Роль метаботропного рецептора глутамата 5 в патогенезе расстройств настроения и зависимости: сочетание доклинических данных с исследованиями позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) человека.

Передняя нейроси. 2015 Мар 18; 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086. eCollection 2015.

Terbeck S¹, Akkus F², Chesterman LP³, Хаслер G².

Абстрактные

В настоящем обзоре мы представляем обзор участия активности и плотности метаботропного рецептора глутамата 5 (mGluR5) в патологической тревоге, расстройствах настроения и зависимости. В частности, мы опишем исследования mGluR5 на людях, которые использовали позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) и объединили результаты с доклиническими исследованиями на животных. Такой комбинированный взгляд на различные методологические подходы - от базовых нейробиологических подходов до исследований на людях - может дать более полное и клинически значимое представление о функции mGluR5 в психическом здоровье, чем взгляд на одни только доклинические данные. Мы также рассмотрим текущие данные исследований mGluR5 в соответствии с критериями исследовательской области (RDoC). Во-первых, мы обнаружили доказательства аномальной активности глутамата, связанной с системами положительной и отрицательной валентности, что позволяет предположить, что антагонистическое вмешательство mGluR5 имеет выраженные антиаддиктивные, антидепрессивные и анксиолитические эффекты. Во-вторых, есть доказательства того, что mGluR5 играет важную роль в системах социального функционирования и реакции на социальный стресс. Наконец, важная роль mGluR5 в гомеостазе сна предполагает, что этот рецептор глутамата может играть важную роль в области систем возбуждения и модуляции RDoC. Глутамат ранее в основном исследовался не на людях, однако первоначальные клинические исследования ПЭТ на людях теперь также подтверждают гипотезу о том, что, опосредуя возбудимость мозга, нейропластичность и социальное познание, аномальная метаботропная активность глутамата может предрасполагать людей к широкому спектру психиатрических проблем.

Введение

Глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером в головном мозге, и многочисленные исследователи предположили, что он играет значительную роль в различных психических заболеваниях и медицинских условиях. Действительно, исследователи часто упоминают о потенциале развития ионотропного или метаботропного фармакологического лечения на основе глутамата для многочисленных психических расстройств в форме либо агонистов, либо антагонистов. Знание о глутаматергической системе значительно улучшилось в последнее десятилетие, что стало следствием технологических достижений в области визуализации рецепторов и передатчиков у людей. Несмотря на то, что существует большое количество экспериментальных исследований по вмешательству глутамата при различных психических расстройствах, отсутствует систематический обзор, который фокусируется на объединении результатов доклинических исследований на животных с другими методами нейронауки, такими как позитронно-эмиссионная томография человека (ПЭТ) , Таким образом, по сравнению с предыдущими отзывами (Swanson и др., 2005; Pittenger и др., 2006; Каливас, 2009; Бреннан и др., 2012; Luykx et al., 2012; Riaza Bermudo-Soriano и др., 2012), этот обзор исследует исследования человека, в основном исследования ПЭТ, и объединяет эти результаты с доклиническими результатами.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)

ПЭТ представляет собой ядерную, чувствительную и неинвазивную медицинскую технику визуализации, используемую для распределения, концентрации и функции рецептора изображения. Чтобы идентифицировать рецепторы человеческого мозга, необходимо разработать радиомаркированные рецепторные лиганды (индикаторы). Сканирующее устройство обнаруживает гамма-лучи, испускаемые индикатором, который вводится в тело. Трассирующее средство mGluR5 PET, пригодное для изучения человека, было успешно разработано в Институте Пола Шеррера (PSI) в Виллигене, Швейцария, и Швейцарском федеральном технологическом институте (ETH) в Цюрихе, Швейцария. ABP688 является неконкурентным и высокоселективным антагонистом, который связывается с аллостерическим сайтом mGluR5. 11C-ABP688 показал высокую селективность для mGluR5 и высокий уровень поглощения в богатых рецепторами областях мозга. Первое описание этих характеристик 11C-ABP688 у животных было опубликовано ранее (Ametamey et al., 2006). Мы получили многообещающие результаты исследований, проведенных на крысах, которые используют бета-зонд для оценки кинетики этого индикатора. Кроме того, когда мы провели первое исследование ПЭТ у людей, чтобы оценить кинетику у людей (Ametamey et al., 2006), мы нашли результаты, сопоставимые с результатами исследований крыс (Суарес и закон, 2009). В настоящее время мы успешно использовали разработанный трассер для исследования mGluR5 у здоровых добровольцев и психиатрических пациентов. Методы ПЭТ предоставляют информацию об относительной плотности рецепторов в исследуемой области мозга. Нет информации о концентрации нейротрансмиттера (т. Е. Может ли высокая плотность рецепторов приводить или быть следствием увеличения или уменьшения действия нейротрансмиттера). Исследования ПЭТ предоставляют информацию о нарушениях уровня рецептора у живых людей и, таким образом, помогают оценить, какие рецепторы должны быть нацелены на фармацевтическое лечение. Напротив, магнитно-резонансная спектроскопия (MRS) обеспечивает в естественных условиях биохимическая информация об исследуемой ткани (Хаслер и др., 2009) и, таким образом, предоставляет информацию относительно относительного количества метаболита глутамата в группах пациентов. Результаты исследований ПЭТ и MRS могут предоставить дополнительные данные для доклинических исследований на животных. Исследование животных - это современный метод доклинических исследований. Были установлены различные модели психических состояний животных. Исследования на животных позволяют тестировать механические модели и тестировать новые фармацевтические препараты в этих моделях для снижения потенциального вреда для людей. Однако одним из недостатков исследований животных в психиатрии может быть разработка подходящих моделей животных для различных психиатрических состояний, в частности, условия, которые связаны с внутренними или уникальными человеческими когнитивными аспектами, могут привести к проблемам. Таким образом, новое лекарственное средство, улучшающее поведение животных, может не помочь внутренним психологическим аспектам психического состояния человека.

Таким образом, этот документ будет рассмотрен, если результаты доклинических исследований у животных и психиатрические исследования ПЭТ человека образуют согласованный взгляд на вовлечение mGluR5 в психические расстройства. В этом обзоре будет обсуждаться только активность mGluR5, поскольку для этого типа рецептора доступны обширные данные о человеке PET. mGluR5 обеспечивает многообещающую цель для разработки лекарств, поскольку индикатор PET может измерять связывание mGluR5 у людей, тем самым обеспечивая дальнейшее понимание его функций у людей. Действительно, исследования показали, что препараты, нацеленные на рецепторы метаботропных глутаматных групп I, являются одними из наиболее перспективных агентов, которые в настоящее время разрабатываются для лечения психиатрических состояний (Krystal и др., 2010).

