Краткие перемежающаяся Кокаин Самоуправление и воздержание сенсибилизирует Кокаин Воздействие на переносчике дофамина и увеличивают Drug Ищет (2014)

Нейропсихофармакологии, 2015 Feb; 40 (3): 728-735.

Опубликован онлайн 2014 Oct 8. Опубликован онлайн 2014 Sep 12. DOI: 10.1038 / npp.2014.238

PMCID: PMC4289961

Эрин С Калипари,^1,² Cody A Siciliano,² Бенджамин А Циммер,^2,³ и Сара Р Джонс^2,^*

Абстрактные

Хотя традиционные парадигмы сенсибилизации, которые приводят к увеличению комокано-индуцированного локомоторного поведения и переполнению дофамина (ДА) после повторных инъекций кокаина, полученных экспериментатором, часто используются в качестве модели для изучения наркомании, аналогичные эффекты были трудно продемонстрировать после кокаина самоуправление. Недавно мы показали, что прерывистый доступ (IntA) к кокаину может привести к увеличению активности кокаина на транспорте DA (DAT); однако традиционные парадигмы сенсибилизации часто показывают усиленные эффекты после периодов отмены / абстиненции. Поэтому мы определили временной ход индуцированной IntA сенсибилизации, изучив эффекты 1 или 3 дней IntA, а также период абстиненции 7-дня на функцию DA, эффективность кокаина и усиление. Здесь мы показываем, что активность кокаина увеличивается как минимум через 3 дней IntA и далее увеличивается после периода абстиненции.

Кроме того, IntA в сочетании с воздержанием вызывали большее вызванное высвобождение DA в присутствии кокаина по сравнению со всеми другими группами, демонстрируя, что после воздержания способность кокаина увеличивать высвобождение DA и ингибировать поглощение в DAT - это два отдельных механизма повышения уровней DA, усилены. Наконец, мы обнаружили, что индуцированная IntA сенсибилизация DA-системы приводила к повышению усиливающей эффективности кокаина, эффект, который усиливался после 7-дневного периода воздержания. Эти результаты позволяют предположить, что сенсибилизация системы DA может играть важную роль на ранних стадиях злоупотребления наркотиками и может способствовать увеличению поиска и приема наркотиков, которые характеризуют переход к неконтролируемому употреблению наркотиков. Человеческие данные предполагают, что прерывистость, сенсибилизация и периоды воздержания играют неотъемлемую роль в процессе зависимости, подчеркивая важность использования доклинических моделей, которые объединяют эти явления, и предполагая, что парадигмы IntA могут служить новыми моделями человеческой зависимости.

Перейти к:

ВВЕДЕНИЕ

Было показано, что повторное употребление наркотиков у людей приводит к повышению чувствительности к сигналам, предсказывающим доступность лекарств и эффекты лекарств, которые, как считается, способствуют продолжению употребления наркотиков, что приводит к наркомании; таким образом, понимание нейрохимического процесса, который опосредует эти поведения, может дать важную информацию о механизмах, которые стимулируют процесс зависимости (Везина и Лейтон, 2009). Предполагалось, что модели грызунов сенсибилизации являются трансляционной моделью зависимости (Робинсон и Беккер, 1986; Сообщение, 1980), но эти парадигмы используют неконкурентные формы управления, а нейрохимическую сенсибилизацию трудно продемонстрировать с помощью условных парадигм, таких как внутривенное самоуправление, которые лучше моделируют модели злоупотребления людьми. Например, самообслуживание кокаина с расширенным доступом было показано неоднократно, чтобы снизить эффективность кокаина у переносчика допамина (DAT) и вызвать сопутствующую поведенческую толерантность (Calipari и др., 2013a, 2013b, 2013c, 2013d; Calipari и др., 2014a, 2014b; Ferris и др., 2011 , 2012, 2013a, 2013b; Oleson и др., 2011 ; Херд и др., 1989 ). Поведенческие и нейрохимические последствия воздействия кокаина зависят от ряда факторов, включая частоту введения, перемежаемость и абстиненцию (Джонс и др., 1996 : Везина и Лейтон, 2009; Буайяд-Gervais и др., 2014 ; Calipari и др., 2013a), что побудило недавнюю работу с автоматическим администрированием с прерывистым доступом (IntA) для изучения сенсибилизированных эффектов кокаина (Calipari и др., 2013d; Zimmer и др., 2012 ).

