Схемы секреции кортизола в наркомании и наркомании (2006)

Int J Psychophysiol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2008 Feb 27.

• Int J Psychophysiol. 2006 Mar; 59 (3): 195-202.
• Опубликован онлайн 2006 Ян 24. DOI:  10.1016 / j.ijpsycho.2005.10.007
• PMCID: PMC2257874
• NIHMSID: NIHMS40262

Уильям Р. Ловалло^*

Информация об авторе ► Информация об авторских правах и лицензии ►

Окончательная редакция этой статьи издателя доступна по адресу Int J Psychophysiol

См. Другие статьи в PMC, которые цитата опубликованной статьи.

Перейти к:

Абстрактные

Пристрастие к алкоголю или никотину связано с изменением функционирования мотивационных систем мозга. Измененное функционирование оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник (HPA) может содержать ключи к разгадке характера мотивационных изменений, сопровождающих зависимость и уязвимость к зависимости. Алкоголь и никотин демонстрируют по крайней мере три формы взаимодействия с функционированием HPA. Острое потребление обоих веществ вызывает стрессовые реакции кортизола. Их постоянное употребление может нарушить регуляцию HPA. Наконец, риск зависимости и рецидива после отказа от курения может быть связан с недостаточной реактивностью кортизола на различные стрессовые факторы. HPA регулируется в гипоталамусе с помощью суточных и метаболических сигналов, но во время острых эмоциональных состояний его регуляция заменяется сигналами лимбической системы и префронтальной коры. Такая организация «сверху вниз» заставляет HPA реагировать на вводимые данные, отражающие мотивационные процессы. Таким образом, HPA является полезной системой для изучения психофизиологической реактивности у людей, которые могут различаться по когнитивным, эмоциональным и поведенческим тенденциям, связанным с зависимостью и риском зависимости. Хроническое обильное употребление алкоголя и никотина может вызывать изменения в этих лобно-лимбических взаимодействиях и может объяснять различия в ответе на HPA, наблюдаемые у алкоголиков и курильщиков. Кроме того, существовавшие ранее изменения во фронтально-лимбических взаимодействиях с HPA могут отражать склонность к зависимости, как показано в исследованиях потомков родителей, злоупотребляющих алкоголем и наркотиками. Продолжение исследований взаимосвязи между функцией HPA, реакцией на стресс и зависимостями может дать представление о том, как системы мотивации мозга поддерживают зависимости и риск возникновения зависимостей.

Ключевые слова: Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось, наркомания, никотин, алкоголь, кортизол, стресс

Перейти к:

1. Введение

Гипоталамус контролирует секрецию кортизола; гормон, необходимый для жизни, который регулирует функционирование всех клеток в организме. Секреция кортизола остро чувствительна к входу от лимбической системы и префронтальной коры во время стресса. Эта мотивационно релевантная связь между лимбической системой и гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной осью (HPA) взаимодействует с употреблением алкоголя и злоупотреблением по крайней мере тремя способами. Проглатывание алкоголя вызывает острый ответ кортизола. Длительное злоупотребление алкоголем вызывает дисрегуляцию базальной и стресс-реактивной секреции кортизола. Генетическая склонность к злоупотреблению алкоголем и наркотиками может сопровождаться снижением реакции HPA на стресс. В настоящем документе рассматривается базальный и стресс-реактивный контроль HPA в отношении алкоголизма применительно к никотину и другим зависимостям.