В этом обзоре мы начнем с краткого введения системы глутамата и mGluR5, а затем приступим к оценке участия mGluR5 в нарушениях беспокойства и настроения и зависимости от сравнения предыдущих доклинических исследований с недавними исследованиями ПЭТ. Затем мы опишем подход, в котором меры вмешательства на основе mGluR5 могут быть эффективными, способствуя изменениям в учебе и социальном функционировании, а также уменьшая возбудимость в различных областях мозга.

Система Glutamatergic и mGluR5

Глутамат регулирует функцию центральной нервной системы через действия ионотропных и метаботропных рецепторов. Интенсивное изучение участия глутамата в различных психиатрических и медицинских условиях. Однако более ранние работы в основном фокусировались на ионотропных глутаматных рецепторах. В отличие от быстрых и прямых действий ионотропных рецепторов три группы метаботропных (mGlu) -рецепторов изменяют активность нейронов посредством передачи сигналов, связанных с G-белком. Группы mGluRs отличаются своими фармакологическими и внутриклеточными сигнальными свойствами. mGluR5, который был впервые клонирован у животных в 1992 и несколько лет спустя у людей, относится к метаботропным рецепторам группы I (Оливковый, 2005). Его действия преимущественно возбуждающие (Мелдрум, 2000). Cleva и Olive (2011) описаны сильные связи и рецепторные взаимодействия между mGluR5 и NMDA-рецептором, что указывает на то, что mGluR5 также может быть широко вовлечен в опосредование нейронной пластичности, а также процессов обучения и памяти. Кроме того, имеются некоторые свидетельства того, что активация mGluR5 усиливает ГАМК, особенно в ядре accumbens (Хоффпауир и Глисон, 2002). Таким образом, предполагается, что активность метаботропных глутаматных рецепторов может модулировать возбуждающие и ингибирующие (ГАМК) сигнальные пути. Высокая плотность рецептора mGluR5 была идентифицирована прежде всего в областях переднего мозга, полосатом и лимбическом регионах, включая миндалину и гиппокамп (Swanson и др., 2005). Используя современные молекулярно-биологические методы для определения экспрессии мРНК mGluR5 в мозге грызунов, исследования показали, что области обонятельной луковицы, дорсального полосатого тела, укусов прикуса, боковой перегородки и гиппокампа показывают наивысшие уровни экспрессии mGluR5 (Abe et al., 1992) (См. Рис. 1).

Рисунок 1

Рисунок 1. Локализация мРНК mGluR5 у взрослых и мозг крыс 6-дня на месте гибридизация, Отрицательные изображения фильма сагиттального отдела мозга взрослых крыс (A) и 6-дневный мозг крысы (B) показаны. OB, основное обонятельное ядро; Ac, огибающее ядро; Tu, обонятельный бугорок; St, стриатум; Hi, гиппокамп; S, субикулум; Cx, кора головного мозга; LS, ядро боковой перегородки; IC, нижний колликулюс; Cb, мозжечковая коре; Sp, спинальное тройничное ядро; T, таламус; VMH, вентромедиальное гипоталамическое ядро. Шкала шкалы, 4 мм. От Abe et al. (1992), Примечание: рисунок и его легенда воспроизводятся с разрешения.

Было установлено, что досинаптические рецепторы mGluR5 участвуют в регуляции синаптической пластичности и изменениях возбудимости нейронов для поддержания гомеостаза (Schoepp, 2001). Важно отметить, что значительная экспрессия mGluR5 уже может быть определена на 9 Gestational Week (GW) пренатальной (Boer и др., 2010). Кроме того, было обнаружено, что экспрессия mGluR5 намного выше у более молодых животных, чем у взрослых (Romano и др., 1996), предполагая, что раннее вмешательство, нацеленное на mGluR5, может иметь профилактический эффект при нарушениях нервно-деструктивной системы.

Из-за его функций в разных нейронных процессах грубые отклонения в системе глутамата приводят к тяжелым неврологическим нарушениям (например, приступообразному расстройству), тогда как более мелкие изменения могут способствовать различным психиатрическим состояниям (Yüksel и Öngür, 2010). Усилия по разработке препаратов, которые избирательно нацелены на mGluR5, начались в конце 90. На сегодняшний день были разработаны различные агонисты и антагонисты mGluR5 (см. Lea и Faden, 2006 для получения дополнительной информации о разработке конкретных лекарств). Например, 3- [2-метил-1,3-тиазол-4yl] этинил] пиридин (MTEP) является высокоселективным и мощным неконкурентным антагонистом рецептора mGluR5, который обеспечивает полное заполнение рецептора 1 h после инъекции у крыс с дозой 10 мг / кг (Андерсон и др., 2003). Таблица 1 дает обзор некоторых препаратов mGluR5, используемых у животных, и тех, которые ранее использовались в начальных клинических испытаниях человека.

ТАБЛИЦА 1

Таблица 1. Выбор фармацевтических препаратов mGluR5.

Психиатрические расстройства и вмешательство на основе глутамата у людей

Психиатрические расстройства очень гетерогенны, а совместная заболеваемость распространена. Однако распространенные психиатрические фармакологические методы лечения основаны на относительно небольшом числе патофизиологических механизмов, например, повышении доступности моноаминов при тревоге и депрессии. Таким образом, существует настоятельная необходимость улучшить и улучшить психиатрическое лечение, а фармакологическое вмешательство на основе метаботропного глутамата является многообещающим событием в этом отношении (Agid и др., 2007).

Большинство человеческих испытаний были проведены по случаям Хрупкого X синдрома (FXS). Теория FXS mGluR5 утверждает, что отсутствие хрупкого Х-запаса умственной отсталости (FMRP) приводит к чрезмерной глутаматергической передаче сигналов через mGluR5 (Bear и др., 2004). Это приводит к увеличению локальной транскрипции мРНК в синапсе, поскольку FMRP отсутствует для регулирования процесса. Наконец, это ослабляет синапс и приводит к увеличению числа более длинных незрелых дендритных шипов, что может объяснить умственную инвалидность, обнаруженную у пациентов с ФКС. Эта инвалидность связана с симптомами настроения и тревоги и обычно присутствует с особенностями, характерными для расстройства спектра аутизма, включая задержки в развитии речи и языка, нарушение теории разума и нарушение социальной и эмоциональной обработки, а также повторяющееся поведение (Гарбер и др., 2008). Предварительные и косвенные доказательства того, что антагонист mGluR5 может улучшить общительность в FXS (Burket et al., 2014) повышает надежды на то, что препараты, нацеленные на mGluR5, могут быть клинически использованы в распространенных психиатрических условиях, связанных с нарушенными системами социальных процессов, таких как аутизм, шизофрения и депрессия. Кроме того, наблюдаемый фенотип повторяющегося поведения в FXS может предложить общую патофизиологию среди других психических расстройств, таких как обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) и наркомания.

