной области покрышки являются глутаматергические эфференты из префронтальной коры ( Carr и Sesack, 2000 ), и все больше данных свидетельствует о том, что они играют важную роль в развитии зависимости ( Kalivas и Volkow, 2005 ). Доклинические исследования также показали, что влияние префронтальной коры на регуляцию поведения снижается при хроническом употреблении наркотиков, что способствует потере контроля при зависимости ( Homayoun и Moghaddam, 2006 ). Более того, нарушение работы орбитофронтальной коры (области, отвечающей за приписывание значимости, нарушение которой связано с компульсивным поведением) и шейного отдела позвоночника (области, отвечающей за ингибиторный контроль, нарушение которой связано с импульсивностью) считается центральным элементом процесса зависимости ( Volkow et al., 2003 ).

Предварительный анализ показал, что у контрольной группы изменения уровня дофамина в вентральном стриатуме также коррелировали с метаболизмом в островковой коре. Островковая кора является одной из корковых областей с наиболее плотной дофаминовой иннервацией ( Gaspar et al., 1989 ), а недавнее исследование, показавшее связь повреждения правой островковой коры с резким прекращением курения, подчеркивает ее важность в развитии зависимости ( Naqvi et al., 2007 ).

Снижение выделения DA у алкоголиков

У алкоголиков МП вызывал гораздо меньшее увеличение уровня дофамина в вентральном стриатуме (ВС) и пупочной ямке (ПУТ), чем у контрольной группы. МП является блокатором DAT, и при заданном уровне блокады DAT изменения уровня дофамина отражают количество спонтанно высвобождаемого дофамина ( Volkow et al., 1999 ). Поскольку концентрация МП в плазме, которая не различалась между группами, предсказывает уровни блокады DAT ( Volkow et al., 1998 , 1999 ), ослабленная реакция на МП предполагает, что у алкоголиков высвобождение дофамина ниже, чем у контрольной группы. Снижение было наиболее выраженным в ВС (на 70% ниже, чем у контрольной группы), что подтверждает предыдущие данные о снижении увеличения уровня дофамина в ВС после приема амфетамина у алкоголиков (на 50% ниже, чем у контрольной группы) ( Martinez et al., 2005 ). Эти результаты также согласуются с доклиническими исследованиями, демонстрирующими значительное снижение активности дофаминергических клеток ( Diana et al., 1993 ; Bailey et al., 1998 ; Shen et al., 2007 ) в вентральной области покрышки (VTA) и снижение уровня дофамина в прилежащем ядре (NAc) ( Weiss et al., 1996 ) после прекращения хронического употребления алкоголя. Сниженная реактивность дофаминергического пути VTA–прилежащее ядро ​​у алкоголиков может привести к тому, что они будут потреблять большое количество алкоголя для компенсации этого дефицита. Действительно, острое введение алкоголя восстанавливает активность дофаминергических клеток VTA у животных, подвергавшихся хроническому воздействию алкоголя ( Diana et al., 1996 ; Weiss et al., 1996 ).

У алкоголиков также наблюдалось ослабление вызванного МП повышения уровня дофамина в пуповинной ямке (на 47% ниже, чем у контрольной группы). Это, скорее всего, отражает участие дофаминовых клеток в чёрной субстанции, которые проецируются в пуповинную ямку и участвуют в двигательном поведении. Дефицит дофамина в пуповинной ямке может объяснить большую уязвимость к экстрапирамидным двигательным симптомам у алкоголиков ( Шен, 1984 ).

Предыдущие исследования среди лиц, злоупотребляющих кокаином, также задокументировали значительное снижение вызванного МП повышения уровня дофамина (на 50% ниже, чем в контрольной группе) ( Volkow et al., 1997 ), что предполагает, что снижение активности дофаминовых клеток может отражать распространенную аномалию при наркотической зависимости.

