Роль бокового гипоталамуса и orexin в пищевом поведении: модель для перевода прошлого опыта и ощущения дефицита в мотивированное поведение (2014)

Гипоталамус был признан за его участие как в поддержании гомеостаза, так и в посредничестве мотивированного поведения. В настоящей статье обсуждается область гипоталамуса, известная как латеральная область гипоталамуса (LHA). Предполагается, что ядра мозга в пределах LHA, включая дорсальную область латерального гипоталамуса (LHAd) и периферическую область (PeF), обеспечивают связь между нервными системами, которые регулируют гомеостаз, и теми, которые опосредуют аппетитно-мотивированное поведение. Функциональные и иммуногистохимические данные указывают на то, что LHA стимулирует многие мотивированные виды поведения, включая прием пищи, потребление воды, потребление соли и сексуальное поведение., Эксперименты по анатомическому отслеживанию показывают, что LHA расположен для получения информации от областей мозга, участвующих в регуляции гомеостаза жидкости и энергии организма. Регионы в пределах LHA направляют плотные проекции в вентральную область (VTA), обеспечивая LHA путь для воздействия на дофаминергические системы, которые обычно признаются вовлеченными в мотивированное поведение и его усиление. Кроме того, LHA содержит нейроны, которые синтезируют орексин / гипокретин, нейропептид, который стимулирует многие аппетитные мотивы поведения. LHA также получает информацию от областей мозга, участвующих в обучении, связанном с наградами, и активация нейронов орексинов может стать обусловленной экологическими стимулами, которые связаны с наградами. Таким образом, предполагается, что LHA объединяет сигналы из областей, которые регулируют баланс жидкости и энергии в организме и обучение, связанное с вознаграждением. В свою очередь, эта информация «подается» в мезолимбическую схему, чтобы влиять на поведение мотивированного поведения. Эта гипотеза может способствовать экспериментам, которые приведут к лучшему пониманию функции LHA. Лучшее понимание функции LHA может помочь в лечении расстройств, связанных с избытком или нарушением экспрессии поведения в желудке, включая ожирение, анорексию, нарушения жажды, солевое обжорство и дефицит соли.

Введение

Чтобы выжить, животные должны поддерживать энергетический и жидкий гомеостаз. Калории постоянно теряются в результате процессов, которые поддерживают основные жизненные функции и в результате поведения. Точно так же наземные животные постоянно теряют воду и натрий в окружающую среду из-за нормальных физиологических и экологических процессов, включая дыхание, транспирацию, потоотделение, мочеиспускание и дефекацию. Некоторые менее распространенные обстоятельства представляют значительную угрозу для гомеостаза энергии и жидкости организма. Например, болезни могут вызывать состояния гипофагии в сочетании с диареей и рвотой, которые истощают массу воды и натрия. Как только организм испытывает недостаток в калориях, воде или натрии, животному необходимо искать и принимать вещества в окружающей среде для восстановления гомеостаза.

Центральная нервная система генерирует мотивационные состояния, способствующие поиску и поглощению веществ в окружающей среде. Мотивационное состояние голода или поиск и прием пищи необходимы животному для восстановления дефицита энергетического гомеостаза. Жажда и аппетит натрия (также известный как [AKA] солевой аппетит), или приобретение и потребление воды и натрия, необходимы для восстановления баланса жидкости. Эти мотивированные состояния сопровождаются процессами в центральной нервной системе, которые активизируют поведение (т. Е. Вызывают психологическое возбуждение и стимулируют двигательное поведение) и способствуют целенаправленному поведению (Bindra, 1959; Bolles, 1975). Было продемонстрировано, что многие мотивационные состояния сопровождаются гедонистическим сдвигом, когда приятные или неприятные реакции, вызываемые специфическими стимулами, усиливаются или подавляются (Garcia et al., 1974; Фанселов и Бирк, 1982; Berridge et al., 1984; Мехиль и Боллес, 1988; Берридж и Щулькин, 1989). Например, когда крысы, насыщенные натрием, получают внутриротовые инфузии гипертонических солевых растворов, они проявляют специфичные для вида поведенческие реакции, свидетельствующие об отвращении (Grill and Norgren, 1978; Berridge et al., 1984) и крысы с высоким содержанием натрия, как правило, избегают гипертонических солевых растворов (Robinson and Berridge, 2013). Тем не менее, когда крысы испытывают дефицит натрия, они проявляют подходы к солевым растворам и выполняют реакции, которые играют важную роль в получении натрия (AKA operant response; Berridge et al., 1984; Кларк и Бернштейн, 2006; Робинсон и Берридж, 2013). В условиях дефицита натрия они даже демонстрируют поведенческие реакции, указывающие на удовольствие, а не отвращение, когда гипертонические солевые растворы вводят внутриротово (Berridge et al., 1984). Точно так же люди оценивают соленые продукты как более приемлемые, когда у них дефицит натрия (McCance, 1936; Бошан и др., 1990).