IntA - это новая парадигма самоуправляемости, которая ограничивает потребление кокаина для краткого (5 мин) периодов доступа каждые 30 мин (Zimmer и др., 2012 ). Недавно было показано, что IntA вызывает сенсибилизацию эффектов кокаина на DAT, что является первым случаем, когда сенсибилизация эффектов кокаина на DAT наблюдалась при использовании условного введения (Calipari и др., 2013d). Хотя эта работа показала, что сенсибилизация эффектов кокаина при DAT произошла 24 h после 14-дня IntA, временный профиль этих эффектов еще предстоит определить. Кроме того, в традиционных экспериментальных парадигмах кокаина эксперименты, перемежаемость и лишение являются важными аспектами процесса сенсибилизации, и часто сенсибилизированные ответы на кокаин не выражаются до тех пор, пока период абстиненции (Пирс и Каливас, 1997; Робинсон и Беккер, 1986; Сообщение, 1980). Таким образом, возможно, что увеличение активности кокаина, которое происходит сразу после IntA, может инкубироваться во время воздержания.

Цель этого исследования состояла в том, чтобы определить временный профиль сенсибилизации эффектов кокаина в DAT на ранних стадиях самоанализа IntA, оценить влияние периода воздержания на эффективность кокаина и усиливающую эффективность кокаина. Здесь мы показываем, что IntA приводит к сенсибилизации как активности кокаина, так и дофамина (DA)Calipari и др., 2013a, 2013d). Эти эффекты наблюдались всего через 3 дня после самостоятельного введения кокаина IntA, а 7-дневный период воздержания привел к дальнейшей сенсибилизации эффектов кокаина. Нейрохимические изменения сопровождались поведенческими изменениями, при которых индуцированное IntA увеличение усиливающей эффективности кокаина еще больше усиливалось после периода воздержания. Здесь мы показываем, что сенсибилизация, вызванная IntA, характерна для многих поведенческих и нейрохимических последствий зависимости у людей, предполагая, что модели IntA могут служить идеальной моделью для изучения изменений, которые происходят во время перехода к кокаиновой зависимости.

Перейти к:

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Животные

Самцы крыс Sprague-Dawley (375-400 g; Harlan Laboratories, Фредерик, штат Мэриленд), поддерживаются на 12: 12 h обратном свете / темном цикле (часы 0300 выключены, часы 1500 часов) с пищей и водой вволю.

Самоуправление

Крыс анестезировали и имплантировали хроническими внутренними канюлями, как описано ранее (Calipari и др., 2013d). Животные были размещены отдельно, и все сеансы проходили в домашней клетке во время активного / темного цикла (0900-1500 часов). Животные подверглись тренировочной парадигме, в которой животные получали доступ к графику с фиксированным соотношением один (FR1) к кокаиновому парному рычагу, который, после ответа, инициировал внутривенную инъекцию кокаина (0.75 мг / кг, вводили через 4 с). После каждого ответа / инфузии рычаг был убран, а подсветка стимула подсвечивалась для периода ожидания 20. Учебные занятия прекращались после максимум инфузий 20 или 6 h, в зависимости от того, что произошло раньше. Критерии приема характеризовались инъекциями 20, вводимыми в течение двух последовательных дней с последовательными интервалами между инфузиями.

Int А

Во время каждого сеанса 6-h животные имели доступ к кокаину для пятиминутных трасс 12, разделенных 25-минутами тайм-аута. В течение каждого сеанса 5-min не было никаких тайм-аутов, кроме как во время каждой инфузии, и животное могло нажимать рычаг в расписании FR1 для получения инфузии кокаина 1 (0.375 mg / kg / inf). Животные получали 1 или 3 последовательные дни самоанализа IntA до вольтамперометрии или пороговых экспериментов. Отдельной группе животных подвергались 3-дни самоанализа IntA, за которым следует период абстиненции 7-дня, в течение которого у них не было доступа к рычагу самообслуживания.

Настройки

Всех животных сравнивали с контрольными животными, которые прошли операцию на катетере и жили в тех же жилищных условиях, что и самонаводящиеся животные.

