Eur J Neurosci. 2019 Apr 9. doi: 10.1111 / ejn.14418.
Kawa AB1, Валента AC2, Кеннеди РТ2, Робинсон Т.Е.1.
Абстрактные
Временной характер употребления наркотиков (фармакокинетика) оказывает глубокое влияние на способность кокаина, принимаемого самостоятельно, вызывать у грызунов поведение, подобное зависимости, и изменять мозг. Для дальнейшего решения этой проблемы мы сравнили эффекты самостоятельного введения кокаина с длительным доступом (LgA), который широко используется для моделирования перехода к зависимости, с прерывистым доступом (IntA), который, как считается, лучше отражает структуру употребления наркотиков. у человека - способность одной самостоятельной инъекции кокаина усиливать переполнение дофамина (DA) в ядре accumbens (с использованием микродиализа in vivo) и вызывать поведение, подобное зависимости. Опыт IntA был более эффективным, чем LgA, в формировании поведения, похожего на зависимость - зависимое от опыта употребления наркотиков повышение мотивации к кокаину, оцениваемое с помощью поведенческих экономических процедур, и восстановление, вызванное сигналом, - несмотря на гораздо меньшее общее потребление наркотиков, Не было никаких групповых различий в базальных уровнях DA в диализате [DA], но однократная самостоятельная внутривенная инъекция кокаина увеличивала [DA] в ядре прилежащего ядра в большей степени у крыс с предшествующим опытом IntA, чем с Опыт LgA или Limited Access (LimA), и последние две группы не отличались. Кроме того, высокая мотивация кокаина была связана с высокой реакцией [DA], Таким образом, IntA, но не LgA, вызывал как стимул, так и сенсибилизацию DA. Это согласуется с представлением о том, что гиперчувствительная дофаминергическая система может способствовать переходу от случайных моделей употребления наркотиков к проблемным схемам, определяющим зависимость. Эта статья защищена авторским правом. Все права защищены.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: зависимость; кокаин; дофамин; прерывистый доступ; сенсибилизация
PMID: 30968487
DOI: 10.1111 / ejn.14418
ОБСУЖДЕНИЕ
Цель этого исследования состояла в том, чтобы сравнить способность длительного опыта самостоятельного введения кокаина LgA и IntA вызывать поведение, подобное зависимости (по отношению к ША), и то, как это повлияло на способность кокаина, принимаемого самостоятельно, изменять уровни внеклеточного DA в ядро прилежит ядро в естественных условиях. Основные выводы были: 1. Как и ожидалось, LgA привел к гораздо большему общему потреблению кокаина, чем IntA. 2. И IntA, и LgA вызывали увеличение потребления с увеличением опыта самостоятельного применения. 3. IntA (но не LgA) испытывает повышенную мотивацию кокаина, о чем свидетельствует уменьшение α и увеличение PMax. 4. Крысы IntA продемонстрировали большую индуцированную репликой восстановление кокаина, чем крысы LgA. 5. Опыт LgA (но не IntA) увеличивал предпочтительный уровень потребления кокаина, когда не требовалось никаких усилий (Q0). 6. Не было никаких групповых различий в базальных уровнях DA в диализате, но однократная самостоятельная внутривенная инъекция кокаина увеличивала DA в ядре прилежащего ядра в большей степени у крыс с предшествующим опытом IntA, чем у тех с опытом LgA или ShA, и последние две группы не отличались. 7. Во всех группах высокая мотивация кокаина была связана с большей реакцией DA. 8. Не было никаких групповых различий в концентрациях глютамата, ГАМК, ACh, DOPAC или HVA в диализате, хотя кокаин увеличивал 3-MT в большей степени у IntA, чем у крыс ShA или LgA, что согласуется с эффектами на DA.Опыт работы с IntA был более эффективен в формировании поведения, подобного зависимости, чем в LgA опыт
С момента своего появления в 1998 году (Ahmed & Koob, 1998) процедура LgA получила широкое распространение для моделирования перехода к кокаиновой зависимости у крыс, поскольку считалось, что она особенно эффективна при возникновении ряда зависимостей поведения по сравнению с ShA. (обзоры см .: Ahmed, 2012; Edwards, Koob, 2013). В своей статье 1998 года Ахмед и Кооб сообщили, что LgA, но не ShA, привели к эскалации потребления. С тех пор также сообщалось, что, по сравнению с ShA, крысы с опытом LgA более мотивированы на поиск кокаина (Paterson & Markou, 2003; Wee и другие, 2008), принимайте больше кокаина перед лицом неблагоприятных последствий (Сюэ и другие2012; Bentzley и другие, 2014; также см. Vanderschuren & Everitt, 2004), и демонстрируют большее восстановление кокаинового поведения после исчезновения (Mantsch и другие, 2004, 2008; Ахмед и Кадор, 2006; Киппин и другие2006). Как указано в отрывке, цитируемом во введении Ахмеда (2012), было высказано предположение, что критическим фактором, необходимым для возникновения эскалации и другого поведения, подобного зависимости, является количество наркотиков потребляется. Как утверждают Эдвардс и Кооб (2013), «чрезмерное воздействие наркотиков, вероятно, остается неотъемлемым элементом, способствующим развитию зависимости». Тем не менее, результаты, представленные здесь, добавляют к растущей литературе, указывающей, что это не так.