Мотивированные состояния голода, жажды и солевого аппетита находятся под сильным влиянием текущего состояния энергии и баланса жидкости животного (то есть гомеостатического состояния). Целесообразно осмыслить нейронный аппарат, который самостоятельно контролирует энергетический и жидкий гомеостаз как сенсорные системы. Что касается энергетического баланса, дугообразное ядро ​​гипоталамуса (ARH) получило значительное внимание за его роль в восприятии периферических сигналов, связанных с голодом и сытостью (Schwartz et al., 2000). Ансамбль ядер переднего мозга, лежащий вдоль lamina Terminalis (LT), важен для обнаружения сигналов, связанных с состоянием жидкости организма (Denton et al., 1996; Джонсон и Тунхорст, 1997). Специфическими структурами вдоль LT являются субфорикальный орган (SFO), срединная преоптическая зона (MnPO) и сосудистая оболочка lamina Terminalis (OVLT). Для облегчения изложения эти структуры в совокупности называются LT. SFO и OVLT являются сенсорными органами желудочка или областями мозга, в которых отсутствует настоящий гематоэнцефалический барьер (Johnson and Gross, 1993) который позволяет им контролировать вещества в крови, которые служат индикаторами состояния жидкости в организме (Джонсон и Тунхорст, 1997, 2007). Здесь также стоит отметить, что в настоящее время ведутся споры о том, не обладает ли АРГ гематоэнцефалическим барьером и является ли он истинным органом желудочка (Mimee et al., 2013). В связи с этим было предложено, чтобы LT также функционировал для обнаружения сигналов, связанных с энергетическим балансом (Mimee et al., 2013; Смит и Фергюсон, 2014).

Важно понимать, что прием пищи, воды и натрия требует скоординированной деятельности между нервными цепями, которые чувствуют состояние энергии и жидкости, и нервными цепями, участвующими в мобилизации мотивированного поведения (Garcia et al., 1974; Roitman et al., 1997; Келли и Берридж, 2002; Liedtke и др., 2011). Поэтому области мозга, которые контролируют состояние жидкости и энергии, должны быть в состоянии проецироваться на области, которые регулируют мотивацию и вознаграждение. Одним из последних общих путей, которые участвуют в генерации всех аппетитно-мотивированных поведений, исследованных до настоящего времени, является дофаминергическая проекция из вентральной области (VTA) в прилежащее ядро ​​(AKA - мезолимбическая дофаминовая система и группа дофаминергических клеток A10; Mogenson et al; ., 1980; Bozarth, 1994). ARH и LT, которые участвуют в определении баланса энергии и жидкости, по-видимому, не непосредственно иннервируют VTA (Филлипсон, 1979; Гайслер и Зам, 2005; однако ARH непосредственно проецируется на прилежащее ядро; Йи и др., 2006; Ван ден Хевел и др., 2014). Поскольку прямых проекций на VTA нет, вполне вероятно, что области в гипоталамусе могут помочь в «преодолении разрыва» между гомеостазом и системами мотивации и вознаграждения (Mogenson et al., 1980; Свенсон и Могенсон, 1981; Свенсон и Линд, 1986). Например, исследования ретроградной трассировки показали, что большой регион гипоталамуса содержит нейроны, которые проецируются на VTA (Geisler и Zahm, 2005). Эта область простирается от дорсомедиального гипоталамуса (DMH) до дорсальной области латерального гипоталамуса (LHAd) и, по-видимому, присутствует по всей передне-задней протяженности гипоталамуса.