В пробирке Вольтамперометрия

Животные были убиты для экспериментов по циклической вольтамперометрии с быстрым сканированием утром после заключительного сеанса самообслуживания (~18 h) или на седьмой день абстиненции. Ткань была приготовлена, как описано ранее (Calipari и др., 2013b; Сицилийский и др., 2014 ). В ядро NAc помещали микроэлектрод с углеродным волокном (Goodfellow Corporation, Coraopolis, PA) (длина 100-200 μM, радиус 7 μM) и биполярный стимулирующий электрод. Высвобождение DA вызывалось одним электрическим импульсом (350 μA, 4 ms, монофазным), применяемым к ткани каждые 5 мин. Внеклеточный DA был записан путем применения треугольной формы сигнала (от -0.4 до + 1.2 до -0.4 V vs Ag / AgCl, 400 V / s). Как только внеклеточный ответ ДА был стабильным, кокаин (0.03-30 мкмоль / л) применялся кумулятивно к срезу мозга. Для оценки кинетики ДА и эффективности лекарственного средства, вызванные уровни DA были смоделированы с использованием кинетики Михаэлиса-Ментена. Для кривых концентрации-ответа кокаина, K_m, мера очевидного сродства к DAT, была использована для определения изменений способности кокаина ингибировать поглощение DA.

порог

В отдельной группе животных пороговая процедура использовалась для определения индуцированных IntA изменений в самообмене кокаина. Процедура порога была выполнена до IntA, а затем снова после 3 дней IntA или следующих дней 3 IntA и периода абстиненции 7-дня. Пороговая процедура является поведенческим экономическим подходом для оценки приема / поиска лекарств и усиления эффективности. Процедура порога состоит в предоставлении крысам доступа к нисходящей серии единичных доз кокаина 11 (421, 237, 133, 75, 41, 24, 13, 7.5, 4.1, 2.4 и 1.3 мкг / инъекций), доступных по расписанию FR1 подкрепления. Каждая доза доступна для 10 мин, причем каждый бит последовательно показан на сеансе 110-min. Животные выполнили эту процедуру для последовательных дней 3, а средний уровень был получен для получения значений. Завершение процедуры создает кривую доза-реакция внутри сеанса, изображенную на рисунке 4a. Во время начальных бункеров процедуры, когда доза высока, животное может получить предпочтительный уровень потребления кокаина с минимальным ответом. Поскольку доза снижается через бункеры, животное должно увеличивать ответ, чтобы поддерживать постоянное потребление, до тех пор, пока доза не станет достаточно низкой, чтобы не поддерживать и не реагировать на предпочтительные уровни кокаина. Сдвиги в ответ на кривую зависимости доза могут быть проанализированы с использованием принципов экономической теории поведения, как описано ниже.

Поведенческий экономический анализ использовался для определения параметров максимальной заплаченной цены (P_Макс) и потребления при минимально сдерживающей цене (Q₀), как описано ранее (Oleson и др., 2011 ; Олесон и Робертс, 2009; Олесон и Робертс, 2012). Коротко говоря, P_Макс и Q₀ значения были получены математически с использованием кривой спроса. Кривые потребности были построены путем подбора кривой потребления отдельных животных с использованием уравнения: log (Q) = LOG (Q₀)+k × (e-α × Q₀ × C-1) (Хурш и Сильберберг, 2008; Кристенсен и др., 2008 ). В этом уравнении, P_Макс была определена как единичная цена, при которой первый производный точечный наклон функции = -1 (Хурш и Вингер, 1995). Значение k был установлен для 2 для всех животных, тогда как Q₀ и α, которые представляют собой ускорение функции в ответ на изменение цены, по оценкам, достигают наилучшего соответствия (Хурш и Сильберберг, 2008; Кристенсен и др., 2008 ). Эти меры подробно объясняются ниже.

Q₀: Q₀ является мерой предпочтительного уровня потребления кокаина животными. Это можно измерить, когда доза высока и кокаин доступен с минимальными усилиями или по минимально ограниченной цене. Этот предпочтительный уровень потребления устанавливается на ранних этапах пороговой процедуры.