Самоуправление IntA приводит к гораздо меньшему общему потреблению кокаина, чем LgA. Тем не менее, как сообщалось здесь, IntA также вызывал эскалацию потребления и был более эффективен, чем LgA, в повышении мотивации кокаина и в вызываемой репликой восстановлении поведения, связанного с поиском кокаина. Эти результаты согласуются с рядом недавних исследований, в которых также сообщается, что IntA вызывает эскалацию потребления, повышенную мотивацию к кокаину, постоянный поиск кокаина перед лицом неблагоприятных последствий, постоянный поиск кокаина, когда он недоступен, и большую вероятность вынужденное восстановление (Циммер и другие2012; Кава и другие, 2016; Аллен и Самаха, 2018; Аллен и другие2018; Джеймс и другие, 2018; Кава и Робинсон, 2018; Певица и другие2018). В совокупности эти исследования установили, что потребление большого количества кокаина, связанного с LgA, не является необходимым для развития поведения, подобного зависимости, и другие фармакокинетические факторы представляются более важными (Allain и другие2015). Неспособность опыта LgA повысить мотивацию кокаина в настоящем исследовании несовместима с несколькими предыдущими исследованиями, использующими те же поведенческие экономические показатели
Опыт работы с IntA был более эффективен в формировании поведения, подобного зависимости, чем в LgAопыт
С момента своего появления в 1998 году (Ahmed & Koob, 1998) процедура LgA получила широкое распространение для моделирования перехода к кокаиновой зависимости у крыс, поскольку считалось, что она особенно эффективна при возникновении ряда зависимостей поведения по сравнению с ShA. (обзоры см .: Ahmed, 2012; Edwards, Koob, 2013). В своей статье 1998 года Ахмед и Кооб сообщили, что LgA, но не ShA, привели к эскалации потребления. С тех пор также сообщалось, что, по сравнению с ShA, крысы с опытом LgA более мотивированы на поиск кокаина (Paterson & Markou, 2003; Wee и другие, 2008), принимайте больше кокаина перед лицом неблагоприятных последствий (Сюэ и другие2012; Bentzley и другие, 2014; также см. Vanderschuren & Everitt, 2004), и демонстрируют большее восстановление кокаинового поведения после исчезновения (Mantsch и другие, 2004, 2008; Ахмед и Кадор, 2006; Киппин и другие2006). Как указано в отрывке, цитируемом во введении Ахмеда (2012), было высказано предположение, что критическим фактором, необходимым для возникновения эскалации и другого поведения, подобного зависимости, является количество наркотиков потребляется. Как утверждают Эдвардс и Кооб (2013), «чрезмерное воздействие наркотиков, вероятно, остается неотъемлемым элементом, способствующим развитию зависимости». Тем не менее, результаты, представленные здесь, добавляют к растущей литературе, указывающей, что это не так.
Самоуправление IntA приводит к гораздо меньшему общему потреблению кокаина, чем LgA. Тем не менее, как сообщалось здесь, IntA также вызывал эскалацию потребления и был более эффективен, чем LgA, в повышении мотивации кокаина и в вызываемой репликой восстановлении поведения, связанного с поиском кокаина. Эти результаты согласуются с рядом недавних исследований, в которых также сообщается, что IntA вызывает эскалацию потребления, повышенную мотивацию к кокаину, постоянный поиск кокаина перед лицом неблагоприятных последствий, постоянный поиск кокаина, когда он недоступен, и большую вероятность вынужденное восстановление (Циммер и другие2012; Кава и другие, 2016; Аллен и Самаха, 2018; Аллен и другие2018; Джеймс и другие, 2018; Кава и Робинсон, 2018; Певица и другие, 2018).