Сниженные усиливающие реакции на внутривенный MP у алкоголиков

Субъективные реакции на вознаграждение, вызванное МП, у алкоголиков были ниже, чем у контрольной группы. Тот факт, что эти субъективные эффекты МП были связаны с повышением уровня дофамина в вентральном стриатуме, предполагает, что ослабленные подкрепляющие реакции на МП отражают снижение активности дофаминовых клеток в вентральной области покрышки (VTA). В той мере, в которой дофаминовые клетки VTA, частично посредством своих проекций в прилежащее ядро ​​(NAc), участвуют в модуляции подкрепляющих реакций на ненаркотические подкрепления, снижение активности дофаминовых клеток может лежать в основе сниженной чувствительности к неалкогольным вознаграждениям у алкоголиков ( Wrase et al., 2007 ).

Коморбидность алкоголя / никотина

У лиц, страдающих алкоголизмом и являющихся курильщиками, изменения уровня дофамина, вызванные метилпреднизолоном, коррелировали с их историей курения. Эта связь может отражать общие адаптационные реакции на алкоголь и табак, поскольку хроническое употребление никотина также снижает спонтанную активность дофаминергических клеток вентральной области покрышки ( Liu и Jin, 2004 ). Однако, поскольку изменения уровня дофамина не различались между курильщиками и некурящими, страдающими алкоголизмом, а также между контрольной группой курильщиков и некурящих, маловероятно, что снижение уровня дофамина было обусловлено только курением, а могло отражать общие факторы уязвимости ( True et al., 1999 ; Bierut et al., 2004 ; Le et al., 2006 ).

Исходный DA D2/D3 рецепторные меры

Базовая доступность рецепторов DA D2 / D3 была ниже у алкоголиков, чем у контрольной группы в VS, что подтверждает результаты предыдущих исследований с использованием методов нейровизуализации ( Heinz et al., 2004 ; Shen et al., 2007 ) и посмертных исследований ( Tupala et al., 2001 , 2003 ).

Исходный уровень D2/D3 доступность рецепторов у алкоголиков (но не в контроле) была связана с метаболизмом в CG и DLPFC. Это согласуется с предыдущими результатами в отношении кокаина и лиц, злоупотребляющих метамфетамином, и у субъектов с высоким генетическим риском развития алкоголизма, в отношении которых мы также сообщали об ассоциации между исходным стриатальным D2/D3 доступности рецепторов и префронтального метаболизма (Volkow и др., 1993b, 2001, 2006). Тем не менее, это контрастирует с корреляциями между префронтальным метаболизмом и МР-индуцированными изменениями DA, которые были важны для контроля, но не для алкоголиков. Это, вероятно, отражает тот факт, что они соответствуют разным мерам нейротрансмиссии ДА; изменения в BМакс'/Kd«Отражают высвобождение DA из DA нейронов, которое является функцией обжига DA-клеток и модулируется префронтальной активностью, тогда как D2/D3 доступность рецепторов в основном отражает уровни рецепторов, которые предположительно модулируются генетическими и эпигенетическими факторами, но, насколько нам известно, не префронтальной активностью. Таким образом, связь между исходным уровнем D2/D3 рецепторы, вероятно, отражают дофаминергическую модуляцию префронтальных областей коры (Оадес и Халлидей, 1987). Действительно, у алкоголиков снижение доступности D2R в ВС было связано с серьезностью тяги к алкоголю и с большей активизацией кинематографической префронтальной коры головного мозга и переднего CG, оцененной с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (Heinz et al., 2004).

Исходный региональный метаболизм глюкозы в мозге

В данном исследовании мы не выявили различий в метаболизме глюкозы в головном мозге (включая лобную кору) между контрольной группой и алкоголиками. Это отличается от результатов предыдущих исследований, которые показали снижение метаболизма в лобной коре у алкоголиков (обзор см. в работе Wang et al., 1998 ). Однако, поскольку снижение метаболизма в головном мозге значительно восстанавливается в течение 2–4 недель после детоксикации (особенно в лобной коре) ( Volkow et al., 1994b ), отсутствие снижения у наших испытуемых может отражать тот факт, что они прекратили употребление алкоголя как минимум за 30 дней до начала исследования.