Несмотря на увеличение научных знаний и исследований в области mGluR5, усилия по разработке лекарств были относительно безуспешными (Agid и др., 2007). Препараты, которые нацелены на ионотропные рецепторы, обычно вызывают многочисленные побочные эффекты, а существующие стратегии развития лекарственного средства еще не создали селективные мишени для ионотропных рецепторов, которые могут снизить потенциальные побочные эффекты. Например, антагонисты антагонистов-ионотропов производят побочные эффекты у людей, которые включают нарушение памяти, психотические эпизоды и инсульты (Swanson и др., 2005). Неблагоприятные побочные эффекты могут возникать, поскольку ионотропные глутаматные рецепторы имеют повсеместное распространение, тогда как метаботропные рецепторы более неравномерны и избирательно распределены (Krystal и др., 2010). В результате недавнее развитие лекарственного средства было сосредоточено на соединениях, нацеленных на метаботропные рецепторы, предполагая, что такие лекарственные средства будут связаны с меньшим количеством побочных эффектов, чем те, которые связываются с быстродействующими ионотропными рецепторами.

В следующих разделах мы рассмотрим данные исследований PET человека, касающихся участия mGluR5 в расстройствах настроения и зависимости, и сравним эти результаты с исследованиями на животных. Кроме того, мы опишем некоторые места мозга для активности mGluR5 у людей и, наконец, предложим подход, согласно которому прямая и косвенная активность mGluR5 может быть задействована в психических синдромах человека.

mGluR5, патологическая тревога и расстройства настроения

Патологическая тревога

Патологическая тревога возникает при тревожных расстройствах, включая генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство (самые распространенные психиатрические условия во всем мире, Первый и Гиббон, 1997), но и в других распространенных психиатрических условиях, таких как депрессия и обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Эти психиатрические состояния вызывают значительное ухудшение как в социальном, так и в профессиональном функционировании, что приводит к бремени расходов на здоровье и терпеливому (Первый и Гиббон, 1997). Как правило, тревога может быть связана с чрезмерной возбудимостью мозга (Харви и Шахид, 2012).

Доклинические нейробиологические исследования

Выводы из большого числа доклинических испытаний на животных определили влияние антагониста mGluR5 на беспокойство. Swanson et al. (2005) проанализировали исследования на животных в отношении препаратов, нацеленных на mGluR5 на поведение, подобное тревожности. Они пришли к выводу, что антагонистическое лечение mGluR5 в основном приводило к анксиолитическим реакциям у подопытных животных. В частности, наблюдались такие эффекты, как снижение страха, вызванное замораживанием, усиление шока и принятие наказания, а также усиление социальных взаимодействий. Например, однократная доза 2-метил-6- (фенилэтинил) пиридина (MPEP) увеличивала количество времени, которое крысы проводили в открытом плече экспериментального лабиринта, не влияя на планирование или моторное поведение (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) рассмотрели доклинические исследования на животных, которые исследовали антагонисты mGluR5 (MTEP, MPEP, fenobam) в моделях тревоги у мышей. В этих исследованиях использовались различные критерии исхода, такие как исчезновение страха и ответы в лабиринте с повышенным плюсом, для оценки эффективности лечения наркотиками. Из исследованных исследований 88.45% сообщил об анксиолитическом эффекте с антагонистами mGluR5 (Krystal и др., 2010). Совсем недавно был опубликован еще один обзор исследований тревог в моделях на животных, которые изучали влияние антагонистов антагонистов антагонистов ионотропных и метаботропных глутаматов (Riaza Bermudo-Soriano и др., 2012). Что касается mGluR5, авторы перечислили 43 исследования на животных для беспокойства, и все, кроме двух, продемонстрировали анксиолитические эффекты.

Человеческие исследования

Первоначальное доказательство гипотезы о том, что глутаматная функция является ненормальной при тревожных расстройствах, исходит из исследования MRS. Например, с использованием одноо вокальной высокоинтенсивной 1H-магнитно-резонансной спектроскопии исследователи обнаружили, что по сравнению с здоровым контролем у пациентов с социальным тревожным расстройством наблюдались значительно более высокие уровни глутамата в передней коре головного мозга (АКК) (Phan и др., 2005). Кроме того, исследования обнаружили увеличение глобальной концентрации глутамата у пациентов с 10 с социальной фобией (Pollack et al., 2008). Как указывалось ранее, эти исследования, однако, не могли определить, какие глутаматные рецепторы связаны с чрезмерной глутаматной активностью.

Используя методологию исследования ПЭТ, мы недавно были первыми, кто показал связи между mGluR5 и беспокойством, в Основном депрессивном расстройстве (MDD) и OCD. В одном исследовании мы исследовали mGluR5 Distribution Volume Ratio (DVR) у пациентов с 10 с здоровыми контролями OCD и 10 с использованием [11C] ABP688 PET (Akkus и др., 2014). Мы использовали обсессивно-компульсивную шкалу Йель-Брауна (Y-BOCS) как клиническую меру тяжести симптомов ОКР. Мы наблюдали значительную положительную корреляцию между оценками одержимости Y-BOCS и mGluR5 DVR в областях миндалины, ACC и медиальной орбитофронтальной коры (Akkus и др., 2014). Эти области мозга ранее были вовлечены в патологию ОКР. Действительно, структурные аномалии мозга в миндалине, АКК и ортофронтальной коре последовательно были связаны с ОКР (Розенберг и Кешаван, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel и др., 2009). Учитывая, что исследования структурной визуализации свидетельствуют о положительной корреляции между серьезностью ОКР и объемом серого вещества (Zarei et al., 2011), увеличенное связывание mGluR5 в OCD может отражать увеличение плотности нейронов. Хотя в DSM-5 OCD больше не рассматривается как тревожное расстройство, большинство пациентов с ОКР испытывают симптомы беспокойства. В сравнительно большем клиническом образце мы ранее показали, что у пациентов с ОКР с одержимостью особенно высокая распространенность симптомов тревоги и расстройств (Хаслер и др., 2005). В этой статье мы предположили, что навязчивые идеи, которые связаны со стрессом, беспокойством или конфликтом, могут быть связаны с повышенной глутаматергической нейротрансмиссией в миндалине, АКК и орбитофронтальной коре.

Взятые вместе, результаты последних исследований с использованием различных исследовательских методологий подтверждают гипотезу о том, что функция глутамата является ненормальной в ключевых областях лимбической системы при расстройствах настроения, связанных с беспокойством. Аномальная функция, вероятно, также будет связана с рецептором mGluR5. Поскольку доклинические исследования, а также исследования ПЭТ показали согласованную картину результатов, мы предлагаем, чтобы антагонистическая обработка mGluR5 вызывала значительные анксиолитические эффекты у пациентов, страдающих патологической тревожностью.