В совокупности эти исследования установили, что потребление большого количества кокаина, связанного с LgA, не является необходимым для развития поведения, подобного зависимости, и другие фармакокинетические факторы представляются более важными (Allain и другие2015). Неспособность опыта LgA повысить мотивацию для кокаина в настоящем исследовании несовместима с несколькими предыдущими исследованиями, в которых использование либо одних и тех же поведенческих экономических показателей потребления может увеличиваться как с LgA, так и с IntA, но по совершенно другим причинам - из-за толерантности к желаемому эффекту кокаина в случай LgA и стимула-сенсибилизации в случае IntA (Kawa и другие, 2016; Кава и Робинсон, 2018). Конечно, здесь использовалась идея о том, что консуммативные и мотивационные аспекты поведения психологически (и нейробиологически) диссоциируемы (Zimmer и другие2012; Bentzley и другие, 2014) или Progressive Ratio (PR) тесты (Paterson & Markou, 2003; Wee и другие2008). Однако эффекты LgA, о которых сообщалось в этих исследованиях, часто оценивались только в один момент времени и сравнивались с ShA, и не включались в предметные сравнения. В исследованиях, которые измеряли, как мотивация менялась с увеличением опыта LgA (Бенцли и другие, 2014) эффекты были скромными по сравнению с изменениями, происходящими после IntA. Наши результаты согласуются с другими сообщениями о том, что опыт LgA не увеличивает мотивацию к употреблению кокаина, что оценивается с помощью поведенческих экономических показателей (Oleson & Roberts, 2009) или PR-тестов (Liu и другие, 2005; Квадрос и Микзек, 2009; Виллун и другие, 2014 дополнительный). Кроме того, сообщалось, что изменения в мотивации, вызванные опытом LgA, очень преходящи и длится всего несколько дней после последнего сеанса самоуправления (Bentzley). и другие2014; Джеймс и другие, 2018), тогда как повышенная мотивация, вызванная опытом IntA, является продолжительной и все еще очевидна после 50 дней воздержания (Джеймс и другие2018). Таким образом, доказательства того, что LgA повышает мотивацию кокаина, несколько смешаны, в то время как IntA постоянно сообщают об этом.
Когда крысам разрешается самостоятельно вводить кокаин в соответствии с расписанием подкрепления с низким фиксированным соотношением (FR), они обычно титруют свою реакцию для достижения предпочтительной концентрации кокаина в мозгу, которую они защищают в широком диапазоне доз (Gerber & Wise, 1989; Ahmed & Куп, 1999; Линч и Кэрролл, 2001). Этот предпочтительный уровень потребления здесь количественно определялся метрикой Q0 - предпочтительный уровень потребления при нулевых затратах. Q0 предположительно представляет уровень кокаина в мозге, который дает некоторый оптимальный желаемый эффект, такой, что ни больше, ни меньше кокаина лучше. Некоторые называют Q0 «гедонической уставкой» (Bentzley и другие, 2013), хотя «точка урегулирования» может быть более подходящей (см. Berridge, 2004). Конечно, невозможно узнать, действительно ли Q0 отражает субъективные гедонистические эффекты у грызунов. Тем не менее, опыт LgA действительно увеличивает предпочтительный уровень потребления кокаина, о чем свидетельствует эскалация потребления (Ahmed & Koob, 1998), а также увеличение Q0, как сообщается здесь и другими (Oleson & Roberts, 2009; Bentzley и другие2014; Джеймс и другие, 2018). Таким образом, настоящие результаты предполагают, что опыт LgA вызывает толерантность к любому желаемому эффекту кокаина, который защищается ростом цен без каких-либо изменений в мотивации кокаина. Напротив, IntA увеличивает мотивацию к употреблению кокаина без какого-либо сопутствующего изменения желаемых эффектов кокаина. Хотя это весьма умозрительно, это может отражать диссоциацию между «желанием» и «симпатией» кокаина (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Это также предполагает, что кокаин предлагали часто (например, Nicola & Deadwyler, 2000; Sharpe & Samson, 2001; Oleson et и др.2011; Guillem и другие, 2014).