Ограничения

Во-первых, поскольку период полураспада [ 18F ]ФДГ составляет 120 мин, измерения [ 11C ]раклоприда в один и тот же день были невозможны (между инъекциями требуется 10 часов). Однако, поскольку исходные региональные показатели метаболизма головного мозга и показатели изменений дофамина, вызванных МП, остаются стабильными при тестировании испытуемых в разные дни ( Wang et al., 1999a , b ), корреляции, вероятно, были бы аналогичными, если бы их можно было провести в один и тот же день.

Во-вторых, корреляции с CG, DLPFC и insula не были значимыми, когда активность была нормализована для метаболизма всего мозга, поэтому в этих регионах ассоциации следует рассматривать как предварительные. Кроме того, корреляции не обязательно подразумевают причинные ассоциации и не передают направленность, и поэтому мы не можем исключать, что ассоциация, а не рефлексивная префронтальная регуляция высвобождения DA, отражает модуляцию DA префронтальных областей.

В-третьих, снижение исходной доступности рецепторов D2 / D3 , измеренное с помощью [ 11C ]раклоприда, может отражать либо низкий уровень рецепторов, либо повышенное высвобождение дофамина ( Gjedde et al. 2005 ). Однако тот факт, что у алкоголиков при приеме МП наблюдалось снижение высвобождения дофамина, указывает на то, что низкие исходные показатели доступности рецепторов D2 / D3 у алкоголиков отражают, как ранее сообщалось в посмертных исследованиях ( Tupala et al., 2003 ), низкий уровень рецепторов D2.

Наконец, курение является искажающим фактором, но поскольку около 90% алкоголиков курят ( Batel et al., 1995 ), наши результаты имеют клиническое значение для большинства алкоголиков.

Заключение

Эти результаты согласуются с гипотезой о потере префронтальной модуляции активности DA-клеток у алкоголиков и о глубоком снижении активности DA у этих субъектов. Взаимосвязь между притупленным увеличением DA в ВС и уменьшенными вознаграждающими ответами к MP свидетельствует о том, что аномалии DA могут лежать в основе анхедонии, испытываемой алкоголиками, и могут способствовать их риску злоупотребления алкоголем в качестве механизма компенсации этого дефицита. Эти данные свидетельствуют о том, что вмешательство для восстановления префронтальной регуляции и дефицита DA может быть терапевтически полезным для алкоголиков.

Сноски

  • Поступило в июле 25, 2007.
  • Редакция получена в октябре 2, 2007.
  • Принимается октябрь 2, 2007.

  • Эта работа была частично поддержана Программой интрамуральных исследований Национальных институтов здравоохранения - Национальным институтом алкоголизма и алкоголизма, Департаментом энергетики (Управление по биологическим и экологическим исследованиям, контрактом DE-AC01-76CH00016) и Национальным институтом здравоохранения Институт психического здоровья Грант MH66961-02. Мы благодарим Дональда Уорнера за операции ПЭТ; Дэвид Шлер и Майкл Шуллер для циклотронных операций; Дэвид Алексон и Пол Васька для контроля качества ПЭТ-мер; Коллин Ши, Лиза Мюнх и Ювен Сюй для синтеза радиотерапевтов; Полина Картер для ухода за больными; Карен Апельског для координации протоколов; и Линда Томас за редакционную помощь.

  • Корреспонденцию следует направлять доктору Норе Д. Волкову, Национальному институту по злоупотреблению наркотиками, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892. [электронная почта защищена]

Референсы

  1. ↵
    1. Bailey CP,
    2. Manley SJ,
    3. Watson WP,
    4. Wonnacott S,
    5. Molleman A,
    6. Маленький HJ

    (1998) Хроническое применение этанола изменяет активность в брюшных тегментальных областях нейронов после прекращения гипервозбудимости отмены. Brain Res 24: 144-152.

  2. ↵
    1. Batel P,
    2. Pessione F,
    3. Maitre C,
    4. Rueff B

    (1995) Взаимосвязь между алкогольной и табачной зависимостью среди алкоголиков, которые курят. Наркомания 90: 977-980.