1.1. Суточная и стрессовая регуляция HPA

Секреция кортизола отражает активность HPA. Эта деятельность зависит от суточных и метаболических входов, а также от стрессовых реакций (De Kloet и Reul, 1987; Linkowski и др., 1993). Базальная или суточная секреция кортизола, показанная на Рис 1, пики утром о времени пробуждения и постепенно уменьшаются через часы бодрствования для достижения ежедневного минимума в течение первой половины цикла сна (Чеислер и др., 1976). Утренний выброс кортизола обусловлен действием часовых генов в супрахиазматическом ядре гипоталамуса, инициирующих нейронные сигналы к паравентрикулярному ядру (ПВЯ) (Linkowski и др., 1993). Специализированные нейроны PVN реагируют на эти сигналы. Их аксоны заканчиваются медианным возвышением гипоталамуса, где они высвобождают CRF в портальную циркуляцию, заставляя передний гипофиз выделять адренокортикотропный гормон (АКТГ) в системный кровоток. АКТГ переносится в надпочечниковую железу, где она приводит к тому, что коре надпочечников увеличивает синтез и высвобождение кортизола в кровоток. Эта суточная картина модулируется в течение дня метаболическими входами, возникающими в связи с уровнями глюкозы в крови (Van Cauter и др., 1992). Наконец, кортизол помогает регулировать собственную секрецию, оказывая отрицательную обратную связь при гипофизе, гипоталамусе и гиппокампе (Брэдбери и др., 1994). По этим причинам мы ссылаемся на эту основную структуру регуляции HPA как суточного и метаболического характера. Хронические нарушения этой суточной картины секреции могут отражать беспорядок на одном или нескольких уровнях в этой системе.

Рис 1

Кривая секреции кортизола плазмы 24-h у людей. Пик секреции происходит около времени пробуждения и имеет надир в течение первой половины цикла сна. Незначительные подъемы можно увидеть по отношению к еде в полдень и ранний вечер.

Со времени работы Ганса Селье мы знали, что HPA в высшей степени реагирует на стрессоры, которые бросают вызов благополучию организма (Сели, 1936). Стрессоры образуют два основных класса: те, которые возникают в телесных нарушениях, таких как кровоизлияние, и те, которые возникают как внешние угрозы, такие как конфронтация хищника. Первые можно считать восходящими стрессорами, потому что их входы поднимаются от тела к мозгу. Напротив, внешние угрозы и психологический дискомфорт можно рассматривать как «сверху вниз» в природе; они активируют ось напряжений из-за того, как они воспринимаются и интерпретируются (Лазарь и Фолькман, 1984; Ловалло и Герин, 2003). Психологические стрессоры получают свое влияние из-за того, как мы их интерпретируем в отношении наших долгосрочных планов и ожиданий относительно мира (Лазарь и Фолькман, 1984). Следует отметить, что кортизол вполне реагирует на острый психологический дискомфорт, предполагая, что источник активации HPA в таких случаях должен включать связи от лимбической системы и префронтальной коры до гипоталамуса.

Наше понимание реакции кортизола на психологический стресс было увеличено благодаря открытию того, что кортизол имеет распространенную систему рецепторов над гипоталамусом. Они встречаются в гиппокампе, лимбической системе и префронтальной коре (McEwen и др., 1968; Sanchez et al., 2000). Распределение этих рецепторов убедительно доказывает, что высшие мозговые центры играют роль во время психологической реакции на стресс и вызывают реакции HPA. Фактически, в периоды психологического стресса суточный режим кортизола перекрывается сигналами, поступающими в гипоталамус, которые исходят из лимбической системы. Сигналы возникают в миндалине и ядрах ложа терминальной полоски, структурах, которые активируются условными и безусловными раздражителями и передают информацию, имеющую значение для выживания (Amaral и др., 1992; Халгрен, 1992; LeDoux, 1993). Таким образом, амигдала стоит в центре нейронной сети, которая генерирует реакции на подход и избегание врожденных и изученных стимулов (Рулоны и Стрингер, 2001). Выходы из миндалин и ячеек взаимодействуют с соседними структурами, такими как ядро ​​accumbens, которые, в свою очередь, широко сообщаются с префронтальной корой (Carboni et al., 2000; Figueiredo и др., 2003; Herman et al., 2003). Ядра ядра также обеспечивают первичные входные данные для PVN, которые генерируют ответ HPA на психологический стресс. Таким образом, эти лобно-лимбические процессы образуют нейрофизиологический механизм, посредством которого психологические события могут генерировать реакции кортизола (Ловалло и Томас, 2000). Эти влияния усиливаются в периоды психологического стресса при введении норадреналина, которые поднимаются из локуса ceruleus в стволе мозга, чтобы активировать кору головного мозга и лимбическую систему (Харрис и Астон-Джонс, 1994; Пакак и др., 1995). Реакция стресса далее интегрируется через центральную нервную систему посредством обширной системы нейронов, секретирующих CRF, обнаруженных в коре головного мозга и лимбической системе (Петрус и Мерченталер, 1992). Из-за лобно-лимбического происхождения психологических стрессовых реакций вариации острого ответа кортизола на стресс могут выявлять различия между людьми в их реактивности на лимбическую систему и психологический контроль над их поведением.

