Юсси Йокинен , Адриан Э. Бострем , Андреас Хациттофис , Диана М. Чукулете , Катарина Гёртс Оберг , Джон Н. Фланаган , Стефан Арвер , Хельги Б. Шьот
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Основные моменты:
- • Пациенты с гиперсексуальным расстройством имели пониженные уровни метилирования в локусе гена CRH.
- • Пациенты с гиперсексуальным расстройством имели более высокие уровни (TNF) -α по сравнению со здоровыми добровольцами.
Резюме
Гиперсексуальное расстройство (HD), определяемое как непарафильное сексуальное расстройство желания с компонентами обязательности, импульсивности и поведенческой зависимости, и предложенное в качестве диагноза в DSM 5, имеет некоторые общие черты с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, включая обычные нейротрансмиттерные системы и дисрегуляцию гипоталамо-гипофизарной системы. -адренальная (HPA) функция оси. В этом исследовании, включающем пациентов мужского пола 67 HD и здоровых добровольцев мужского пола 39, мы стремились выявить CpG-сайты, связанные с осью HPA, в которых модификации эпигенетического профиля связаны с гиперсексуальностью.
Полногеномный паттерн метилирования измеряли в цельной крови с использованием микрочипа Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip, измеряющего состояние метилирования более 850 тыс. CpG-сайтов. Перед анализом глобальный паттерн метилирования ДНК был предварительно обработан в соответствии со стандартными протоколами и скорректирован с учетом гетерогенности типов лейкоцитов. Мы включили CpG-сайты, расположенные в пределах 2000 bp от сайта начала транскрипции следующих генов, связанных с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью (ГГН): кортикотропин-высвобождающий гормон (CRH), белок, связывающий кортикотропин-высвобождающий гормон (CRHBP), рецептор кортикотропин-высвобождающего гормона 1 (CRHR1), рецептор кортикотропин-высвобождающего гормона 2 (CRHR2), FKBP5 и глюкокортикоидный рецептор (NR3C1). Мы провели множественные линейные регрессионные модели значений M-метилирования для категориальной переменной гиперсексуальности, с поправкой на депрессию, статус отсутствия подавления дексаметазоном , общий балл по Детской травматологической анкете и уровни TNF-альфа и IL-6 в плазме.
Из 76 протестированных отдельных CpG-сайтов четыре оказались номинально значимыми (p < 0.05) и ассоциированы с генами CRH, CRHR2 и NR3C1. Сайт cg23409074, расположенный на 48 bp выше сайта начала транскрипции гена CRH, был значительно гипометилирован у пациентов с гиперсексуальностью после коррекции на множественное тестирование с использованием метода FDR. Уровни метилирования cg23409074 положительно коррелировали с экспрессией гена CRH в независимой когорте из 11 здоровых мужчин. Уровни метилирования в идентифицированном сайте CRH, cg23409074, значительно коррелировали между кровью и четырьмя различными областями мозга.
ЦРБ является важным интегратором нейроэндокринных стрессовых реакций в головном мозге, играющих ключевую роль в процессах зависимости. Наши результаты показывают эпигенетические изменения в гене CRH, связанные с гиперсексуальным расстройством у мужчин.
Обсуждение
В данном исследовании мы обнаружили, что у мужчин с гиперсексуальным расстройством наблюдался сниженный уровень метилирования в локусе метилирования (cg23409074), расположенном на 48 bp выше сайта начала транскрипции гена CRH. Более того, этот локус метилирования значительно положительно коррелировал с экспрессией гена CRH в независимой когорте здоровых мужчин. Насколько нам известно, это первое сообщение об эпигенетических изменениях, связанных с гиперсексуальным расстройством. Мы использовали полногеномные чипы метилирования с более чем 850 тыс. CpG-сайтов, однако, основываясь на наших более ранних результатах по дисрегуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН) у мужчин с гиперсексуальным расстройством (Chatzittofis et al., 2016), мы применили целенаправленный подход к генам-кандидатам ГГН-оси.