  3. ↵
    1. Bierut LJ,
    2. Райс Дж. П.,
    3. Goate A,
    4. Hinrichs AL,
    5. Saccone NL,
    6. Foroud T,
    7. Edenberg HJ,
    8. Cloninger CR,
    9. Begleiter H,
    10. Непрерывно PM,
    11. Кроу RR,
    12. Hesselbrock V,
    13. Li TK,
    14. Nurnberger JI Jr.,
    15. Porjesz B,
    16. Schuckit MA,
    17. Рейх Т

    (2004) Геномное сканирование для привычного курения в семьях алкоголиков: общие и специфические генетические факторы в зависимости от психоактивных веществ. Am J Med Genet A 124: 19-27.

  4. ↵
    1. Carr DB,
    2. Sesack SR

    (2000). Прогнозы из префронтальной коры крысы в ​​брюшную тегментальную область: специфичность мишени в синаптических ассоциациях с мезоакбменами и мезокортикальными нейронами. J Neurosci 20: 3864-3873.

  5. ↵
    1. Collins DL,
    2. Холмс CJ,
    3. Peters TM,
    4. Эванс AC

    (1995) Автоматическая нейроанатомическая сегментация на основе модели 3-D. Hum Brain Mapp 3: 190-208.

  6. ↵
    1. Диана М,
    2. Пистис М,
    3. Carboni S,
    4. Gessa GL,
    5. Россетти ЗЛ

    (1993) Глубокий декремент активности мезолимбической дофаминергической нейроны при синдроме отмены этанола у крыс электрофизиологических и биохимических данных. Proc Natl Acad Sci США 90: 7966-7969.

  7. ↵
    1. Диана М,
    2. Пистис М,
    3. Мунтони А,
    4. Gessa G

    (1996) Мезолимбическое дофаминергическое снижение приводит к синдрому отмены этанола: свидетельствует о затяжном воздержании. неврология 71: 411-415.

  8. ↵
    1. Fischman MW,
    2. Foltin RW

    (1991) Утилита измерений субъективных эффектов при оценке злоупотребления наркотиками людьми. Br J Addict 86: 1563-1570.

  9. ↵
    1. Гарино Р.Ф.,
    2. Groves PM

    (1988) Вспышка, индуцированная в дофаминовых нейронах среднего мозга, путем стимуляции медиальной префронтальной и передней челюстной коре. Brain Res 462: 194-198.

  10. ↵
    1. Гаспар П,
    2. Berger B,
    3. Febvret A,
    4. Виньи А,
    5. Генри JP

    (1989) Катехоламин-иннервация коры головного мозга человека, как показано в сравнительной иммуногистохимии тирозингидроксилазы и дофамин-бета-гидроксилазы. J Comp Neurol 279: 249-271.

  11. ↵
    1. Gjedde A,
    2. Wong DF,
    3. Роза-Нето П,
    4. Камминг П

    (2005) Отображение нейрорецепторов при работе: по определению и интерпретации потенциалов связывания после 20 лет прогресса. Int Rev Neurobiol 63: 1-20.

  12. ↵
    1. Гамильтон М

    (1959) Оценка состояния тревоги по рейтингу. Br J Med Psychol 32: 50-55.

  13. ↵
    1. Гамильтон М

    (1960) Шкала оценки депрессии. J Neurol Neurosurg Психиатрия 23: 56-62.

  14. ↵
    1. Хайнц А,
    2. Siessmeier T,
    3. Wrase J,
    4. Германн Д,
    5. Klein S,
    6. Grusser SM,
    7. Флор Н,
    8. Braus DF,
    9. Бухгольц Г.Г.,
    10. Grunder G,
    11. и другие

    (2004). Корреляция между рецепторами допамина D (2) в брюшной полосе и центральной обработкой алкогольных сигналов и тяги. Am J Psychiatry 161: 1783-1789.

  15. ↵
    1. Homayoun H,
    2. Moghaddam B

    (2006) Прогрессия клеточных адаптаций в медиальной префронтальной и ортофронтальной коре в ответ на повторный амфетамин. J Neurosci 26: 8025-8039.

  16. ↵
    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Импульсивность, возникающая в результате лобовой стенокардии при злоупотреблении наркотиками: последствия для контроля поведения посредством стимулов, связанных с вознаграждением. Психофармакология (Berl) 146: 373-390.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2004) Глутаматные системы в зависимости от кокаина. Curr Opin Pharmacol 4: 23-29.