Доказательства, подтверждающие роль LHA в интеграции гомеостатического состояния с системами мотивации и вознаграждения

В классической газете Stellar (1954) предложил гипотезамно-центрированную теорию мотивации. Стеллар предположил, что гипоталамус содержит анатомически диссоциируемые «центры», и каждый центр играет решающую роль в продвижении определенных мотивированных поведений. Например, он утверждал, что в гипоталамусе есть центры, которые конкретно контролируют пол, сытость, голод и сон. Предложение Стеллара получило тщательную экспериментальную проверку и было признано недостаточным для объяснения появляющихся данных (Miller et al., 1964; Миллер, 1965; Хебель и Тейтельбаум, 1966; Бут и др., 1969). Несмотря на то, что теория Стеллара не дала объяснения роли гипоталамуса в специфических мотивированных видах поведения, в настоящее время имеются значительные свидетельства того, что области внутри гипоталамуса действительно играют важную роль в продвижении аппетитно-мотивированного поведения в целом.

Классические эксперименты, в которых использовались короткие импульсы электростимуляции, направленные на латеральную область гипоталамуса (LHA), показали, что LHA участвует в процессах мотивации и вознаграждения. Олдс и Мильнер (1954первоначально обнаружил, что крысы будут выполнять оперант для получения острой электростимуляции LHA, экспериментальной парадигмы, иногда называемой вознаграждением за самостимуляцию или стимуляцию мозга. Они интерпретировали свои выводы как означающие, что электрическая стимуляция LHA была полезной (то есть стимуляция LHA вызывала субъективное состояние удовольствия). Если эта оценка верна, то можно предположить, что некоторые нейроны в LHA функционально важны для кодирования удовольствия от потребления наград. Тем не менее, другие полагают, что стимуляция LHA может на самом деле вызвать субъективное состояние жажды, а не удовольствия сам по себе (Берридж и Валенштейн, 1991). Если эта интерпретация верна, это предполагает, что подмножество нейронов, расположенных в LHAd, вовлечено в жажду, которая заставляет животных искать награды. Вполне вероятно, что мотивационные и полезные свойства стимуляции LHA являются результатом активации нейронов в LHA, которые проецируются на мезолимбическую дофаминовую систему (Phillipson, 1979; Гайслер и Зам, 2005). Недавние эксперименты с использованием анатомического картирования «гедонистических горячих точек» или областей мозга, которые, по-видимому, кодируют удовольствие (Peciña and Berridge, 2000) показывают, что нейроны, расположенные в передней части LHA, проецируются на гедонистическую точку в оболочке дорсомедиального ядра (Thompson and Swanson, 2010), и возможно, что стимуляция LHA может активировать эти проекционные нейроны, вызывая ощущение удовольствия. Интересно, что если стимулировать LHA в течение достаточного промежутка времени (~ 10 – 30), крысы будут вести себя мотивированно, включая питье, еду и копулятивное поведение (Wise, 1968). Кроме того, поражения LHA отменяют потребление пищи и воды, совокупление и ухудшают или отменяют аппетит натрия (Ананд и Бробек, 1951; Монтемурро и Стивенсон, 1957; Тейтельбаум и Эпштейн, 1962; Вольф, 1964; Волк и Квартермейн, 1967; Cagguila и др., 1973; Гроссман и др., 1978; Хансен и др., 1982).

