Юсси Йокинен, Адриан Э. Бострем, Андреас Чатзиттофис, Диана М. Чиукулете, Катарина Гёртс Эберг, Джон Н. Фланаган, Стефан Арвер, Хельги Б. Шётх
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Галерея
- • Пациенты с гиперсексуальным расстройством имели пониженные уровни метилирования в локусе гена CRH.
- • Пациенты с гиперсексуальным расстройством имели более высокие уровни (TNF) -α по сравнению со здоровыми добровольцами.
Абстрактные
Гиперсексуальное расстройство (HD), определяемое как непарафильное сексуальное расстройство желания с компонентами обязательности, импульсивности и поведенческой зависимости, и предложенное в качестве диагноза в DSM 5, имеет некоторые общие черты с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, включая обычные нейротрансмиттерные системы и дисрегуляцию гипоталамо-гипофизарной системы. -адренальная (HPA) функция оси. В этом исследовании, включающем пациентов мужского пола 67 HD и здоровых добровольцев мужского пола 39, мы стремились выявить CpG-сайты, связанные с осью HPA, в которых модификации эпигенетического профиля связаны с гиперсексуальностью.
Характер метилирования по всему геному измеряли в цельной крови с использованием метилирования EPIC BeadChip Illumina Infinium, измеряя состояние метилирования более 850 K CpG сайтов. Перед анализом глобальная картина метилирования ДНК была предварительно обработана в соответствии со стандартными протоколами и скорректирована с учетом гетерогенности типа лейкоцитов. Мы включили сайты CpG, расположенные в 2000 bp сайта начала транскрипции следующих связанных с HPA-осью генов: кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH), кортикотропин-рилизинг-гормон-связывающий белок (CRHBP), кортикотропин-рилизинг-гормональный рецептор 1 (рилизинг-ризинг кортизон-гормона CRHRXNOMX) рецептор 1 (CRHR2), FKBP2 и глюкокортикоидный рецептор (NR5C3). Мы выполнили множественные линейные регрессионные модели М-значений метилирования до категориальной переменной гиперсексуальности с учетом депрессии, дексаметазон статус отсутствия супрессии, общий балл опросника по детским травмам и уровни TNF-альфа и IL-6 в плазме.
Из 76 протестированных индивидуальных сайтов CpG четыре были номинально значимыми (p <0.05), связанными с генами CRH, CRHR2 и NR3C1. Cg23409074 - расположен на 48 п.н. выше начальный сайт транскрипции гена CRH - был значительно гипометилирован у гиперсексуальных пациентов после коррекций для множественного тестирования с использованием метода FDR. Уровни метилирования cg23409074 были положительно коррелированы с экспрессией гена гена CRH в независимой когорте здоровых мужчин 11. Уровни метилирования в идентифицированном сайте CRH, cg23409074, были значительно коррелированы между кровью и четырьмя различными областями мозга.
ЦРБ является важным интегратором нейроэндокринных стрессовых реакций в головном мозге, играющих ключевую роль в процессах зависимости. Наши результаты показывают эпигенетические изменения в гене CRH, связанные с гиперсексуальным расстройством у мужчин.
Обсуждение
В этом исследовании мы обнаружили, что пациенты мужского пола с гиперсексуальным расстройством имели пониженные уровни метилирования в месте расположения метилирования (cg23409074), расположенном в 48 bp выше сайта начала транскрипции гена CRH. Кроме того, этот локус метилирования был достоверно положительно коррелирован с экспрессией гена CRH в независимой когорте здоровых мужчин. Насколько нам известно, это первое сообщение об эпигенетических изменениях, связанных с гиперсексуальным расстройством. Мы использовали геномные чипы метилирования с более чем 850K CpG сайтами, Тем не менее, на основании наших предыдущих данных о дисрегуляции HPA у мужчин с гиперсексуальным расстройством (Chatzittofis et al., 2016), мы применили целевой подход к генам-кандидатам оси HPA.