Основной депрессивный расстройство (MDD)

Доклинические нейробиологические исследования

В своем обзоре, Krystal et al. (2010) описаны результаты восьми исследований, посвященных антагонистам mGluR5 MTEP и MPEP в моделях депрессии у животных. По сравнению с показателями успешности лечения тревожных расстройств авторы сообщили, что только 62.5-75% обнаружил явный антидепрессивный эффект, хотя было показано, что лечение антагонистом антагонистов антагониста NMDA приводит к быстрому антидепрессивному эффекту даже у пациентов,Pittenger и др., 2006).

Человеческие исследования

Недавний обзор рассмотрел исследования 13 MRS расстройств настроения. Авторы сообщают, что в этих исследованиях постоянно подтверждалось, что глутамат был снижен в MDD (Хаслер и др., 2007; Yüksel и Öngür, 2010). В частности, были обнаружены пониженные уровни глутамата в АКК, левая дорсолатеральная префронтальная кора, дорсомедиальная префронтальная кора, вентромедиальная префронтальная кора, амигдала и гиппокамп. Более поздний обзор исследований, которые использовали MRS для изучения глутамата в MDD, подтвердил, что концентрация глутамата в АКК последовательно снижается (Luykx et al., 2012). В затылочной коре повышенный глутамат был обнаружен некоторыми исследователями, которые были самыми высокими в меланхолической подгруппе пациентов с MDD (Sanacora и др., 2008).

В предыдущем исследовании мы получили ПЭТ-изображения связывания рецептора mGluR5 у необработанных субъектов 11 с контролем здоровых людей MDD и 11 (Deschwanden et al., 2011). Мы обнаружили снижение регионального связывания mGluR5 в префронтальной коре, колючую кору, инсулу, таламус и гиппокамп пациентов, страдающих депрессией. Кроме того, тяжесть депрессии отрицательно коррелировала с связыванием mGluR5 в гиппокампе. Мы предположили, что эти данные свидетельствуют о сниженной нейротрансмиссии mGluR5 в депрессии, возможно, в результате базальных или компенсаторных изменений в активности системы глутамата. Кроме того, мы исследовали количество экспрессии mGluR5 в посмертных образцах головного мозга пациентов с депрессией 15 и контрольных контролях 15 (Deschwanden et al., 2011). Мы наблюдали уменьшение экспрессии mGluR5 в префронтальной коре в образцах, полученных от депрессивных лиц. Сообщалось также о снижении экспрессии рецептора NMDA в посмертном мозге пациентов с депрессией (Feyissa и др., 2009). Действительно, ранее предполагалось, что антидепрессантные свойства антагонистов mGluR5 могут включать ингибирование NMDA-рецептора. Это могло бы опосредовать нейротрансмиссию и / или индукцию экспрессии гена мозгового нейротропного фактора в гиппокампе (Legutko и др., 2006). Кроме того, недавнее исследование показало, что лишение сна увеличивает доступность mGluR5 у здоровых людей (Hefti et al., 2013). В передней поясной коре, островке, медиальной височной доле, парагиппокампальной извилине, полосатом теле и миндалевидном теле это увеличение значительно коррелировало с эффективностью депривации сна, что отражалось в повышенной субъективной сонливости. Это исследование предполагает, что увеличение mGluR5 может быть нейробиологическим механизмом, объясняющим высокую антидепрессивную эффективность депривации сна. Доклинические исследования подтверждают нашу гипотезу о связи между mGluR5, сном и депрессией. В частности, исследование на мышах с нокаутом mGluR5 предоставило важные доказательства того, что mGluR5 участвует в формировании стабильности переходов состояний NREM-сон-REM-сон, медленной активности NREM и гомеостатической реакции на потерю сна (Ahnaou et al., 2015).

Подводя итог, есть сходящиеся доказательства исследований животных, посмертных, МРС и ПЭТ, в которых центральная система глутамата имеет важное значение для патофизиологии MDD. Однако данные свидетельствуют о том, что антагонизм mGluR5 не может напрямую помочь пациентам, страдающим от MDD. Это соответствует нашему нахождению сокращения mGluR5 у пациентов с MDD. Можно предположить, что препараты, которые нацелены на систему mGluR5, могут быть особенно полезны у пациентов с депрессией, страдающих сопутствующей тревожностью, расстройствами зависимости и / или нарушениями суточных ритмов. Кроме того, нарушения в системах социальных процессов обычно связаны с MDD. Плохие социальные навыки оказались важным фактором риска депрессии (Сегрин, 2000). Такие дефициты, в том числе паралингвистическое и лингвистическое поведение, а также нарушения в выражении лица, взгляде, позе и жесте, которые сопоставимы с теми, которые наблюдаются в FXS и расстройстве спектра аутизма. Кроме того, что касается социальных навыков, эксперименты на мышах, подвергнутых хроническому социальному стрессу, показали, что связь Homer1 / mGluR5 нарушена, что указывает на то, что ночь mGluR5 снижает депрессивную уязвимость к социальному стрессу (Вагнер и др., В печати). Кроме того, в моделях социального дефицита мышей mGluR5 привело к нормализации социальных взаимодействий (Chung et al., 2015). Вместе эти исследования дают доклинические доказательства того, что mGluR5 играет важную роль в социальных причинах депрессии и социальных дефицитах, которые часто наблюдаются у пациентов с депрессией. В результате препараты, нацеленные на mGluR5, могут сыграть важную роль в предотвращении развития депрессии у молодежи с социальным дефицитом и могут помочь в лечении социального дефицита и низкого психосоциального функционирования у пациентов с MDD.

mGluR5 и наркомания

Наркомания характеризуется продолжающимся употреблением наркотиков, несмотря на негативные последствия, неоднократные неудачные попытки остановить или уменьшить употребление наркотиков, а также симптомы толерантности и отмены. Хотя система допамина играет ключевую роль в обработке острой награды (Каливас и Волков, 2005), растут данные, свидетельствующие о глутаматергической нейротрансмиссии при наркомании (Krystal и др., 2010).

Доклинические нейробиологические исследования

В 2001 было опубликовано семенное исследование mGluR5 и наркомании (Chiamulera et al., 2001). Авторы показали, что мышам, не имеющим рецептора mGluR5, не удалось получить внутривенное внутривенное введение кокаина, несмотря на увеличение уровней внеклеточного дофамина в ядре при приеме острой инъекции. Многочисленные последующие исследования на животных продемонстрировали, что антагонисты рецепторов mGluR5 MPEP и MTEP уменьшают самолечение наркотических средств, таких как кокаин и никотин (Каливас, 2009). Olive (2005) проанализировали исследования на животных, связанные с наркоманией, и предположили, что имеются доказательства того, что mGluR5 может участвовать в развитии, восприятии вознаграждения и рецидиве употребления наркотиков, таких как кокаин, морфин, никотин и этанол. Авторы описали доказательства исследований на животных, что антагонисты mGluR5 уменьшают самолечение препарата, а также последующее поведение, связанное с наркотиками. Например, недавно было обнаружено в бабуиновой модели расстройства пищевого поведения, которое MTEP уменьшало потребление конфет, не изменяя поведение конфет (Bisaga et al., 2008). Исследования показали, что снижение потребления пищи, связанное с использованием антагонистов рецептора mGluR5, может быть связано с уменьшением полезной ценности усиливающих стимулов (Bisaga et al., 2008). Кроме того, исследования сообщили о значительном увеличении уровней мРНК mGluR5 в ядре accumbens и дорсолатеральной стриатуме после повторного введения кокаина у экспериментальных крыс (Bisaga et al., 2008).