Нарушения в энергетическом или жидкостном балансе изменяют реакцию на самостимуляцию (Olds, 1958; Моррис и др., 2006, 2010). Олдс (1958Первоначально обнаружил, что лишающие пищу крысы и вызывающие мотивационное состояние голода усиливают ответ на самостимуляцию. Кроме того, усиление реакции на самостимуляцию во время лишения пищи может быть предотвращено введением лептина, гормона, который способствует сытости (Fulton et al., 2000). В отличие от недостатка пищи, истощение натрия снижает реакцию на самостимуляцию (Morris et al., 2010). Снижение реакции на самостимуляцию наблюдается даже в том случае, если крысам не хватает соли из-за введения экзогенного гормона, который вызывает солевой аппетит; несмотря на то, что крысы поддерживают баланс натрия во время этого лечения (Morris et al., 2006). Неясно, почему мотивационные состояния голода и солевого аппетита оказывают противоположное влияние на самостимуляцию. Тем не менее, эти исследования показывают, что голод и солевой аппетит изменяют самостимуляцию, и этот эффект, по-видимому, не зависит от реальных нарушений в энергетическом или жидком гомеостазе. Например, лептин нормализует реакцию самостимуляции, не исправляя потерянные калории (Fulton et al., 2000) и реакция на самостимуляцию может быть уменьшена с помощью манипуляций, которые вызывают солевой голод, фактически не вызывая дефицит натрия (Morris et al., 2006). Важно, что эти эксперименты подтверждают настоящую гипотезу, показывая, что LHA чувствителен к мотивационному состоянию животного.

Некоторые из наиболее убедительных доказательств, подтверждающих роль гипоталамуса в продвижении мотивированного поведения, получены в исследованиях, посвященных изучению орексина (AKA hypocretin). Орексин - это нейропептид, который экспрессируется главным образом в каудальной половине гипоталамуса, где он распространяется по дуге, которая простирается от DMH до LHAd (рисунок (Figure1) .1). Орексин, по-видимому, является единственной известной централизованной пептидной нейротрансмиттерной системой, поскольку нейроны орексинов из относительно ограниченной области посылают дистальные проекции в различные области мозга (Peyron et al., 1998). Функционально нейроны орексинов были сильно вовлечены во множество мотивированных поведений (Harris et al., 2005; Borgland et al., 2009). Орексин получил значительное внимание за его способность вызывать здоровое потребление пищи (отсюда и название орексин; Sakurai et al., 1998; Choi et al., 2010) но он также участвует в развитии жажды, солевого аппетита (Kunii et al., 1999; Херли и др., 2013a) и репродуктивное поведение (Muschamp et al., 2007; Ди Себастьяно и др., 2010). Нейроны Orexin могут быть предположительно организованы в три кластера клеток в гипоталамусе: кластер в DMH, перифорнико-перальная область (PeF) и LHAd (рис. (Figure1) .1). Как PeF, так и LHAd являются областями, расположенными в LHA, в то время как DMH лежит медиально там, где он примыкает к третьему желудочку. Каждый клеточный кластер орексинов содержит подмножество нейронов орексинов, которые проецируются в VTA (рисунок (Figure1; 1; Фадель и Дойч, 2002), а орексин способен деполяризовать нейроны в VTA (Короткова и др., 2003). Следовательно, нейроны орексинов обеспечивают механизм для областей внутри LHA, чтобы подключиться к системам, которые традиционно считаются вовлеченными в мотивацию и вознаграждение. Данные также указывают на то, что орексиновые нейроны имеют прямые проекции на прилежащую оболочку ядра (Peyron et al., 1998; Кампе и др., 2009) где они могут действовать, чтобы продвигать мотивированное поведение (Торп и Коц, 2005).

 

Рисунок 1

Неопубликованные данные от авторов, Совместное маркирование между орексином и проекционными нейронами VTA в гипоталамусе. Ретроградный индикатор Fluoro-Gold (Fluorochrome, Denver CO) микроинъецировали (2% в 250 nl) в VTA, мозг собирали и разрезали при 40µm, ...