CRH является важным интегратором нейроэндокринных реакций на стресс в головном мозге, модулируя поведение и вегетативную нервную систему (Arborelius et al., 1999), а также нейропластичность (Regev & Baram, 2014). Рассматривая гиперсексуальное расстройство в рамках нейробиологии зависимости, хорошо известно, что CRH играет ключевую роль в процессе зависимости (Zorrilla et al., 2014). В моделях грызунов система CRF управляет зависимостью через действия в центральной расширенной миндалине, вызывая тревожное поведение, дефицит вознаграждения, компульсивный прием лекарств и поведение поиска наркотиков, вызванное стрессом (Zorrilla et al., 2014). Кроме того, активация нейронов CRF в медиальной префронтальной коре может способствовать потере контроля, наблюдаемой у пациентов с HD. Было показано, что хроническое употребление наркотиков приводит к гиперактивной оси HPA с повышенным уровнем АКТГ, в то время как CRH играет центральную роль в опосредовании негативных аффективных реакций на стресс во время отмены наркотиков (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). Точно так же гиперактивная ось HPA с более высокими уровнями АКТГ и эпигенетическими изменениями в гене CRH у пациентов мужского пола с гиперсексуальным расстройством может привести к кругу влечения и рецидивам с новым негативным эмоциональным аллостатическим состоянием, поддерживая гиперсексуальное поведение в тщетной попытке компенсировать дисфорическое эмоциональное состояние. Повторяющееся участие в сексуальных фантазиях, побуждениях или поведении в ответ на дисфорические состояния настроения и / или в ответ на стрессовые жизненные события являются ключевыми симптомами в предлагаемых диагностических критериях гиперсексуального расстройства (Kafka, 2010). Наши результаты гипометилирования пары локусов метилирования, связанной с геном CRH который был связан с экспрессией генов в независимой когорте, добавляет к предыдущим результатам дисрегуляции оси HPA у пациентов мужского пола с гиперсексуальным расстройством на молекулярном уровне. Самостоятельное введение героина было связано с дифференциальной экспрессией генов передачи сигналов CRH, частично регулируемых сдвигами метилирования в модели на животных (McFalls et al., 2016), и было сообщено, что метилирование промоторов влияет на паттерн экспрессии CRH (Chen et al., 2012). Однако величина различия метилирования в локусе гена CRH (cg23409074) был довольно низким (средняя разница примерно 1.60%), а физиологическое значение Тонкие изменения метилирования не полностью выяснены. Существует, однако, растущее количество литературы по специфические гены, предполагающие широкие транскрипционные и трансляционные последствия тонких изменения метилирования (1-5%), особенно при сложных многофакторных синдромах, таких как депрессия или шизофрения (Leenen et al., 2016).
В этом исследовании мы приняли во внимание наиболее релевантные факторы, такие как депрессия, состояние отсутствия супрессии DST, общий балл CTQ и уровни TNF-альфа в плазме, при анализе ассоциации между метилированием генов, связанных с осью HPA, и гиперсексуальным расстройством. , Интересно, что пациенты с гиперсексуальным расстройством имели значительно более высокие уровни (TNF) -α по сравнению со здоровыми добровольцами (Jokinen et al., 2016). Должный к взаимодействию глюкокортикоидов и воспаления и групповым различиям в TNF-альфа и уровни IL-6 между пациентами и здоровыми контролями, мы использовали маркеры воспаления в качестве ковариат для принять во внимание потенциальную путаницу низкокачественного нейровоспаления. Нарушение иммунной регуляции имеет важное значение в патофизиологии, лежащей в основе нескольких психических расстройств, включая большую депрессию, биполярное расстройство и шизофрению (Danzer et al., 2008). Нейровоспаление низкой степени часто наблюдается у пациентов с дисрегуляцией оси HPA (Horowitz et al., 2013), а гипотеза воспаления подчеркивает роль психо-нейроиммунологических дисфункций (Zunszain et al., 2013). Возможно, что передача сигналов воспаления и глюкокортикоидов может действовать независимо на одни и те же структуры и процессы без прямого взаимодействия, что приводит к эффекту аддитивного повреждения; в этой группе пациентов мужского пола с HD были более высокие уровни TNFα по сравнению со здоровыми мужчинами-добровольцами независимо от нарушения регуляции оси HPA (Jokinen et al., 2016). As ранее сообщалось (Chatzittofis et al., 2016), антидепрессант или тяжесть депрессии не были значительно связаны с показателями функции HPA в этой группе населения.