  18. ↵
    1. Каливас П.В.,
    2. Волков Н.Д.

    (2005) Нейронная основа зависимости: патология мотивации и выбора. Am J Psychiatry 162: 1403-1413.

  19. ↵
    1. Koob GF,
    2. Робертс AJ,
    3. Шультес G,
    4. Parsons LH,
    5. Heyser CJ,
    6. Hyytia P,
    7. Мерло-Пич E,
    8. Weiss F

    (1998). Нейроциркуляторные мишени в награде этанола и зависимости. Алкоголь 22: 3-9.

  20. ↵
  • ↵
    1. Вести,
    2. Li Z,
    3. Funk D,
    4. Шрам М,
    5. Li TK,
    6. Shaham Y

    (2006) Повышенная уязвимость к самоуничтожению никотина и рецидивированию у лиц с наименее развитым алкоголем крыс, селективно разведенных для употребления алкоголя. J Neurosci 26: 1872-1879.

  • ↵
    1. Лю Ж.Х.,
    2. Jin WQ

    (2004). Снижение активности нейронов дофаминовой области в брюшном тектограмме у крыс, лишающих никотин. NeuroReport 15: 1479-1481.

  • ↵
    1. Логан J,
    2. Фаулер JS,
    3. Волков Н.Д.,
    4. Wolf AP,
    5. Dewey SL,
    6. Schlyer DJ,
    7. МакГрегор Р.Р.,
    8. Hitzemann R,
    9. Bendriem B,
    10. Gatley SJ,
    11. Christman DR

    (1990) Графический анализ обратимого связывания радиолиганда от измерений временной активности, применяемых к исследованиям ПЭТ [N-11C-метил] - (-) - кокаина у людей. J Cereb Blood Flow Metab 10: 740-747.

  • ↵
    1. Мартинес Д.,
    2. Gil R,
    3. Slifstein M,
    4. Хван ДР,
    5. Хуан У,
    6. Перес А,
    7. Кегелес Л,
    8. Talbot P,
    9. Evans S,
    10. Krystal J,
    11. Laruelle M,
    12. Аби-Даргам А

    (2005) Алкогольная зависимость связана с притупленной допаминовой трансмиссией в брюшном полосатом теле. Biol психиатрии 58: 779-786.

  • ↵
    1. Murase S,
    2. Grenhoff J,
    3. Chouvet G,
    4. Gonon FG,
    5. Svensson TH

    (1993). Префронтальная корта регулирует взрывную вспышку и высвобождение передатчика в крысиных мезолимбических дофаминовых нейронах, изучаемых in vivo. Neurosci Lett 157: 53-56.

  • ↵
    1. Naqvi NH,
    2. Rudrauf D,
    3. Damasio H,
    4. Бечара А

    (2007) Повреждение инсулы нарушает зависимость от курения сигарет. Наука 315: 531-534.

  • ↵
    1. Nestler EJ

    (2004) Молекулярные механизмы наркомании. Нейрофармакология 47 (Добавить 1): 24-32.

  • ↵
    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) Вентральная тегментальная (A10) система: нейробиология. 1. Анатомия и связь. Brain Res 434: 117-165.

  • ↵
    1. Фелпс МЭ,
    2. Huang SC,
    3. Хоффман Е.Ю.,
    4. Селин С,
    5. Sokoloff L,
    6. Kuhl DE

    (1979) Томографическое измерение уровня метаболизма местной церебральной глюкозы у людей с (F-18) 2-фтор-2-дезокси-D-глюкозой: проверка метода. Энн Neurol 6: 371-388.

  • ↵
    1. Роббинс Т.В.,
    2. Everitt BJ

    (2002) Лимбико-полосатая система памяти и наркомания. Neurobiol Learn Mem 78: 625-636.

  • ↵
    1. Shen RY,
    2. Чонг К.К.,
    3. Томпсон AC

    (2007) Долгосрочное снижение активности популяции дофаминовых нейронов вентральной тегментальной области после повторного лечения стимулятором или этанолом. Biol психиатрии 61: 93-100.