Другие основные функции орексина включают стимулирование возбуждения (Hagan et al., 1999) и реакции симпатической нервной системы, включая повышение артериального давления (Samson et al., 1999; Фергюсон и Самсон, 2003; Каяба и др., 2003) и выброс гормонов стресса (Kuru et al., 2000; Спинацци и др., 2006). Вероятно, что нейроны орексина активируются, когда животное испытывает дефицит калорий, гидратации или натрия или находится в состоянии сексуального возбуждения. Последующее высвобождение орексина по всей нейраксису способствует достижению целенаправленного поведения путем активации мозговых систем, участвующих в стимулировании возбуждения, внимания, симпатической активности и мотивированного поведения. Симпатическая активация поддерживает мобилизацию энергии (например, повышенное кровяное давление и доступные уровни глюкозы и высвобождение гормона стресса), а также перераспределение крови, необходимое для поддержки повышенной двигательной активности. Вместе эти центральные и периферические реакции служат для повышения вероятности того, что животное будет успешно искать и потреблять усилители окружающей среды, которые восстанавливают энергию и гидрационный гомеостаз.

Анатомические и иммуногистохимические исследования подтверждают идею о том, что LHA помогает интегрировать передачу сигналов от орексигенных пептидов с нейроциркуляцией, участвующей в мотивации и вознаграждении. Нейропептид Y (NPY) экспрессируется в нейронах ARH (Hahn et al., 1998) и этот нейропептид вызывает кормление (Schwartz et al., 2000). Интересно, что нейроны NPY посылают плотные проекции, которые находятся в аппроксимации с нейронами орексина, расположенными в LHA (Broberger et al., 1998). Лечение, которое вызывает голод, такое как гипогликемия или введение орексигенных пептидов, включая грелин и NPY, индуцирует c-ФОС экспрессия в орексинсодержащих нейронах (Moriguchi et al., 1999; Niimi и др., 2001; Тошинай и др., 2003). Кроме того, компрометация нейротрансмиссии орексина ослабляет питание, вызванное введением либо NPY, либо грелина. Нейроны в дорсомедиальной ARH, области ARH, которая содержит большинство нейронов NPY, также проецируются на PeF и, возможно, LHAd (рис. (Figure2; 2; Хан и Свонсон, 2010).

 

Рисунок 2

Неопубликованные данные от авторов, Ретроградная маркировка от LHAd и PeF до LT и дугообразного ядра гипоталамуса. 2% фторо-золото в физиологическом солевом растворе ионофорезировали в PeF и LHAd (A), Ретроградная маркировка наблюдалась по всему ...

В отличие от исследований по потреблению пищи, было проведено относительно мало работы, чтобы определить, как LT может влиять на мотивацию и вознаграждение нейронных схем. LT, кажется, не проецируется напрямую на VTA (Филлипсон, 1979; Гайслер и Зам, 2005) или прилежащее ядро ​​(Brog et al., 1993), но каким-то образом области, воспринимающие и обрабатывающие информацию, относящиеся к гомеостазу жидкости из организма, должны использовать мотивацию и поощрять нейросхему Было показано, что SFO отправляет прогнозы в DMH, PeF и LHAd (Swanson and Lind, 1986; Херли и др., 2013a). Кроме того, недавние эксперименты в нашей лаборатории показали, что ионофоретическое применение ретроградного индикатора Fluoro-Gold в заднюю часть DMH, PeF и LHAd выявляет ретроградную маркировку по всей LT (пример ретроградной маркировки при инъекции, которая распространение от PeF до LH представлено на рисунке Figure2) .2). Другие показали, что PeF получает прогнозы от всей LT (Хан и Свонсон, 2010). Кроме того, недавно мы обнаружили, что нейроны орексина активируются, когда крысам, лишенным воды и натрия, разрешается принимать воду и гипертонический солевой раствор, и что микроинъекция антагониста рецептора орексина в VTA ослабляет комбинированное потребление воды и натрия у истощенных крыс (Hurley et al. ., 2013a). Таким образом, вполне вероятно, что LT проектирует DMH, PeF и LHAd, которые, в свою очередь, отправляют орексинергические прогнозы в VTA. Выпуск Орексина в VTA способствует потреблению воды и натрия. Эти эксперименты обеспечивают как анатомическую, так и функциональную поддержку гипотезы о том, что LHA объединяет информацию о гомеостатическом состоянии с системами мотивации и вознаграждения.