Далее в этом исследовании, в связи с тем, что пациенты сообщали о более неблагоприятных исходах в раннем периоде жизни по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы, и об хорошо известных эффектах детской травмы на эпигеном, мы использовали неблагоприятные факторы в раннем периоде жизни в регрессионных моделях, чтобы учесть возможное влияние детства. травма паттернов метилирования. Нарушение регуляции оси HPA, связанное с невзгодами ранней жизни, отражает уязвимость и усилия по компенсации последствий невзгод в детстве (Heim et al., 2008), а невзгоды ранней жизни связаны с эпигенетическими изменениями генов, связанных с осью HPA (Turecki & Meaney, 2016).
Концептуализация гиперсексуального расстройства интенсивно обсуждалась, и хотя диагноз не был включен в DSM-5, область исследования показала высокую степень достоверности и обоснованности предложенных диагностических критериев для гиперсексуального расстройства (Reid et al. 2012).
Сильные стороны исследования - относительно однородная популяция пациентов с тщательной диагностикой гиперсексуального расстройства, контрольной группы здоровых добровольцев соответствующего возраста, без нынешних или прошлых психических расстройств, а также без семейной истории серьезных психических расстройств и тяжелых травматических переживаний. Кроме того, рассмотрение возможных факторов, таких как невзгоды детства, депрессия, нейровоспалительные маркеры и результаты теста на дексаметазон, можно рассматривать как силу.
Некоторые ограничения: самоотчет о ранних жизненных невзгодах и перекрестный дизайн исследования, который не позволяет сделать какие-либо выводы о причинности. Кроме того, поскольку это первое исследование, посвященное изучению эпигеномики у мужчин с гиперсексуальным расстройством, было бы полезно повторить наши выводы в независимой когорте субъектов с ГБ. Кроме того, хотя было продемонстрировано, что cg23409074 коррелирует с экспрессией гена гена CRH у здоровых контролей, до сих пор не продемонстрировано, в какой степени это может отражать модификации, происходящие у субъектов HD и мера ХПН была бы полезна для исследования. Необходимы дальнейшие исследования для изучения потенциальной дифференциальной картины экспрессии CRH у мужчин с HD. An Важный вопрос заключается в том, отражает ли метилирование CRH компонента цельной крови воздействие на мозг. Используя надежный инструмент для сравнения метилирования между цельной кровью и мозгом, уровни метилирования в идентифицированный сайт CRH, cg23409074, был значительно коррелирован между кровью и четырьмя различными области мозга, с наиболее сильной корреляцией префронтальной коры, ключевой регулятор реакции на стресс. Это обеспечивает некоторую поддержку, что дифференциальный статус метилирования, наблюдаемый в цельной крови, может отражают изменения, происходящие в определенных областях мозга. Кроме того, ассоциативный анализ метилирования и экспрессии был выполнен в относительно небольшой группе здоровых добровольцев и был значимым в надежных моделях, но не по корреляциям Пирсона. Этот противоречивый результат можно объяснить тем, что в случае небольшого размера выборки рекомендуется использовать надежные линейные модели, чтобы учесть любые выбросы или гетероскедастичность в данных, которые могут привести к смещению результатов (Joubert et al., 2012). Кроме того, выполняя корреляционный анализ внутри индивидуально, мы значительно снижаем вероятность смешивания из-за межиндивидуальной дисперсии. Другие неучтенные потенциальные смешивающие факторы также могут вызывать изменения в моделях метилирования, например, в рационе питания или состояниях прандиальных состояний (Rask-Andersen et al., 2016) и не контроль концентрации плазмы дексаметазона во время ТЛЧ (Menke et al., 2016).
В заключение наш вывод эпигенетический состояние в гене CRH, подключение к литературе по нейробиологии зависимости, у мужчин с гиперсексуальным расстройством, может способствовать выяснению патофизиологических биологических механизмов гиперсексуального расстройства.
;