Ни LgA, ни IntA не изменяют базальный дофамин
Снижение базальных уровней DA регистрировалось, когда тестирование происходило вскоре после прекращения процедур самостоятельного введения высоких доз и / или высокого потребления кокаина (Mateo et и др.2005; Колесо обозрения и другие2011). Тем не менее, в настоящем исследовании ни LgA, ни опыт IntA не влияли на базальную DA в диализате. Кроме того, мы включили допамин 13C6 в aCSF, что позволило нам рассчитать фракцию экстракции для каждого образца и, таким образом, более точно оценить базальный DA. Не было никаких групповых различий во фракции экстракции, что подтверждает наш вывод о том, что ни LgA, ни IntA не изменяли базальный DA (относительно ShA). Этот результат согласуется с другими сообщениями о том, что опыт LgA не изменяет исходные концентрации DA в диализате по сравнению с крысами ShA (Ахмед и другие, 2003) или крысы, не употребляющие наркотики (Calipari и другие2014). Кроме того, базовые уровни DA не коррелировали ни с одним из наших показателей поведения, подобного зависимости, что согласуется с другими исследованиями (Херд и другие1989; Ahmed и другие, 2003).
IntA, но не LgA, сенсибилизирует вызванный кокаином избыток допамина
Было проведено очень мало исследований нейробиологических последствий опыта IntA, и все имеющиеся бывших естественных условиях меры. Наиболее актуальными для настоящего исследования являются отчеты Calipari et al. (2013, 2015), который испытывает IntA, сенсибилизирует стимулированное высвобождение DA из ядра, прилежащего в срезах ткани, по сравнению с наивными крысами или крысами с историей ShA, а также повышает способность кокаина ингибировать поглощение DA. Основная цель данного эксперимента состояла в том, чтобы определить, присутствует ли подобная сенсибилизация нейротрансмиссии DA у бодрствующих, ведущих себя крыс. После продолжительного интраназального синдрома однократная инфузия кокаина, вводимая самостоятельно в отсутствие кокаинового кия, приводила к большему увеличению внеклеточного DA в прилежащем ядре, чем после опыта LgA или ShA, и эти две последние группы не отличались. Кроме того, величина ответа DA предсказывала мотивацию кокаина, что оценивалось по ряду показателей, включая PMax, α и поиск кокаина в день теста на микродиализ. Кроме того, реакция DA на кокаин была наибольшей у крыс, которые соответствовали большинству критериев зависимости. Эти результаты показывают, что IntA, процедура самостоятельного введения кокаина, которая особенно эффективна для стимулирования чувствительности и поведения, подобного зависимости, также повышает чувствительность к дофаминергическому ответу на кокаин. Наконец, сообщается, что IntA также особенно эффективен при создании ряда других нейробиологических эффектов, связанных с развитием зависимого от поведения поведения, включая нарушение регуляции функции рецептора mGluR2 / 3 (Allain Allain). и другие, 2017), повышенные уровни BDNF (Gueye и другие, 2018) и повышение активности в нейронах орексин / гипокретин (Джеймс и другие, 2018).
В отличие от дофаминергической сенсибилизации, полученной в результате опыта IntA, существует ряд сообщений о том, что LgA делает противоположное - снижает функцию DA по сравнению с ShA. Например, после LgA или других процедур с высокой дозой кокаина способность кокаина ингибировать поглощение DA или для электрической стимуляции вызывать высвобождение DA из прилежащего ядра уменьшается в срезах ткани, как и вызванное кокаином переполнение DA, измеренное с помощью микродиализ в естественных условиях (Ferris и другие2011; Calipari и другие, 2013, 2014; Siciliano и другие2016). Поэтому может показаться удивительным, что в настоящем исследовании однократная самостоятельная внутривенная инъекция кокаина в одинаковой степени увеличивала DA у крыс с опытом LgA или ShA, то есть не было доказательств толерантности. Не ясно, что объясняет расхождение - например, бывших естественных условиях против в естественных условиях меры, введенная экспериментатором IP-кокаина в сравнении с внутривенной инъекцией, методика измерения или другие методологические различия. Тем не менее, настоящие результаты согласуются с еще одним исследованием воздействия LgA на DA, измеренное с помощью микродиализа. в естественных условиях, Ахмед (2003) сообщил, что по сравнению с ShA LgA не снижал ответ DA в прилежащем ядре как на внутривенные инъекции кокаина, вводимые экспериментатором, так и на самостоятельное введение кокаина. Таким образом, кажется, что опыт LgA не последовательно снижает активность DA. Следует также отметить, что эффекты могут значительно различаться в зависимости от того, как долго после прекращения самостоятельного введения крысы тестируются (например, Ferrario и другие2005; Siciliano и другие2016). Кроме того, Willuhn et al. (2014) сообщили, что величина фазового ответа DA, наблюдаемого после спины в носу, которая доставляла кокаин, постепенно уменьшалась с увеличением опыта LgA, как измерено с помощью циклической вольтамперометрии с быстрым сканированием. Однако этот фазовый ответ DA достиг пика примерно в 5 сек после носовой спины, что слишком рано, чтобы отразить фармакологические эффекты кокаина (Stuber и другие2005; Арагона и другие, 2008), и, следовательно, может не относиться к исследованиям, рассмотренным выше.