Доказательства, подтверждающие роль LHA в обучении, связанном с вознаграждением

Эксперименты, в которых изучалось влияние устойчивой стимуляции LHA на мотивированное поведение, предоставили некоторые из самых ранних доказательств того, что LHA может участвовать в обучении, связанном с вознаграждением. Когда отдельные крысы получают стимуляцию LHA, они первоначально проявляют одно специфическое мотивированное поведение (Valenstein et al., 1970). Некоторые крысы будут есть, в то время как другие будут пить или участвовать в копулятивном поведении. Мотивированное поведение, в котором участвует каждая крыса, называется доминантным поведением. Важно, что доминантное поведение, выполняемое во время стимуляции LHA, может быть изменено опытом (Valenstein et al., 1970). Если предпочтительный целевой объект удаляется во время стимуляции LHA, крысы направляют свое мотивированное поведение на другой целевой объект, который присутствует в окружающей среде. Например, если крыса ест во время стимуляции LHA, пища может быть удалена, пока остается носик для питья. В этой ситуации стимулированная крыса теперь будет пить из носика. Важно отметить, что когда LHA стимулируется в будущих испытаниях, когда присутствуют и еда, и вода, крыса существенно делит свое время между едой и питьем. Следовательно, сочетание стимуляции LHA с присутствием изначально нежелательного целевого объекта заставляет крысу направлять часть своего поведения к ранее игнорируемому целевому объекту. Похоже, что стимуляция LHA и последующее потребление целевого объекта приводит к форме ассоциативного обучения, которая выражается через изменения в доминантном поведении.

Активация нейронов Orexin может также стать обусловленной стимулами в окружающей среде. В парадигмах условного места предпочтения новый экологический контекст связан с вознаграждением. После повторного сочетания окружающего контекста с вознаграждением крысы будут демонстрировать предпочтение тому контексту, который был связан с вознаграждением. Предпочтение, которое развивается в условных парадигмах предпочтительного места, по-видимому, связано с активацией орексиновых нейронов. Орексиновые нейроны экспрессируют c-ФОС в ответ на окружающую среду, которая стала ассоциироваться с наркотиками и сексом (Harris et al., 2005; Ди Себастьяно и др., 2011). Кроме того, повреждение нейронов орексина конъюгированным с орексином сапорином препятствует тому, чтобы самцы крыс обладали условным предпочтением места для условий окружающей среды, связанных с совокуплением (Di Sebastiano et al., 2011).

Дополнительные доказательства, подтверждающие участие LHA в ассоциативных формах обучения вознаграждению, получены из феномена кормления, вызванного репликой. В парадигме кормления, вызванной кием, крысам, лишенным пищи, разрешается есть в присутствии кия окружающей среды. Этот сигнал по существу становится условным стимулом (CS +), который способен стимулировать прием пищи. Когда CS + представлен крысам, даже когда они находятся в сытом состоянии, они начинают есть (Petrovich et al., 2007). Интересно, что крысы будут потреблять только значительные количества определенной пищи в паре с CS +, но не новые или знакомые продукты (Петрович и Галлахер, 2007). Таким образом, представляется, что представление CS + вызывает определенную тягу к еде в сочетании с CS +, а не голод сам по себе, LHA является одной из областей, которая имеет решающее значение для эффективности питания, вызванного кием (Петрович и Галлахер, 2007; Петрович и др., 2005). LHA получает информацию от областей, участвующих в ассоциативных формах обучения вознаграждению, включая миндалины (Krettek и Price, 1978; Эверитт и др., 1999) и префронтальная кора (Gallagher et al., 1999). Нейроны, которые выступают в LHA из базолатеральной / базомедиальной миндалины и орбитомедиальной префронтальной коры, активируются в ответ на презентацию CS + (Петрович и др., 2005). Кроме того, контралатеральные асимметричные поражения базолатеральной миндалины и LHA предотвращают кий-индуцированное кормление (Petrovich et al., 2005). Орексин также, по-видимому, играет роль в кормлении, вызванном кием, поскольку крысы, подвергшиеся воздействию CS +, экспрессируют значительно больше c-ФОС позитивные орексиновые нейроны в PeF (Петрович и др., 2012).