Человеческие исследования

Исследователи обнаружили, что с помощью авторадиографии в образцах после вскрытия мозговой ткани, полученных от пациентов, страдающих от алкогольных расстройств и здорового контроля, обнаружена плотность связывания 30-40% mGluR1 / 5 в гиппокампе и стриатуме у пациентов, страдающих от алкогольных расстройств (Kupila et al., 2012). Это открытие показало, что плотность рецептора mGluR5 может быть увеличена в некоторых областях мозга пациентов, страдающих алкоголизмом. Недавно мы использовали ПЭТ для измерения связывания рецептора mGluR5 в мозге людей с никотиновой зависимостью (Akkus и др., 2013). Мы обнаружили глобальное сокращение в mGluR5 DVR в сером веществе курильщиков 14 по сравнению с некурящими (см. Рис. 2). Наиболее заметные сокращения были обнаружены в правой и левой медиальной орбитофронтальной коре. Мы предположили, что это снижение связывания рецептора mGluR5 может быть долговременной адаптацией к хроническому увеличению глутамата, вызванного хроническим введением никотина. Эта адаптация, по-видимому, специфична для никотиновой зависимости, поскольку она не была обнаружена у пациентов с хроническими некурящими кокаинами (Hulka et al., 2014).

Рисунок 2

Рисунок 2. Изображение отображает среднее потребление мозгом mGluR5 DVR в трех диагностических группах, Наблюдение за мозгом видимо снижается в курильщиках и группах бывших курильщиков. Изображения рассчитываются по версии программного обеспечения PMOD 3 (PMOD Technologies). От Akkus et al. (2013), Примечание: рисунок и его легенда воспроизводятся с разрешения.

Действительно, было высказано предположение о том, что подавление mGluR5 представляет собой компенсаторную нейроадаптацию (Каливас, 2009), усилителя вызванной лекарством награды (Rutten et al., 2011) или фактор, опосредующий эффекты контекстных сигналов в условных поведенческих реакциях (Tronci et al., 2010). фигура 3 представляет собой подход дисфункции mGluR5 в зависимости.

Рисунок 3

Рисунок 3. Участие mGluR5 в наркомании.

Как видно на рисунке 3, предыдущие исследования подтверждают идею о том, что mGluR5 участвует в трех ключевых этапах зависимости, в развитии и приобретении, в укрепляющей ценности препарата, а также в рецидиве зависимости. Можно предположить, что каждая функция преимущественно описывается различными областями мозга, которые также показывают высокую плотность рецепторов mGluR5 и которые, как было показано, демонстрируют уменьшенную плотность mGluR5 в нашем исследовании ПЭТ (Deschwanden et al., 2011). Каливас (2009) разработала обширную глутаматную модель зависимости. Автор предположил, что зависимость связана с дисфункцией в глутаматном гомеостазе между ключевыми областями кортикотрайной мозговой цепи, включая амигдалу, ядро accumbens (NA), префронтальную кору и моторную кору. Как мы предлагаем на рис. 3, во-первых («компонент мотивации»), префронтальная кора может опосредовать мотивацию и когнитивный контроль на начальных этапах развития наркомании. Доклиническое исследование Chiamulera et al. (2001) предполагает, что mGluR5 требуется на этом этапе развития зависимости, опосредуя полезные свойства лекарств от злоупотреблений. Во-вторых, («Компонент вознаграждения») показано, что Nucleus Accumbens (NA) влияет на полезную ценность препарата не только через дофамин, но и через активность mGluR5 (Bisaga et al., 2008). В частности, было предложено ухудшение передачи глутамата между предлимбической корой и NA, так что поиск лекарств инициировался большей зависимостью от научного поведения, связанного с рецепторной системой NMDA / mGluR5 (Каливас, 2009). И в-третьих («компонент поиска наркотиков»), некоторые исследования подтверждают, что mGluR5 участвует в более высокой зависимости от моторных процессов, что уменьшает когнитивный контроль через стриатум (Kupila et al., 2012). Наши собственные опубликованные и неопубликованные исследования показывают, что подавление mGluR5 связано с повышенным риском рецидива у бывших курильщиков (Akkus, PNAS). Это снижение может быть патогенным или недостаточным компенсационным изменением. Взятые вместе, текущие исследования показывают, что препараты, нацеленные на mGluR5, могут улучшить лечение расстройств зависимости на разных этапах их развития.

Обсуждение

Представленные данные свидетельствуют о высокой степени участия mGluR5 в нарушениях тревоги, OCD, MDD, а также зависимости, и что лечение с помощью mGluR5, нацеленного на фармацевтические препараты, может быть полезным и у людей. Однако патогенез симптомов настроения и тревоги, связанных с ОКР, может отличаться от симптомов настроения и тревоги, не связанных с ОКР. В результате присутствие обсессивно-компульсивных симптомов может быть важным предиктором антидепрессанта и анксиолитического ответа на препараты, нацеленные на mGluR5. Кроме того, мы предположили, что препараты, нацеленные на систему mGluR5, могут помочь повысить устойчивость к социальному стрессу и улучшить социальный дефицит в депрессии. Поскольку социальный стресс на сегодняшний день является самым важным негенетическим фактором риска депрессии и социального дефицита, тесно связан с сокращением социального функционирования и качества жизни, эти результаты исследований на животных имеют высокую научную и клиническую значимость.