Через час после инъекции кокаина был представлен сигнал, связанный с кокаином, и мы ожидали увидеть условный ответ DA. Но кокаиновый сигнал не оказывал влияния ни на одну группу, ни на какие-либо нейрохимические показатели. Непонятно, почему это имело место, потому что реплика, безусловно, имела мотивационные свойства, как указано в тесте восстановления реплики. Однако, если бы был только очень короткий (в секундах) и относительно небольшой отклик, он, возможно, не был обнаружен в течение минимального периода выборки 3, использованного здесь, и другие методы могут потребоваться для изучения влияния IntA на такие условные ответы.
Было высказано предположение, что наркомания характеризуется гипосульфитдофаминергическое, ангедоническое состояние и компульсивная мотивация искать и принимать кокаин проистекают из желания преодолеть этот дефицит DA (Dackis & Gold, 1985; Koob & Le Moal, 1997, 2001; Blum и другие2015; Volkow и другие2016). Отчеты о том, что опыт самостоятельного введения LgA кокаина снижает функцию DA, были интерпретированы как поддержка этой точки зрения, особенно с учетом того, что, как полагают, LgA лучше всего моделирует изменения в мозге и поведении, которые приводят к переходу от случайных моделей употребления наркотиков к усиленному употреблению, характеризует зависимость. Однако, как уже говорилось выше, свидетельство того, что LgA вызывает гиподопаминергическое состояние, является сомнительным, так как доказательство того, что оно повышает мотивацию кокаина. Кроме того, исследования с использованием недавно разработанной процедуры самостоятельного администрирования IntA подтверждают другую теорию. Процедура IntA была первоначально разработана, потому что считается, что она лучше моделирует периодические схемы употребления кокаина у людей, особенно во время перехода к зависимости (Zimmer и другие2012; Allain и другие2015). В настоящее время имеются значительные доказательства того, что IntA вызывает стимуляцию-сенсибилизацию и является более эффективным, чем LgA, при формировании поведения, подобного зависимости (Kawa и другие2016; Allain и другие, 2017, 2018; Аллен и Самаха, 2018; Джеймс и другие, 2018; Кава и Робинсон, 2018). Хотя доказательства ограничены и требуется дополнительная работа, имеющиеся данные показывают, что опыт IntA также повышает чувствительность функции DA (Calipari и другие, 2013, 2015), включая способность кокаина увеличивать внеклеточную DA в естественных условиях, как сообщается здесь.
В заключение следует отметить, что исследования, в которых используется процедура IntA, более соответствуют представлению о том, что патологическая мотивация к поиску и употреблению кокаина при наркомании обусловлена, по крайней мере частично, гипер-реактивное дофаминергическое состояние, соответствующее сенсибилизационному взгляду на зависимость (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Конечно, такой сложный синдром, как зависимость, нельзя свести к изменениям в одной системе нейротрансмиттеров или даже в отдельном психологическом процессе, и еще предстоит увидеть, какие другие нейропсихологические функции изменяются в результате опыта IntA (например, Allain и другие2017; Гуйе и другие2018; Джеймс и другие2018). Тем не менее, растущее количество фактов, касающихся важности фармакокинетических факторов в содействии развитию зависимости, свидетельствует о том, что им необходимо уделять больше внимания в доклинических моделях зависимости (Allain и другие, 2015).
;