Наконец, LHA был вовлечен в неассоциативные формы обучения, связанного с вознаграждением. Когда у крыс многократно истощается натрий, у них наблюдается увеличение потребления натрия (Falk, 1965; Сакаи и др., 1987, 1989) явление, называемое повышением чувствительности к натриевому аппетиту (Hurley et al. 2013b). Сенсибилизация аппетита натрия, вероятно, является одной из форм неассоциативного обучения (Falk, 1966; Франкман и др., 1986) который зависит от глутаматергической NMDA-рецептор-зависимой нервной пластичности (Hurley and Johnson, 2013). Данные свидетельствуют о том, что сенсибилизация аппетита натрия включает нейронную пластичность в двух нейронных контурах: один контур, регулирующий гомеостаз жидкости организма, и другой контур, обеспечивающий мотивацию и вознаграждение (Roitman et al., 2002; На и др., 2007). c-ФОС Экспрессия, вызванная истощением натрия, повышена у крыс с историей истощения натрия в SFO, базолатеральной миндалине, медиальной префронтальной коре и прилежащем ядре по сравнению с крысами без истории истощения натрия (Na et al., 2007). Кроме того, у крыс с истощением натрия в анамнезе наблюдается повышенная дендритная древовидность и длина в прилежащем ядре (Roitman et al., 2002). Многие из областей, которые, по-видимому, подвергаются сенсибилизации во время истощения натрия, также посылают проекции в LHA, включая SFO, префронтальную кору и базолатеральную миндалину. LHA отправляет проекции в VTA, который, в свою очередь, способен индуцировать нейронную пластичность в нейронах accumbens kernel (Mameli et al., 2009). Наконец, дополнительные доказательства подтверждают возможность того, что орексиновые нейроны подвергаются нейропластичности вследствие истощения натрия (Liedtke et al., 2011). Регулируемый активностью белок, связанный с цитоскелетом, который играет критическую роль в нервной пластичности (Tzingounis и Nicoll, 2006; Пастух и Медведь, 2011), активируется в PeF-орексиновых нейронах во время истощения натрия (Liedtke et al., 2011).

Обобщение и выводы

Рассмотренные эксперименты подтверждают гипотезу о том, что LHA способствует интеграции информации, связанной с гомеостатическим состоянием и прошлым опытом с системами мотивации и вознаграждения. Резюме анатомических и функциональных данных представлено на рисунке Figure3.3, Ядра в LHA, включая PeF и LHAd, получают проекции из областей мозга, которые регулируют гомеостаз энергии и жидкости тела, в дополнение к областям, связанным с ассоциативным обучением (Broberger et al., 1998; Петрович и др., 2005; Херли и др., 2013a). В свою очередь, эти области LHA направляют прогнозы в VTA, где они способствуют мотивированному поведению, по крайней мере частично, благодаря выбросу орексина в VTA (Phillipson, 1979; Фадель и Дойч, 2002; Гайслер и Зам, 2005). Хотя рисунок Figure33 отображает иерархическую модель функционирования LHA, в которой преобладают эфферентные связи с нижележащими областями мозга; возможно, эта схема на самом деле является нейронной сетью, которая состоит из двунаправленных входов между областями, участвующими в обучении, гомеостазе, мотивации и вознаграждении. В этом отношении использование антероградных и ретроградных коинъекций трейсера позволит определить, образуют ли эти области нейронную сеть (например, см. Thompson and Swanson, 2010).