  • ↵
    1. Shen WW

    (1984) Экстрапирамидные симптомы, связанные с изъятием алкоголя. Biol психиатрии 19: 1037-1043.

  • ↵
    1. Sokoloff L,
    2. Рейвих М,
    3. Кеннеди С,
    4. Des Rosiers MH,
    5. Патлак К.С.,
    6. Pettigrew KD,
    7. Сакурада О,
    8. Шинохара М

    (1977) Метод [14C] дезоксиглюкозы для измерения локального использования глюкозы в мозге: теория, процедура и нормальные значения в сознательной и обезболивающей крысе альбиноса. J Neurochem 28: 897-916.

  • ↵
    1. True WR,
    2. Xian H,
    3. Scherrer JF,
    4. Madden PA,
    5. Бухольц К.К.,
    6. Heath AC,
    7. Eisen SA,
    8. Лион MJ,
    9. Goldberg J,
    10. Tsuang M

    (1999) Общая генетическая уязвимость для никотиновой и алкогольной зависимости у мужчин. Arch Gen Psychiatry 56: 655-661.

  • ↵
    1. Тупала Е,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Sarkioja T,
    5. Расанен П,
    6. Mantere T,
    7. Callaway J,
    8. Hiltunen J,
    9. Tiihonen J

    (2001) Dopamine D (2) / D (3) -рецептор и плотности транспортера в ядре accumbens и амигдале типа 1 и 2 алкоголиков. Мол Психиатрия 6: 261-267.

  • ↵
    1. Тупала Е,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Mantere T,
    5. Расанен П,
    6. Sarkioja T,
    7. Tiihonen J

    (2003) Dopamine D2-рецепторы и транспортеры типа 1 и 2 алкоголиков, измеренных с помощью авторадиографии всего полушария всего мира. Hum Brain Mapp 20: 91-102.

  • ↵
    1. Волков Н.Д.,
    2. Фаулер JS,
    3. Ван ГДЖ,
    4. Dewey SL,
    5. Schlyer D,
    6. MacGregor R,
    7. Логан J,
    8. Alexoff D,
    9. Shea C,
    10. Hitzemann R,
    11. Angrist B,
    12. Волк А.П.

    (1993a) Воспроизводимость повторных измерений связывания углерода-11-раклоприда в мозге человека. J Med Nucl 34: 609-613.

  • ↵
    1. Волков Н.Д.,
    2. Фаулер JS,
    3. Ван ГДЖ,
    4. Hitzemann R,
    5. Логан J,
    6. Schlyer DJ,
    7. Dewey SL,
    8. Волк А.П.

    (1993b) Снижение доступности рецептора дофамина D2 связано с уменьшением лобного метаболизма у лиц, злоупотребляющих кокаином. Synapse 14: 169-177.

  • ↵
    1. Волков Н.Д.,
    2. Ван ГДЖ,
    3. Фаулер JS,
    4. Логан J,
    5. Schlyer D,
    6. Hitzemann R,
    7. Либерман J,
    8. Angrist B,
    9. Pappas N,
    10. MacGregor R,
    11. Burr G,
    12. Cooper T,
    13. Волк А.П.

    (1994a) Конъюгация эндогенных допаминов в области изображения с раклопридом [11C] в мозге человека. Synapse 16: 255-262.

  • ↵
    1. Волков Н.Д.,
    2. Ван ГДЖ,
    3. Hitzemann R,
    4. Фаулер JS,
    5. Общий JE,
    6. Burr G,
    7. Волк А.П.

    (1994b) Восстановление метаболизма глюкозы мозга у детоксифицированных алкоголиков. Am J Psychiatry 151: 178-183.

  • ↵
    1. Волков Н.Д.,
    2. Ван ГДЖ,
    3. Фаулер JS,
    4. Логан J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    (1997) Снижение стенокардии допаминергической реакции в детоксифицированных кокаинозависимых субъектов. Природа 386: 830-833.