Недавно Национальный институт психического здоровья (NIMH) инициировал новый, современный проект: «Критерии исследовательских доменов» (RDoC). Это отражает реализацию Стратегии NIMH 1.4 «Разрабатывает в исследовательских целях новые способы классификации психических расстройств на основе измерений наблюдаемого поведения и нейробиологической меры» (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Эта инициатива была результатом реструктуризации жестких категорий DSM, большинство из которых были также разработаны до исследований в области нейробиологии (Моррис и Катберт, 2012). RDoC описывает пять доменов или конструкций; Негативная валентная система, Положительная валентная система, Когнитивные системы, Системы для социальных процессов, Системы возбуждения / регулирования. В соответствии с рассмотренными данными об участии mGluR5 в MDD и OCD мы предлагаем, чтобы активность mGluR5 могла непосредственно быть связана с отрицательной валентной системой, которая включает в себя наблюдаемые факторы страха, угрозы, устойчивой угрозы, потери и разочарования, вознаграждение. Таким образом, согласно рассмотренным исследованиям, антагонистическое лечение mGluR5 должно уменьшить эти наблюдаемые симптомы. Кроме того, мы предлагаем, чтобы лечение mGluR5 также могло быть полезным при «позитивных нарушениях валентности», таких как зависимость и депрессия, через аномальную активность mGluR5 на структуру и функцию мозга, связанные с глутаматергическим NMDA-рецептором, функционально связанным с mGluR5 и важным образом участвующим в награждении , Например, Simonyi et al. (2010) рассмотрели многочисленные исследования на животных, в которых использовали антагонисты рецептора mGluR5 у нокаутных мышей, чтобы определить роль mGluR5 в обучении и памяти. Ингибирующее обучение, такое как обучение пассивному избеганию, является устоявшейся задачей в моделях животных, которые используются для изучения процессов обучения гиппокампам, и в многочисленных исследованиях было показано, что они зависят от рецептора mGluR5 (Simonyi и др., 2010). Например, исследование продемонстрировало гиперэкспрессию белка mGluR5 в CA3 при коротком и CA1 долгосрочном потенцировании у крыс (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) представляет собой биологическую модель зависимости, которая включает в себя ненормальные нейронные процессы обучения и памяти, составляющие основные элементы зависимости. Авторы предложили долгосрочное потенцирование, которое включает в себя изменения в доступности глутаматных рецепторов и регуляцию экспрессии генов в качестве потенциально важных механизмов для вызванных лекарственными средствами изменений, обнаруженных в аномальных схемах, связанных с наркоманией. Наконец, исследования mGluR5 и гомеостаза сна (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) предполагают важную роль mGluR5 в домене систем возбуждения и модуляции RDoC.

фигура 4 суммирует процессы, предлагаемые для опосредования действий mGluR5 при расстройствах настроения и зависимости. Верхняя часть рисунка 4 изображает области мозга mGluR5 высокой плотности; амигдала, гиппокамп, стриатум, NA и префронтальная кора. Психиатрические синдромы соответствуют этим регионам. Активность mGluR5, предложенная в миндалине, может опосредовать первичное эмоциональное возбуждение, такое как беспокойство и депрессия. Мы описали, как два возможных пути; социальное функционирование и обучение, могут опосредовать другие процессы. Таким образом, активность mGluR5 проявляется в обучении, и, таким образом, благодаря активности в гиппокампе NA и стриатум могут быть вовлечены в память и вознаграждение, когнитивный контроль и мотивацию, также связанные с зависимостью (см. Также рисунок 3). Наконец, мы предложили, как mGluR5 может быть связан с социальной стрессовой реакцией и социальным дефицитом, что может иметь значение для широкого спектра психиатрических состояний. Таблица 2 дает обзор области нарушения RDoC, связанной с ней клинической картины и участия mGluR5.

Рисунок 4

Рисунок 4. Резюме механизмов mGluR5.

ТАБЛИЦА 2

Таблица 2. RDoC и mGluR5.

Заключительные замечания

В этом обзоре описывается участие mGluR5 в расстройствах настроения, ОКР и наркомании, а также сравниваются доклинические с исследованиями человека, в частности исследования ПЭТ. Таким образом, мы сравнили различные методологические подходы, такие как исследования на животных, исследования MRS и PET. Мы предполагаем, что сильный анксиолитический эффект будет присутствовать, если антагонистическое лечение mGluR5 было начато в клинических испытаниях человека (RDoC). В FXS также сообщалось о гиперактивности mGluR5, которая характеризуется значительными социальными дефицитами. В результате активность mGluR5 может не только нормализовать активность в отрицательных валентных системах и системах возбуждения, но также ослабить нарушения в системах социальных процессов (RDoC). Это имеет большое клиническое значение, поскольку плохое социальное функционирование является важным результатом распространенных психиатрических состояний, таких как ОКР, депрессия и наркомания, что приводит к огромным личным страданиям и важным косвенным затратам для общества. И, наконец, было показано, что mGluR5 оказывает значительное влияние на наркоманию, что в основном объясняется увеличением вознаграждающей ценности препарата. Таким образом, антагонистическое вмешательство mGluR5 было бы наиболее эффективным для лечения патологической тревоги и наркомании, а также для повышения устойчивости к социальному стрессу и социального функционирования.

Заявление о конфликте интересов

Д-р Тербек, д-р Честерман и д-р Аккус не имеют конфликта интересов. Д-р Хаслер получил грантовое финансирование от Novartis, которое занимается производством и тестированием препаратов, нацеленных на mGluR5.

Рекомендации

Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N. и Nakanishi, S. (1992). Молекулярная характеристика нового метаботропного глутаматного рецептора mGluR5, связанного с трансдукцией сигнала inositol phosphate / Ca2 +. J. Biol. Chem, 267, 13361-13368.

PubMed Аннотация | Полный текст | Google Scholar

Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Как можно улучшить лекарственное открытие для психических расстройств? Туземный Преподобный наркотик, 6, 189-201. doi: 10.1038 / nrd2217

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Помеченное глобальное снижение связывания рецептора mGluR5 у курильщиков и бывших курильщиков, определяемое позитронно-эмиссионной томографией [11C] ABP688. Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки, 110, 737-742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Метаботропное связывание глутаматного рецептора 5 у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством. Int. J. Neuropsychopharmacol, 17, 1915-1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). Радиосинтез и доклиническая оценка 11CABP688 в качестве зонда для визуализации подтипа метаботропных глутаматов 5. J. Nucl. Med, 47, 698-705.

PubMed Аннотация | Полный текст | Google Scholar

Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). в естественных условиях рецепторных антагонистов рецептора mGlu5 с использованием нового радиолиганда [3 H] 3-метокси-5- (пиридин-2-илэтинил) пиридина). Евро. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T. и Drinkenbrug, WHIM (2015). Релевантность рецептора метаботропного глутамата (mGluR5) в регуляции цикла сна NREM-REM и гомеостаза: данные, полученные от mGluR5 (- / -) мышей. Behav. Brain Res, 282, 218-226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Bear, MF, Huber, KM и Warren, ST (2004). MGluR теория хрупкой X умственной отсталости. Тенденции Neurosci, 27, 370-377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). AFQ056 лечение леводопы-индуцированных дискинезий: результаты рандомизированных контролируемых исследований 2. Mov. Disord, 26, 1243-1250. doi: 10.1002 / mds.23616