P_Макс: Цена выражается в виде ответов, испускаемых для получения 1 мг кокаина, поэтому, поскольку доза уменьшается в каждом последовательном бункере пороговой процедуры, увеличивается цена. По ходу сеанса животные должны усиленно реагировать на активный рычаг, чтобы поддерживать стабильное потребление. P_Макс это цена, при которой животное больше не выделяет достаточного количества ответов, чтобы уменьшить потребление и потребление. Таким образом, животные с более высоким P_Макс увеличит реакцию на поддержание уровней кокаина дальше в кривой зависимости доза-реакция; другими словами, они будут платить более высокую цену за кокаин. Предыдущая работа продемонстрировала, что P_Макс сильно коррелирует с точками разрыва по шкале прогрессивного соотношения арматуры, подтверждая, что пороговая процедура точно оценивает усиливающую эффективность (Oleson и др., 2011 ).

Вычисление K_i Наши ценности

Константы ингибирования (K_i) были определены путем построения линейных профилей концентрационного эффекта и определения наклона линейной регрессии. К_i была рассчитана по уравнению K_m/ Наклон.

Показатели

Graph Pad Prism (версия 5, La Jolla, CA, USA) использовалась для статистического анализа наборов данных и создания графиков. Данные представлены как среднее ± SEM и процент, если не указано иное. Базовые данные вольтамперометрии и К_i значения сравнивались с использованием одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA). Когда были получены основные эффекты (P<0.05), различия между группами проверяли с помощью шкалы Тьюки. Постфактум тестовое задание. Данные о выбросах и данные, полученные после перфузии кокаина, подвергались двухстороннему ANOVA с экспериментальной группой и концентрацией лекарственного средства в качестве факторов. Различия между группами были проверены с использованием Bonferroni Постфактум тестовое задание. Корреляционные анализы использовали для оценки ассоциации высвобождения DA в присутствии лекарственного средства с эффективностью кокаина, как измерено как приложением. К_m и K_i. Коэффициенты корреляции Пирсона использовались для измерения силы корреляции. P_Макс и Q₀ значения были проанализированы до и после IntA сравнивались с использованием парных значений Стьюдента. t-тестовое задание. Все p-значения <0.05 считались статистически значимыми.

Перейти к:

РЕЗУЛЬТАТЫ

Увеличенный стимулированный выпуск DA и V_Макс после 3-Day IntA дополняются периодом воздержания

Односторонний ANOVA показал основной эффект группы самообслуживания на стимулированный высвобождение DA (F_{3, 27}= 6.17, p<0.01; Рисунок 1a). Хотя релиз не был значительно повышен после 1 или 3 дней самообслуживания кокаина IntA, Tukey Постфактум анализ показал, что стимулированный выброс повышался после 3-дня IntA с периодом абстиненции 7-дня по сравнению с контролем (q= 5.24, p<0.01), 1 день IntA (q= 4.99, p<0.01) и 3 дня IntA (q= 4.16, p

Рисунок 1

Автоматическое введение кокаина с прерывистым доступом (IntA) изменяет кинетику пресинаптической дофаминовой системы. (a) Стимулированное высвобождение допамина (DA) в мкМ между группами. Животные подверглись самоконтролю IntA кокаина Inta для 1 или 3 дней. Была дана одна группа ...

Односторонний ANOVA показал основной эффект группы самоуправлений на V_Макс (F_{3, 27}= 11.24, p<0.0001; Рисунок 1b). Таки Постфактум анализ показал, что максимальная скорость поглощения была увеличена в группе IntA 3-day по сравнению с контролем (q= 4.85, p<0.05) и 1 день IntA (q= 4.31, p<0.05). Кроме того, 7-дневный период воздержания после 3-дневного периода самостоятельного введения привел к увеличению поглощения по сравнению с контролем (q= 6.83, p<0.001) и 1 день IntA (q= 6.37, p<0.001), однако потребление существенно не отличалось от 3-дневной группы самостоятельного приема, у которой не было периода воздержания.

Повышенная эффективность кокаина после 3-Day IntA дополнительно дополняется периодом абстиненции 7-Day