  • ↵
    1. Волков Н.Д.,
    2. Ван ГДЖ,
    3. Фаулер JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Логан J,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Pappas N

    (1998) Допаминовые транспортеры в мозге человека, индуцированные терапевтическими дозами орального метилфенидата. Am J Psychiatry 155: 1325-1331.

  • ↵
    1. Волков Н.Д.,
    2. Ван ГДЖ,
    3. Фаулер JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Логан J,
    6. Ding YS,
    7. Dewey SL,
    8. Hitzemann R,
    9. Гиффорд А.Н.,
    10. Pappas NR

    (1999) Блокада полосатых дофаминовых транспортеров внутривенным метилфенидатом недостаточна для того, чтобы индуцировать самоотчеты «высокого». J Pharmacol Exp Ther 288: 14-20.

  • ↵
    1. Волков Н.Д.,
    2. Чанг Л,
    3. Ван ГДЖ,
    4. Фаулер JS,
    5. Ding YS,
    6. Седлер М,
    7. Логан J,
    8. Franceschi D,
    9. Gatley J,
    10. Hitzemann R,
    11. Gifford A,
    12. Вонг С,
    13. Pappas N

    (2001) Низкий уровень рецепторов дофамина мозга D2 у лиц, злоупотребляющих метамфетамином: связь с метаболизмом в ортофронтальной коре. Am J Psychiatry 158: 2015-2021.

  • ↵
    1. Волков Н.Д.,
    2. Ван ГДЖ,
    3. Фаулер JS,
    4. Логан J,
    5. Franceschi D,
    6. Мейнард Л,
    7. Ding YS,
    8. Gatley SJ,
    9. Gifford A,
    10. Zhu W,
    11. Swanson JM

    (2002) Связь между блокадой дофаминовых транспортеров пероральным метилфенидатом и увеличением внеклеточного допамина: терапевтические последствия. Synapse 43: 181-187.

  • ↵
    1. Волков Н.Д.,
    2. Фаулер JS,
    3. Ван ГДЖ

    (2003) Зависимый мозг человека: идеи исследований изображений. J Clin Invest 111: 1444-1451.

  • ↵
    1. Волков Н.Д.,
    2. Ван ГДЖ,
    3. Begleiter H,
    4. Porjesz B,
    5. Фаулер JS,
    6. Telang F,
    7. Вонг С,
    8. Может,
    9. Логан J,
    10. Goldstein R,
    11. Alexoff D,
    12. Thanos PK

    (2006) Высокие уровни рецепторов дофамина D2 у незатронутых членов алкогольных семей: возможные защитные факторы. Arch Gen Psychiatry 63: 999-1008.

  • ↵
    1. Ван ГДЖ,
    2. Волков Н.Д.,
    3. Roque CT,
    4. Cestaro VL,
    5. Hitzemann RJ,
    6. Cantos EL,
    7. Леви А.В.,
    8. Dhawan AP

    (1993) Функциональное значение увеличения желудочка и атрофии коры головного мозга у здоровых лиц и алкоголиков, которые оцениваются с помощью ПЭТ, МР-визуализации и нейропсихологического тестирования. Радиология 186: 59-65.

  • ↵
    1. Ван ГДЖ,
    2. Волков Н.Д.,
    3. Hitzemann RJ,
    4. Вонг С,
    5. Angrist B,
    6. Burr G,
    7. Pascani K,
    8. Pappas N,
    9. Lu A,
    10. Cooper T,
    11. Либерман Ю.А.

    (1997) Поведенческие и сердечно-сосудистые эффекты внутривенного метилфенидата у нормальных субъектов и лиц, злоупотребляющих кокаином. Eur Addict Res 3: 49-54.

  • ↵
    1. Ван ГДЖ,
    2. Волков Н.Д.,
    3. Фаулер JS,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Pascani K,
    7. Felder CA,
    8. Hitzemann RJ

    (1998). Региональный церебральный метаболизм у женщин-алкоголиков средней тяжести не отличается от такового у контрольных. Алкоголь 22: 1850-1854.

  • ↵
    1. Ван ГДЖ,
    2. Волков Н.Д.,
    3. Леви А.В.,
    4. Felder CA,
    5. Фаулер JS,
    6. Pappas NR,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Вонг КТ

    (1999a) Измерение воспроизводимости региональных метаболических реакций головного мозга к лоразепаму с использованием статистических параметрических карт. J Med Nucl 40: 715-720.