 

Рисунок 3

Схематическое резюме рассмотренных экспериментов, Области, участвующие в ассоциативном обучении (зеленый) и поддержании проекта гомеостаза (синий) в LHA. LHA направляет прогнозы в области мотивации и вознаграждения (красный), чтобы инициировать мотивированное поведение. ...

Поскольку орексин не участвует исключительно в опосредовании только одного мотивированного поведения, вполне вероятно, что орексин действует для усиления целенаправленных реакций, связанных с несколькими мотивированными состояниями (Borgland et al., 2009). Сигналы, связанные с представлением и потреблением вознаграждения, могут также вызывать активацию нейронов орексинов (Harris et al., 2005; Ди Себастьяно и др., 2011; Петрович и др., 2012), предполагая, что прошлый опыт влияет на активность нейронов орексинов. Следовательно, существует по крайней мере два условия, которые вызывают активность нейронов орексинов: (1) фактический поиск и потребление вознаграждений; и (2) выучили ассоциации с наградами. Что касается второго пункта, важно отметить, что орексин может вызывать нейронную пластичность в самом VTA (Borgland et al., 2006). Маловероятно, что орексин опосредует все воздействия на мотивированное поведение, наблюдаемые при манипуляциях с LHA, поскольку многие проекции от гипоталамуса до VTA нерексинергические.

Будущая работа, которая направлена ​​на тщательное изучение роли ядер, расположенных в LHA, окажется плодотворной. LHA фактически состоит из набора разнородных областей мозга, которые имеют уникальные нейроанатомические связи и цитоархитектуру (Swanson et al., 2005; Хан и Свонсон, 2010). Кроме того, кажется, что отдельные кластеры орексиновых нейронов активируются в различных экспериментальных условиях (Harris et al., 2005; Харрис и Астон-Джонс, 2006; Петрович и др., 2012). Оптогенетические манипуляции обеспечивают метод для проверки того, имеют ли эти кластеры клеток орексин функционально значимые проекции на VTA или на прилежащее ядро. Кроме того, инактивация кластеров орексиновых клеток должна влиять на активность нейронов VTA и ядра accumbens. Наконец, стоит отметить, что многие из обсуждаемых экспериментов не разобщали и не определяли роли ядер мозга в LHA и не обсуждали роль DMH в мотивированном поведении. DMH также получает прогнозы из областей гомеостаза жидкости организма (Swanson and Lind, 1986), посылает прогнозы в ВТА (Гайслер и Зам, 2005) и содержит нейроны орексина (Фадель и Дойч, 2002), которые все потенциально вовлечены в гомеостатическое поведение.

Последствия для здоровья

С поведенческой точки зрения некоторые расстройства могут рассматриваться как проблемы приема пищи. Например, анорексикам не удается проглотить достаточное количество пищи, в то время как страдающие ожирением глотают слишком много пищи. Точно так же некоторые люди потребляют слишком много натрия; явление, иногда называемое солевым обжорством (Schulkin, 1986), в то время как другие потребляют слишком мало натрия и, следовательно, испытывают дефицит натрия, что приводит к их вегетативной и сердечно-сосудистой дисфункции (Bou-Holaigah et al., 1995). Кроме того, пожилые люди могут проявлять уменьшенную жажду и последующее обезвоживание (Rolls и Phillips, 1990; Уоррен и др., 1994). Один из подходов к пониманию этих заболеваний, которые отмечены избытком или избытком в пищеварительном поведении, состоит в том, чтобы рассматривать их как проблемы функционирования центральной нервной системы, связанные с поддержанием гомеостаза и соответствующим образом вовлеченным в мотивированное поведение. Поскольку LHA критически участвует как в поддержании гомеостаза, так и в посредничестве мотивированного поведения, лучшее понимание LHA может помочь в диагностике и лечении расстройств приема пищи.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Референсы