Двусторонние повторные измерения ANOVA выявили основной эффект истории самоуправлений на эффективность кокаина (F_{4, 100}= 12.68, p<0.001; Рисунок 2a). Хотя между 1-day IntA и контрольными животными не было существенной разницы, Bonferroni Постфактум анализ показал, что самообслуживание кокаина 3-day IntA приводило к увеличению активности кокаина по сравнению с контрольными животными на 10 мкМ (t= 2.93, p<0.05) и 30 мкМ (t= 5.54, p<0.001) концентрации. Кроме того, самостоятельное введение 3-дневного кокаина с IntA привело к увеличению активности кокаина по сравнению с 1-дневным IntA-животным при 10 мкМ (t= 3.53, p<0.01) и 30 мкМ (t= 6.11, p<0.001) концентрации. Животные, которым самостоятельно вводили 3-дневный кокаин IntA и 7-дневный период воздержания, имели повышенную активность кокаина по сравнению с контрольными животными при 10 мкМ (t= 4.60, p<0.001) и 30 мкМ (t= 11.44, p<0.001) концентрации; 1-дневные животные с IntA в концентрации 10 мкМ (t= 4.39, p<0.001) и 30 мкМ (t= 10.64, p<0.001) концентрации; и 3-дневные животные с IntA при 30 мкМ (t= 5.35, p<0.001) концентрации.

Рисунок 2

Устранение прерывистого доступа (IntA) приводит к сенсибилизации к нейрохимическим эффектам кокаина. (a) Кривые доза-ответ для кумулятивного кокаина (0.3-30 μM) в срезах, содержащих ядро accumbens ядра. Кокаин ...

K_i является мерой концентрации лекарственного средства, которая уменьшает поглощение до 50% от его неограниченной стоимости; таким образом, уменьшение K_i свидетельствует о повышенной потенции. Односторонний ANOVA показал существенный основной эффект группы на K_i (F_{3, 28}= 13.96, p<0.0001; Рисунок 2b). Таки Постфактум анализ показал, что K_i была уменьшена в 3-дневной группе IntA относительно контролей (q= 5.58, p<0.01) и 1-дневный IntA (q= 4.18, p<0.05). 7-дневный период воздержания привел к дальнейшему снижению K_i относительно контролей (q= 8.09, p<0.001) и 1-дневный IntA (q= 6.88, p

Индуцированное кокаином увеличение выпуска DA улучшается после IntA и воздержания

В дополнение к определению эффектов кокаина непосредственно на DAT после IntA и абстиненции, мы также оценили влияние самообеспечения кокаина на вызванные кокаином увеличения стимулированного высвобождения DA в ядре NAc. Двусторонний ANOVA выявил основной эффект концентрации кокаина на стимулированное высвобождение DA (F_{5, 26}= 38.31, p<0.001; Рисунок 3a). Кроме того, был основной эффект истории самоуправлений на стимулированный выброс DA (F_{3, 26}= 7.19, p<0.001). Бонферрони Постфактум анализ выявил значительное увеличение вызванных кокаином увеличения выпуска DA после IntA плюс абстиненция у 0.3 (p<0.001), 1 (p<0.001), 3 (p<0.001) и 10 мкМ (p<0.001) по сравнению с контрольными животными. Кроме того, наблюдалось увеличение индуцированного кокаином высвобождения DA после IntA плюс воздержание по сравнению с 1-дневным самостоятельным введением IntA при 0.3 (p<0.05), 1 (p<0.01), 3 (p<0.05) и 10 мкМ (p<0.05) концентрации. Наконец, наблюдалось увеличение индуцированного кокаином высвобождения DA после IntA плюс воздержание по сравнению с 3-дневным IntA на уровне 0.3 (p<0.05), 1 (p<0.01) и 3 мкМ (p<0.01) концентрации. Кроме того, наблюдалось значительное взаимодействие концентрации и самостоятельного введения (F_{15, 26}= 7.19, p

Рисунок 3

Выделение лекарственного препарата дофамина (DA) улучшается после прерывистого доступа (IntA) и абстиненции. (a) Стимулированное высвобождение DA, измеренное во всех концентрациях кокаина для контроля, 1-day IntA, 3-day IntA и 3-day IntA с периодом абстиненции 7-дня. ...

Потенциал кокаина не коррелирует с мерами выделения

Чтобы подтвердить, что различия в стимулированном высвобождении не влияют на индуцированные IntA изменения в эффективности кокаина при DAT, мы коррелировали стимулированное высвобождение DA в присутствии кокаина с K_i (Рисунок 3b). Мы обнаружили, что стимулированное высвобождение в присутствии кокаина не коррелирует с ингибированием поглощения (контроль, r= -0.48, NS; IntA 1 день, r= -0.55, NS; IntA 3 дней, r= 0.07, NS; Выходные данные IntA 7, r= 0.06, NS), что указывает на то, что величина вызванного высвобождения не является значительным фактором, влияющим на ингибирование поглощения, и что эти два являются фактически отдельными явлениями.