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). Экспериментальная открытая этикетка, однократная пробная версия фенобама у взрослых с хрупким синдромом Х. J. Med. генетта, 46, 266-271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Bisaga, A., Danysz, W. и Foltin, RW (2008). Антагонизм глутаматергических рецепторов NMDA и mGluR5 снижает потребление пищи в бабуиновой модели расстройства пищевого поведения. Евро. Neuropsychopharmacol, 18, 794-802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M. и Aronica, E. (2010). Дифференциальное распределение метаботропных глутаматных рецепторов группы I в развитии коры человека. Brain Res, 1324, 24-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Бреннан, Б.П., Раух, С.Л., Дженсен, Дж. Е. и Папа, Х.Г. (2012). Критический обзор исследований магнитно-резонансной спектроскопии обсессивно-компульсивного расстройства. Biol. психиатрия 73, 31-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH и Deutsch, SI (2014). Рапамицин улучшает общительность в мышиной модели BTBR расстройств аутистического спектра. Brain Res. бык, 100, 70-75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). Усилие усиления и двигательного стимулирования кокаина отсутствует у mGluR5 нулевых мутантных мышей. Туземный Neurosci, 4, 873-874. doi: 10.1038 / nn0901-873

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). Социальный дефицит у мутантных мышей IRSp53 улучшался подавлением NMDAR и mGluR5. Туземный Neurosci, 18, 435-442. doi: 10.1038 / nn.3927

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Cleva, RM и Olive, MF (2011). Положительные аллостерические модуляторы рецепторов метаботропного глутамата типа 5 (mGluR5) и их терапевтический потенциал для лечения расстройств ЦНС. Молекулы 16, 2097-2106. doi: 10.3390 / молекулы16032097

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). Уменьшенная плотность метаботропного глутамата 5 в большой депрессии, определяемая [(11) C] ABP688 PET и postmortem. Am. J. Психиатрия 168, 727-734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Erickson, CA, Mullett, JE и McDougle, CJ (2009). Открытый мемантин в хрупком синдроме Х. J. Autism Dev. Disord, 39, 1629-1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE и McDougle, CJ (2011). Открытое натурническое экспериментальное исследование акампросата у молодежи с аутистическим расстройством. J. Child Adolesc. Psychopharmacol, 21, 565-569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Во-первых, MB и Гиббон М. (1997). Руководство пользователя для структурированного клинического интервью при расстройствах оси I DSM-IV SCID-I: версия для врача, Нью-Йорк, Нью-Йорк: Американский психиатрический паб.

Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA и Karolewicz, B. (2009). Снижены уровни NR2A и NR2B субъединиц NMDA-рецептора и PSD-95 в префронтальной коре при большой депрессии. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Психиатрия 33, 70-75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Garber, KB, Visootsak, J. и Warren, ST (2008). Хрупкий синдром Х. Евро. J. Hum. генетта, 16, 666-672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL и Olive, MF (2009). Антагонизм mGluR5 ослабляет артериальное давление метамфетамина и предотвращает восстановление поведения метамфетаминов у крыс. Нейропсихофармакологии, 34, 820-833. doi: 10.1038 / npp.2008.140

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Харви, Б. Х. и Шахид М. (2012). Метаботропные и ионотропные глутаматные рецепторы как нейробиологические мишени при тревоге и стрессовых расстройствах: сосредоточиться на фармакологии и доклинических трансляционных моделях. Pharmacol. Biochem. Behav, 100, 775-800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005). Показатели обсессивно-компульсивного расстройства проявляют специфические связи с психической сопутствующей патологией. Психиатрии Res, 135, 121-132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J. и Drevets, WC (2007). Снижены уровни префронтального глутамата / глутамина и γ-аминомасляной кислоты в основной депрессии, определяемые с помощью спектроскопии протонного магнитного резонанса. Архипелаг Ген. Психиатрия 64, 193-200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D. и Drevets, WC (2009). Уровни префронтальной кортикальной гамма-аминомасляной кислоты при паническом расстройстве, определяемые методом спектроскопии протонного магнитного резонанса. Biol. психиатрия 65, 273-275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Повышенный подтип метаботропных глутаматных рецепторов 5 в мозге человека после одной ночи без сна. Biol. психиатрия 73, 161-168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Hyman, SE (2005). Наркомания: болезнь обучения и памяти. Am. J. Психиатрия 162, 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Hoffpauir, BK и Gleason, EL (2002). Активация mGluR5 модулирует функцию рецептора ГАМКА в клетках ацетата сетчатки. J. Neurophysiol, 88, 1766-1776.

PubMed Аннотация | Полный текст | Google Scholar

Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Курение, но не использование кокаина, связано с более низкой цетральной метаботропной глутаматной рецепторностью 5 у людей. Mol. психиатрия 19, 625-632. doi: 10.1038 / mp.2013.51

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Kalivas, PW и Volkow, ND (2005). Нейронная основа зависимости: патология мотивации и выбора. Am. J. Психиатрия 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Каливас, PW (2009). Гипотеза глютамата гомеостаза о склонности. Туземный Rev. Neurosci, 10, 561-572. doi: 10.1038 / nrn2515

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Кристал, Дж. Х., Мэтью, С. Дж., Д'Суза, округ Колумбия, Гаракани, А., Гундуз-Брюс, Х., и Чарни, Д.С. (2010). Возможные психиатрические применения агонистов и антагонистов метаботропных рецепторов глутамата. Наркотики ЦНС 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J. и Storvik, M. (2012). mGluR1 / 5-плотности рецепторов в мозгах алкогольных субъектов: исследование авторадиографии всего полушария. Психиатрии Res, 12, 149-155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C. и Sams-Dodd, F. (2007). Селективный антагонист рецептора mGlu5 MTEP, аналогичный антагонистам NMDA-рецепторов, индуцирует социальную изоляцию у крыс. Нейропсихофармакологии 32, 562-576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Lea, PM и Faden, AI (2006). Метаботропный глутаматный рецептор подтипа 5 антагонистов MPEP и MTEP. CNS Drug Rev, 12, 149-166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Легутко Б., Шевчик Б., Помирни-Шамило, Л., Новак Г., Пильц А. Влияние лечения MPEP на экспрессию гена мозгового нейротрофического фактора. Pharmacol. репс, 58, 427-430.

PubMed Аннотация | Полный текст | Google Scholar

Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS и др. (2012). Региона и состояние специфической глутаматной регуляции при главном депрессивном расстройстве: метаанализ (1) H-MRS. Neurosci. Biobehav. оборот, 36, 198-205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Meldrum, BS (2000). Глутамат как нейротрансмиттер в мозге: обзор физиологии и патологии. J. Nutr, 130, 1007.

PubMed Аннотация | Полный текст | Google Scholar

Morris, SE и Cuthbert, BN (2012). Критерии исследования: когнитивные системы, нейронные схемы и размеры поведения. Диалоги Клиники. Neurosci, 14, 29-37.