  • ↵
    1. Ван ГДЖ,
    2. Волков Н.Д.,
    3. Фаулер JS,
    4. Логан J,
    5. Pappas NR,
    6. Wong CT,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Netusil N

    (1999b) Воспроизводимость повторных измерений конкуренции эндогенных допамина с раклопридом [11C] в мозге человека в ответ на метилфенидат. J Med Nucl 40: 1285-1291.

  • ↵
    1. Weiss F,
    2. Parsons LH,
    3. Шультес G,
    4. Hyytiä P,
    5. Lorang MT,
    6. Bloom FE,
    7. Koob GF

    (1996) Самостоятельное введение этанола восстанавливает недостатки, связанные с отходом, в укрупповом дофамине и высвобождении 5-гидрокситриптамина у зависимых крыс. J Neurosci 16: 3474-3485.

  • ↵
    1. Белый FJ,
    2. Hu XT,
    3. Чжан XF,
    4. Wolf ME

    (1995) Повторное введение кокаина или амфетамина изменяет реакцию нейронов на глутамат в дофаминовой системе мезоакбенса. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

  • ↵
    1. Wrase J,
    2. Schlagenhauf F,
    3. Kienast T,
    4. Wustenberg T,
    5. Bermpohl F,
    6. Kahnt T,
    7. Бек А,
    8. Strohle A,
    9. Juckel G,
    10. Кнутсон Б,
    11. Хайнц А

    (2007) Дисфункция обработки вознаграждения коррелирует с потреблением алкоголя у детоксифицированных алкоголиков. NeuroImage 35: 787-794.

    • Статьи, ссылающиеся на эту статью

    • Доступность допамина D2 / 3 рецептора и высвобождение дофамина, вызванное амфетамином, при ожирении Журнал психофармакологии, 1 Сентябрь 2014, 28 (9): 866-873
    • Снижение реактивности мозга допамина у лиц, злоупотребляющих марихуаной, связано с негативной эмоциональностью и серьезностью зависимости PNAS, 29 Июль 2014, 111 (30): E3149-E3156
    • Механизмы дисфункции цепи вознаграждения при психиатрической болезни: предфронтально-стриональные взаимодействия Neuroscientist, 1 Февраль 2014, 20 (1): 82-95
    • Хронический кокаин ослабляет сигнальную связь допамина во время опьянения и дисбаланса кокаина D1 через сигнальную сигнализацию D2 Журнал Neuroscience, 2 Октябрь 2013, 33 (40): 15827-15836
    • Индивидуальные различия во фронтальной корковой толщине коррелируют с индуцированным d-амфетамином стриалальным дофаминовым ответом у людей Журнал Neuroscience, 18 Сентябрь 2013, 33 (38): 15285-15294
    • Преобладание рецепторов D2 в опосредовании эффектов дофамина в метаболизме мозга: эффекты алкоголизма Журнал Neuroscience, 6 March 2013, 33 (10): 4527-4535
    • Прогностические факторы 2-летних исходов пациентов с коморбидным биполярным расстройством или депрессией с зависимостью от алкоголя: важность раннего воздержания Алкоголь и алкоголизм, 1 Январь 2013, 48 (1): 93-98
    • Зависимость социальной награды и мозг Белое вещество Микроструктура Cerebral Cortex, 1 Ноябрь 2012, 22 (11): 2672-2679
    • Остановить или не остановить? Наука, 3 Февраль 2012, 335 (6068): 546-548
    • Потребление алкоголя вызывает эндогенное выделение опиоидов в орбитофронтальной коре и ядре Наука Трансляционная медицина, 11 Январь 2012, 4 (116): 116ra6
    • Наркомания: за пределами схемы вознаграждения допамина PNAS, 13 Сентябрь 2011, 108 (37): 15037-15042
    • Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ при шизофрении - клинические последствия сопутствующей патологии Бюллетень Schizophrenia, 1 Май 2009, 35 (3): 469-472