Повышенная эффективность усиления кокаина после IntA была увеличена после 7-Day Abstinence Period

Чтобы определить влияние индуцированной IntA сенсибилизации системы DA и силы кокаина на усиляющую эффективность кокаина, отдельная группа животных выполнила пороговую процедуру в два момента времени после того, как после получения ответа на кокаин (Рисунок 4a, левая панель, представительное животное) и снова после 3 дней IntA или 3 дней IntA плюс период абстиненции 7-дня (Рисунок 4a, правая панель, репрезентативное животное). В 3-дневной группе IntA студент t-test показал значительное увеличение P_Макс post IntA по сравнению с базовым (t₉= 2.21, p<0.05; Рисунок 4b), что указывает на то, что IntA увеличивает усиливающую эффективность кокаина. Точно так же студенческий t-test показал значительное увеличение P_Макс после 3 дней IntA плюс период абстиненции 7-дня (t₆= 3.11, p<0.05; Рисунок 4c). Кроме того, студенческий t-test показал, что увеличение P_Макс было значительно больше в группе абстиненции 7-дня, указывая, что индуцированное IntA увеличение усиливающей эффективности увеличения кокаина в течение периода абстиненции (t₁₅= 2.25, p<0.05; Рисунок 4d).

Рисунок 4

Подкрепление кокаина дополняется прерывистым доступом (IntA) и еще больше усиливается воздержанием. Эффекты 3-дневных IntA и 3-дней IntA plus 7 дней абстиненции на P_Макс (b-d) и потребления кокаина при минимально сдерживающей цене (Q₀; например) ...

Потребление кокаина снижается после IntA и воздержания

Помимо определения усиливающей эффективности кокаина, пороговая процедура также измеряет Q_0, меру потребления. В 3-дневной IntA-группе изменений в Q₀ (Рисунок 4e), что указывает на то, что хотя IntA увеличивается P_Макс, это не меняет предпочтительную дозу, которую будет употреблять животное. И наоборот, студенческий t-test выявило значительное снижение Q₀ (t₆= 3.80, p<0.01; Рисунок 4f) после 3 дней IntA плюс период абстиненции 7-дня. Сравнение между группами показало, что животные, которым был предоставлен период абстиненции 7-дня, показали большее снижение Q₀ чем животные IntA без абстиненции (t₁₃= 1.78, p<0.05; Рисунок 4g). Ранее было показано, что, когда лекарство доступно при низкой потребности в реакции, животные титруют свое потребление около предпочтительного уровня кокаина в головном мозге, что, как считается, определяется субъективными эффектами соединения. Поскольку субъективные эффекты кокаина зависят от системы DA, сенсибилизация эффектов кокаина на нейротрансмиссию DA заставляет животных титровать около более низкого уровня.

Вместе эти данные показывают, что IntA изменяет усиливающие свойства кокаина как в отношении как мотивации, так и потребления, и что величина этих эффектов усиливается периодом отмены.

Перейти к:

ОБСУЖДЕНИЕ

Это исследование демонстрирует, что прерывистое самообследование кокаина приводит к различным нейрохимическим изменениям, которые влияют не только на функцию системы DA, но также на эффективность и усиливающую эффективность кокаина. Проделана большая работа, направленная на то, чтобы увязать самоорганизацию грызунов с патологией зависимости от людей, включая эскалацию, наказание реагирования и парадигмы исчезновения / восстановления / рецидива (Ахмед и Кооб, 1999, 1998; Йонкман и др., 2012 ; Shaham и др., 2003 ). Здесь мы подчеркиваем важность временного профиля самообслуживания кокаина и рассмотрения периодов абстиненции при выборе трансляционно-соответствующей модели, поскольку компенсаторные механизмы, связанные с воздействием лекарственного средства, в большой степени зависят как от модели самообслуживания, так и от вывода. Поскольку модели грызунов не могут охватывать все аспекты наркомании человека, особенно важно выбирать модели, которые точно моделируют дискретные аспекты процессов. Прерывистые закономерности самообслуживания кокаина характерны для моделей потребления человеком, а модель IntA представляет собой новую парадигму для условных исследований сенсибилизации, которая возникает в процессе человеческой зависимости.