CRH является важным интегратором нейроэндокринных стрессовых реакций в головном мозге, модулируя поведение и вегетативную нервную систему (Arborelius et al., 1999), а также нейропластичность (Regev&Baram, 2014). Рассматривая гиперсексуальное расстройство в рамках нейробиологии зависимости, хорошо известно, что CRH играет ключевую роль в процессе зависимости (Zorrilla et al., 2014). В моделях на грызунах система CRF запускает зависимость посредством воздействия на центральную расширенную миндалевидную железу, вызывая тревожное поведение, дефицит вознаграждения, компульсивное самоприменение наркотиков и стресс-индуцированное поведение поиска наркотиков (Zorrilla et al., 2014). Кроме того, активация нейронов CRF в медиальной префронтальной коре может способствовать потере контроля, наблюдаемой у пациентов с болезнью Хантингтона. Было показано, что хроническое употребление наркотиков приводит к гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси) с повышенным уровнем АКТГ, в то время как КРГ играет центральную роль в опосредовании негативных аффективных реакций на стресс во время абстиненции (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). Аналогично, гиперактивность ГГН-оси с более высокими уровнями АКТГ и эпигенетическими изменениями в гене КРГ у мужчин с гиперсексуальным расстройством может привести к замкнутому кругу тяги и рецидива, с новым негативным эмоциональным аллостатическим состоянием, поддерживающим гиперсексуальное поведение в тщетной попытке компенсировать дисфорическое эмоциональное состояние. Повторное вовлечение в сексуальные фантазии, влечения или поведение в ответ на дисфорические состояния настроения и/или в ответ на стрессовые жизненные события являются ключевыми симптомами в предлагаемых диагностических критериях гиперсексуального расстройства (Kafka, 2010). Наши данные о гипометилировании пары локусов метилирования, ассоциированных с геном CRH , которые были связаны с экспрессией гена в независимой когорте, дополняют предыдущие данные о дисрегуляции оси HPA у мужчин с гиперсексуальным расстройством на молекулярном уровне. Самостоятельное употребление героина было связано с дифференциальной экспрессией генов сигнального пути CRH, частично регулируемой сдвигами метилирования в животной модели (McFalls et al., 2016), а метилирование промотора, как сообщалось, влияет на паттерн экспрессии CRH (Chen et al., 2012). Однако величина разницы в метилировании в локусе гена CRH (cg23409074) была довольно низкой (средняя разница приблизительно 1.60 %), и физиологическая значимость незначительных изменений метилирования до конца не выяснена. Однако, существует все большее количество литературы, посвященной конкретным генам, указывающих на широкомасштабные транскрипционные и трансляционные последствия незначительных изменений метилирования (1-5%), особенно при сложных многофакторных синдромах, таких как депрессия или шизофрения (Leenen et al., 2016).
В данном исследовании мы учли наиболее значимые факторы, влияющие на результаты, такие как депрессия, отсутствие подавления DST, общий балл CTQ и уровни TNF-альфа в плазме, при анализе взаимосвязи между метилированием генов, связанных с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью, и гиперсексуальным расстройством. Интересно, что у пациентов с гиперсексуальным расстройством уровни TNF-α были значительно выше по сравнению со здоровыми добровольцами (Jokinen et al., 2016). В связи с взаимодействием глюкокортикоидов и воспаления, а также различиями в уровнях TNF-альфа и IL-6 между пациентами и здоровыми контрольными группами, мы использовали воспалительные маркеры в качестве ковариат, чтобы учесть потенциальное влияние нейровоспаления низкой степени. Иммунная дисрегуляция имеет важное значение в патофизиологии ряда психических расстройств, включая большую депрессию, биполярное расстройство и шизофрению (Danzer et al., 2008). Низкоинтенсивное нейровоспаление часто наблюдается у пациентов с дисрегуляцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси) (Horowitz et al., 2013), а воспалительная гипотеза подчеркивает роль психонейроиммунологических дисфункций (Zunszain et al., 2013). Возможно, что воспаление и глюкокортикоидная сигнализация могут действовать независимо на одни и те же структуры и процессы без прямого взаимодействия, что приводит к аддитивному эффекту повреждения; в этой когорте у мужчин с болезнью Хантингтона наблюдался более высокий уровень TNFα по сравнению со здоровыми мужчинами-добровольцами независимо от дисрегуляции ГГН-оси (Jokinen et al., 2016). Как сообщалось ранее (Chatzittofis et al., 2016), прием антидепрессантов или тяжесть депрессии не были значимо связаны с показателями функции ГГН-оси в данной исследуемой популяции.
