J Neurosci. 2015 Ноябрь 25; 35 (47):15523-38. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2970-15.2015.
Эйзенхардт М1, Leixner S1, Luján R2, Spanagel R3, Бильбао А4.
Абстрактные
Глутаматергический вход в путь мезолимбического дофамина (DA) играет решающую роль в развитии аддиктивного поведения. Хотя это хорошо известно для некоторых наркотических средств, неизвестно, вовлечены ли глутаматные рецепторы в мезолимбической системе в опосредование аддиктивных свойств хронического употребления алкоголя.
Здесь мы оценили вклад мезолимбических NMDAR и AMPAR в опосредующих ответах на спиртовую реакцию, вызванных воздействием на окружающую среду и поведения рецидивов, с использованием четырех индуцируемых мутантных линий мыши, в которых отсутствуют гены глутаматного рецептора Grin1 или Gria1 либо в DA транспортерах (DAT), либо в D1R-экспрессирующих нейронах. Сначала мы продемонстрируем отсутствие GluN1 или GluA1 в DAT- или D1R-экспрессирующих нейронах в наших линиях мутантных мышей путем изучения коллокализации. Затем мы показываем, что субъединицы GluN1 и GluA1 в этих субпопуляциях нейронов опосредуют эффект лишения алкоголя, не оказывая никакого влияния на индуцированное контекстом восстановление восстановления алкоголя. Мы дополнительно подтвердили эти результаты фармакологически, продемонстрировав аналогичные сокращения эффекта лишения алкоголя после вливания мемантина NMDAR-антагониста в ядро accumbens и вентральную тегментальную область контрольных мышей и спасение мутантного фенотипа посредством фармакологического потенцирования активности AMPAR с использованием анирацетама. яn, нейроны допамина, а также D1R-экспрессирующие средние колючие нейроны и их глутаматергические входы через NMDAR и AMPAR действуют совместно, чтобы влиять на реакции рецидива. Эти результаты обеспечивают нейроанатомический и молекулярный субстрат для поведения рецидивов и подчеркивают важность глютаматергических препаратов при модулировании поведения рецидивов.
ЗНАЧЕНИЕ ЗАЯВЛЕНИЕ:
Здесь мы предоставляем генетические и фармакологические доказательства того, что глутаматные рецепторы в мезолимбической дофаминовой системе играют существенную роль в рецидиве алкоголя. Используя различные индуцируемые и сайт-специфичные модели трансгенных мышей и эксперименты по фармакологической проверке, мы показываем, что важные субъединицы NMDAR и AMPAR, выраженные либо в дофаминовых нейронах, либо в дофаминовых рецепторах, содержащих D1-нейроны, играют важную роль в эффекте лишения алкоголя (увеличение употребление алкоголя после периода воздержания), не оказывая никакого влияния на реинтеграцию спиртосодержащих ответных реакций, вызванных контекстом. Лекарства, нацеленные на глутаматергическую нейротрансмиссию путем избирательной инактивации этих глутаматных рецепторов, могут иметь терапевтическую эффективность.
;