В нашей предыдущей работе и во многих принятых в настоящее время моделях самостоятельного введения кокаина акцент был сделан на максимальном потреблении животного, с мыслью, что большее потребление приводит к более сильным нейрохимическим эффектам и более точно моделирует профиль злоупотребления кокаином у людей. Здесь мы демонстрируем, что это не так, поскольку постоянное потребление в больших количествах не обязательно для получения стойких нейрохимических эффектов. Сенсибилизация активности кокаина в DAT, наблюдаемая в текущем исследовании, противоположна хорошо документированному снижению активности кокаина после самостоятельного введения кокаина расширенного доступа (Херд и др., 1989 ; Ferris и др., 2011 , 2012, 2013a, 2013b; Calipari и др., 2013c, 2013d; Calipari и др., 2014a) и предполагает, что кокаин более эффективен при повышении DA в ядре NAc после кратковременного прерывистого использования и что период абстиненции увеличивает эффект. Ядро NAc участвует в восстановлении лекарственного лечения после периодов воздержания (Миллан и др., 2011 ), а повышенная эффективность кокаина в этом регионе может способствовать увеличению вознаграждения и усиления воздействия кокаина, что потенциально может привести к большему риску компульсивного или привыкания к потреблению кокаина. Действительно, мы показываем, что мотивация к самообслуживанию кокаина значительно возрастает после IntA. Таким образом, возможно, что прерывистое использование кокаина у людей приводит к сенсибилизированному ответу на кокаин, который способствует переходу на устойчивое использование и зависимость.

Было высказано предположение, что люди вводят кокаин периодически, а не поддерживают стабильные уровни, что подчеркивает важность определения нейрохимических и поведенческих последствий воздействия кокаина при введении аналогичным образом (Бевериджа и др., 2012 ). Традиционные доклинические модели наркомании кокаина, использующие парадигмы самообслуживания, основаны на длительном доступе к кокаину в течение многих дней. Эскалация при длительном доступе (LgA) уже давно постулируется, чтобы моделировать переход от рекреационного употребления наркотиков к наркомании (Koob и Le Moal, 1997). Однако устойчивое потребление кокаина, связанное с LgA, может не точно моделировать образцы потребления человека и вызывает противоположные нейрохимические последствия по сравнению с IntA (Calipari и др., 2013a). Здесь мы показываем, что IntA всего на 3 дня было достаточно для увеличения как скорости поглощения, так и способности кокаина ингибировать DAT. IntA также вызывал сопутствующее увеличение усиливающей эффективности кокаина, предполагая, что периодическое употребление кокаина стимулирует последующее употребление наркотиков, усиливая процесс, ведущий к зависимости. Это открытие в сочетании с повышенной мотивацией к введению кокаина после 7 дней отмены предполагает, что животные становятся более чувствительными к воздействию кокаина в целом после IntA и отмены. Повышенная эффективность кокаина в NAc, вероятно, способствует повышению усиливающей эффективности кокаина после IntA. В самом деле, здесь мы показываем, что в моменты времени, когда эффективность кокаина увеличивается, P_Макс, мера повышения эффективности, также увеличивается. Кроме того, поскольку усилие, которое животное желает затратить на получение лекарственного средства (P_Макс) увеличивается во время отмены, эти адаптации могут играть роль в рецидиве после продолжительных периодов воздержания.