Далее в этом исследовании, в связи с тем, что пациенты сообщали о более неблагоприятных исходах в раннем периоде жизни по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы, и об хорошо известных эффектах детской травмы на эпигеном, мы использовали неблагоприятные факторы в раннем периоде жизни в регрессионных моделях, чтобы учесть возможное влияние детства. травма паттернов метилирования. Нарушение регуляции оси HPA, связанное с невзгодами ранней жизни, отражает уязвимость и усилия по компенсации последствий невзгод в детстве (Heim et al., 2008), а невзгоды ранней жизни связаны с эпигенетическими изменениями генов, связанных с осью HPA (Turecki & Meaney, 2016).
Концептуализация гиперсексуального расстройства интенсивно обсуждалась, и хотя диагноз не был включен в DSM-5, область исследования показала высокую степень достоверности и обоснованности предложенных диагностических критериев для гиперсексуального расстройства (Reid et al. 2012).
Сильные стороны исследования - относительно однородная популяция пациентов с тщательной диагностикой гиперсексуального расстройства, контрольной группы здоровых добровольцев соответствующего возраста, без нынешних или прошлых психических расстройств, а также без семейной истории серьезных психических расстройств и тяжелых травматических переживаний. Кроме того, рассмотрение возможных факторов, таких как невзгоды детства, депрессия, нейровоспалительные маркеры и результаты теста на дексаметазон, можно рассматривать как силу.
Некоторые ограничения: самоотчет о неблагоприятных событиях в раннем детстве и поперечное исследование, не позволяющее сделать выводы о причинно-следственной связи. Кроме того, поскольку это первое исследование эпигеномики у мужчин с гиперсексуальным расстройством, было бы полезно воспроизвести наши результаты в независимой когорте пациентов с болезнью Хантингтона. Также, хотя было показано, что cg23409074 коррелирует с экспрессией гена CRH у здоровых людей, до сих пор не доказано, в какой степени это может отражать изменения, происходящие у пациентов с болезнью Хантингтона, и измерение CRF было бы полезно для исследования. Необходимы дальнейшие исследования для изучения потенциального дифференциального паттерна экспрессии CRH у мужчин с болезнью Хантингтона. Важный вопрос заключается в том, отражает ли метилирование компонента CRH в цельной крови воздействие на мозг. Используя надежный инструмент для сравнения метилирования между цельной кровью и мозгом, было обнаружено, что уровни метилирования в идентифицированном сайте CRH, cg23409074, значительно коррелируют между кровью и четырьмя различными областями мозга, при этом самая сильная корреляция наблюдается в префронтальной коре, ключевом регуляторе реакции на стресс. Это подтверждает предположение, что дифференциальный статус метилирования, наблюдаемый в цельной крови, может отражать изменения, происходящие в определенных областях мозга. Кроме того, анализ ассоциации метилирования и экспрессии был проведен в относительно небольшой группе здоровых добровольцев и показал значимые результаты в надежных моделях, но не по корреляциям Пирсона. Это противоречивое значение может быть объяснено тем, что надежные линейные модели рекомендуется использовать в случае небольшого размера выборки, чтобы учесть любые выбросы или гетероскедастичность в данных, которые могут исказить результаты (Joubert et al., 2012). Кроме того, проведение внутрииндивидуального корреляционного анализа значительно снижает вероятность искажений, вызванных межиндивидуальной вариабельностью. Другие неучтенные потенциальные факторы, влияющие на результаты, также могут вызывать изменения в паттернах метилирования, например, особенности питания или состояние после приема пищи (Rask-Andersen et al., 2016), а также отсутствие контроля за концентрацией дексаметазона в плазме крови во время теста на дексаметазон (Menke et al., 2016).
В заключение, наше открытие эпигенетического состояния гена CRH, согласующееся с данными нейробиологии наркомании у мужчин с гиперсексуальным расстройством, может способствовать выяснению патофизиологических биологических механизмов этого расстройства.