PubMed Аннотация | Полный текст | Google Scholar

Olive, MF (2005). mGlu5 рецепторы: нейроанатомия, фармакология и роль в наркомании. Тек. Психиатрический рев, 1, 197-214. doi: 10.2174 / 1573400054065578

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME и Moore, GJ (2005). Передняя цингулярная нейрохимия в социальном тревожном расстройстве: 1H-MRS в 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Pittenger, C., Krystal, JH и Coric, V. (2006). Глутаматно-модулирующие лекарственные средства в качестве новых фармакотерапевтических средств при лечении обсессивно-компульсивного расстройства. NeuroRx 3, 69-81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE и Renshaw, PF (2008). Высокополевое исследование MRS ГАМК, глутамата и глутамина в социальном тревожном расстройстве: ответ на лечение леветирацетамом. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Психиатрия 32, 739-743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C. и Baca-Garcia, E. (2012). Новые перспективы в глутамате и тревоге. Pharmacol. Biochem. Behav, 100, 752-774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM и Nicoletti, F. (2000). Обусловленное индуцированием индуцированного временем и субрегионом увеличение экспрессии белка рецептора mGlu5 в гиппокампе крысы. Нейрофармакология 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W. и Tzschentke, TM (2011). Фармакологическая блокада или генетический нокаут рецептора NOP потенцирует полезный эффект морфина у крыс. Наркомания Зависимость, 114, 253-256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Романо К., ван ден Поль А. Н. и О'Мэлли К. Л. (1996). Повышенная экспрессия метаботропного рецептора глутамата mGluR5 на ранних этапах развития в мозге крысы: белок, варианты сплайсинга мРНК и региональное распределение. J. Compar. Neurol, 367, 403-412.

Google Scholar

Розенберг Д.Р., Кешаван М.С. (1998). На пути к нейроразвивающей модели обсессивно-компульсивного расстройства. Biol. психиатрия 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH и Manji, HK (2008). Ориентация на глутаматергическую систему для разработки новой, улучшенной терапии расстройств настроения. Туземный Преподобный наркотик, 7, 426-437. doi: 10.1038 / nrd2462

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Schoepp, DD (2001). Открытие функций пресинаптических метаботропных глутаматных рецепторов в центральной нервной системе. J. Pharmacol. Exp. Ther, 299, 12-20.

PubMed Аннотация | Полный текст | Google Scholar

Сегрин С. (2000). Дефицит социальных навыков, связанных с депрессией. Clin. Psychol. оборот. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Simonyi, A., Schachtman, TR и Christoffersen, GR (2010). Метаботропный глутаматный рецептор подтипа 5 антагонизма в обучении и памяти. Евро. J. Pharmacol, 639, 17-25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Soares, DP и Law, M. (2009). Магнитно-резонансная спектроскопия головного мозга: обзор метаболитов и клинических применений. Clin. Radiol, 64, 12-21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA и Schoepp, DD (2005). Метаботропные рецепторы глутамата как новые мишени для беспокойства и стрессовых расстройств. Туземный Преподобный наркотик, 4, 131-144. doi: 10.1038 / nrd1630

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Структурные изменения серого вещества в психотропном наркотическом детском обсессивно-компульсивном расстройстве: оптимизированное морфометрическое исследование на вокселе. Am. J. Психиатрия 165, 1299-1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Потенциальные анксиолитические и антидепрессантные эффекты MPEP, мощный, селективный и системно активный антагонист рецептора mGlu5. Br. J. Pharmacol, 132, 1423-1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D., and Balfour, DJK (2010). Влияние антагониста рецептора mGluR5 6-метил-2- (фенилэтинил) -пиридина (MPEP) на поведенческие реакции на никотин. Психофармакология 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM, et al. (2009). Основные размеры симптомов обсессивно-компульсивного расстройства опосредуются частично отчетливыми нейронными системами. Мозг 132, 853-868. doi: 10.1093 / brain / awn267

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (в прессе). Активность Homer1 / mGluR5 замедляет уязвимость к хроническому социальному стрессу. Нейропсихофармакологии, doi: 10.1038 / npp.2014.308

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Yüksel, C. и Öngür, D. (2010). Исследования магнитно-резонансной спектроскопии нарушений, связанных с глутаматом, при нарушениях настроения. Biol. психиатрия 68, 785-794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Изменения объема серого вещества и микроструктуры белого вещества у подростков с обсессивно-компульсивным расстройством. Biol. психиатрия 70, 1083-1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Ключевые слова: mGluR5, ПЭТ, расстройства настроения, наркомания, беспокойство

Образец цитирования: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP и Hasler G (2015) Роль метаботропного рецептора глутамата 5 в патогенезе расстройств настроения и зависимости: объединение доклинических данных с исследованиями позитронно-эмиссионной томографии (PET) человека. Фронт. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086

Поступило в редакцию: 07 Январь 2015; Принято: 27 February 2015;
Опубликовано: 18 March 2015.

Под редакцией:

Ашок Кумар, Университет Флориды, США

Рассмотрено:

Karthik Bodhinathan, Медицинский исследовательский институт Сэнфорд Бернем, США
Амбер М. Мюльманн, Университет Флориды, США

Copyright © 2015 Тербек, Аккус, Честерман и Хаслер. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями Лицензия Creative Commons Attribution (CC BY), Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии, что оригинальный автор (ы) или лицензиар зачисляются и что оригинальная публикация в этом журнале цитируется в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение, которое не соответствует этим условиям.

* Корреспонденция: Сильвия Тербек, Школа психологии, Факультет здравоохранения и гуманитарных наук, Университет Плимута, PL4 8AA, Плимут, Великобритания [электронная почта защищена]

Психиатрические расстройства и вмешательство на основе глутамата у людей

mGluR5, патологическая тревога и расстройства настроения

Патологическая тревога

Доклинические нейробиологические исследования

Человеческие исследования

Основной депрессивный расстройство (MDD)

Доклинические нейробиологические исследования

Человеческие исследования

mGluR5 и наркомания

Доклинические нейробиологические исследования

Человеческие исследования

Рисунок 2

Рисунок 3

Рисунок 3. Участие mGluR5 в наркомании.

Обсуждение

Рисунок 4

Рисунок 4. Резюме механизмов mGluR5.

ТАБЛИЦА 2

Таблица 2. RDoC и mGluR5.

Заключительные замечания

Заявление о конфликте интересов

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

PubMed Аннотация | Полный текст | Google Scholar

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Bear, MF, Huber, KM и Warren, ST (2004). MGluR теория хрупкой X умственной отсталости. Тенденции Neurosci, 27, 370-377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar

Erickson, CA, Mullett, JE и McDougle, CJ (2009). Открытый мемантин в хрупком синдроме Х. J. Autism Dev. Disord, 39, 1629-1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3

PubMed Аннотация | Полный текст | Полный текст CrossRef | Google Scholar