Что касается рецидива, длительное употребление кокаина на высоком уровне длительное время не наблюдается у кокаиновых наркоманов, но, скорее, потребители кокаина совершают цикл между повторными периодами злоупотребления кокаином, за которым следует воздержание и рецидив (Коэн и Сас, 1994). Этот образец использования подчеркивает важность понимания нейрохимических изменений, которые происходят в период отмены. IntA с последующим 7-дневным периодом воздержания привел к дальнейшей сенсибилизации (1) кокаин-индуцированного увеличения вызванного высвобождения DA, (2) эффективности кокаина на DAT и (3) усиления эффективности кокаина по сравнению с одним IntA . Влияние кокаина на вызванное высвобождение DA не было связано с изменениями в ингибировании поглощения, о чем свидетельствует отсутствие корреляции между двумя показателями. Ранее было показано, что кокаин-индуцированное увеличение высвобождения DA происходит через синапсин-зависимый механизм и не зависит от способности кокаина ингибировать DAT (Venton и др., 2006 ). Здесь мы показываем, что IntA усиливает как эффекты кокаина на DAT, так и его эффекты на высвобождение экзоцитотического DA, а вызванное кокаином высвобождение и усиленное ингибирование поглощения могут действовать синергетически, повышая уровни DA и стимулируя повышенную мотивацию для введения кокаина в этот момент времени. . Влияние периода отмены на нейрохимические и поведенческие эффекты кокаина согласуется со многими в естественных условиях исследования, демонстрирующие, что экспериментальные парадигмы сенсибилизации кокаина с периодами отмены / абстиненции приводят к увеличению стимулятора и кокаинового индуцированного переполнения ДА, измеренного микродиализом (Каливас и Даффи, 1993; Парсонс и юстиция, 1993; Робинсон и Беккер, 1982; Робинсон и др., 1988 ). Кроме того, мы наблюдали усиление усиления кокаина после IntA и отмены, и возможно, что изменения в мощности кокаина и вызванные кокаином увеличения вызванного выброса DA могут сместиться, чтобы стимулировать усиление артериального эффекта кокаина и рецидив после отмены.

Предполагается, что у людей история злоупотребления наркотиками связана с большей активацией вентрального полосатого тела с помощью связанных с наркотиками сигналов, а продолжительность злоупотребления наркотиками положительно коррелирует с величиной активации (Prisciandaro и др., 2014 ). Здесь мы показываем, что после 3-дневной истории самоконтроля IntA кокаина вызванный DA-релиз не изменился. Тем не менее, период абстиненции 7-дня после IntA приводил к увеличенному стимулированному высвобождению DA в отсутствие кокаина по сравнению с контролем. Увеличенный выпуск DA может указывать на увеличение выпускаемого пула DA, что может усиливать высвобождение во время фазовых сигнальных событий. Повышенное высвобождение при фазном обследовании нейрона DA в ответ на раздражители в окружающей среде может привести к усилению ассоциаций с наградами-наградами и облегчить рецидив после периодов воздержания (Ostlund и др., 2014 ).

В этой работе подчеркивается важность выбора клинически значимых и трансляционных моделей для конкретных аспектов злоупотребления наркотиками человека. Хотя LgA может служить лучшей моделью толерантности, которая развивается после хронического тяжелого потребления кокаина у людей, IntA лучше моделирует чувствительность к мотивационным аспектам злоупотребления наркотиками, а также сенсибилизированные ответы на сигналы, предсказывающие доступность лекарств. В совокупности эти данные показывают, что перемежаемость и уход играют важную роль в определении нейрохимических и поведенческих последствий самообслуживания кокаина. Предполагается, что у людей употребление наркотиков происходит в условиях ограниченной доступности, что может привести к тому, что индивидуумы могут вводить лекарство в прерывистом образце (Ахмед и др., 2013 ), и доступная человеческая литература поддерживает эти утверждения. Кроме того, нейрохимические и поведенческие эффекты кокаина у людей сенсибилизируются в течение длительного времени, вплоть до лет, после злоупотребления наркотиками, и, как полагают, приводят к прерывистым циклам рецидива и введения лекарственного средства, которые характерны для стимуляции наркомании (Prisciandaro и др., 2014 ). Таким образом, поскольку временный профиль введения кокаина и периодов абстиненции оказывает глубокое влияние на нейрохимические и поведенческие последствия введения кокаина, модели злоупотребления кокаином должны пытаться точно учитывать закономерности введения кокаина наркоманами-кокаинами. Вместе данные человека демонстрируют, что перемежаемость, сенсибилизация и периоды воздержания и рецидива сходятся для дальнейшего процесса наркомании, подчеркивая важность рассмотрения этих аспектов при определении наиболее трансляционно релевантных доклинических моделей.

Перейти к:

ФИНАНСИРОВАНИЕ И РАСКРЫТИЕ

Эта работа финансировалась грантами NIH: R01 DA024095, R01 DA030161, R01 DA014030, P50 DA006634 (SRJ), T32 DA007246 и F31 DA031533 (ESC) и T32 AA007565 (CAS). Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

Перейти к:

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить д-ра Аманду Габриэле за ее помощь в исследованиях по самоуправлению в нынешней рукописи.

Перейти к:

Абстрактные

ВВЕДЕНИЕ