Вышеизложенное указывает на то, что HPA реагирует на самые фундаментальные мотивационные процессы, такие как поиск пищи, прием пищи, регулирование обмена веществ и угрозы здоровью. Пристрастия к алкоголю, никотину и другим наркотикам обязательно связаны с переделкой этих отношений. Поэтому мы можем рассматривать измененное функционирование НРА при нарушениях употребления психоактивных веществ, чтобы иметь первостепенное значение для понимания основных механизмов мозга.

Перейти к:

2. Особенности зависимостей

Алкоголизм - это социально определенная конструкция, отражающая прогрессирующую утрату человеком контроля над поведением при употреблении социально санкционированного наркотика (Американская психиатрическая ассоциация, 1994). Использование алкоголя и запрещенных наркотиков и, в меньшей степени, никотиновая зависимость могут включать: (1) использование за пределы принятых норм или несанкционированное использование; (2) отказ от обычной деятельности; (3) нарушение семейной жизни, занятости и юридических трудностей; (4) неспособность свертывать или останавливать деятельность, несмотря на неоднократные попытки; и (5) при прекращении использования. Вероятность того, что общие уязвимости лежат в основе различных зависимостей, подтверждается высокими показателями злоупотребления сопутствующими заболеваниями (Бернс и Тиссон, 2002; Tapert и др., 2002). Общее появление множественных зависимостей также указывает на то, что общие уязвимости могут лежать в основе любой зависимости.

Перейти к:

3. Зависимость и мотивационные системы мозга.

Возникающее представление об общих чертах среди зависимостей стимулируется исследованиями, показывающими, что зависимости связаны с генетическими и приобретенными изменениями в мотивационных системах мозга. В серии влиятельных работ Джордж Кооб и его коллеги показали, что механизмы вознаграждения нарушаются у штаммов крыс, которые склонны к самоуправлению алкоголя и других наркотиков. Эта дисрегуляция ухудшается за счет длительного низкоуровневого воздействия наркотических средств (Ахмед и Кооб, 1998; Koob, 2003; Koob и Bloom, 1988; Koob et al., 1994). По словам Куба, эмоциональный и мотивационный аппарат мозга был «захвачен» у людей, которые стали зависимыми от наркотиков (Koob и Le Moal, 1997).

Другие исследования показывают повсеместные изменения стрессовой чувствительности HPA в отношении воздействия лекарств и зависимости (Valdez и др., 2003). Эти изменения включают изменения дофаминергической и опиодергической регуляции функции ЦНС (Освальд и Ванд, 2004). Несколько результатов иллюстрируют эти моменты. В первую очередь, острое введение лекарств злоупотребления часто вызывает ответ HPA, что приводит к усилению секреции кортизола (Broadbear и др., 2004; Мендельсон и др., 1971). Как поведенческий стресс, так и снятие лекарств взаимозаменяемы по своим эффектам, индексируются их взаимной способностью вызывать тревожные поведения у крыс (Breese и др., 2004). Кроме того, быстрый вывод лекарственного средства вызывает высвобождение ХПН в распространенных зонах головного мозга, что вызывает системную реакцию стресса (Родригес де Фонсека и др., 1997). Стресс сам по себе увеличивает тягу кокаина у людей, злоупотребляющих (Sinha et al., 2000), и он увеличивает самолечение наркотиков на животных моделях (Пьяцца и Ле Моал, 1998). В свою очередь, самоуправление, по-видимому, зависит от нейронных сигналов, генерируемых обратной связью кортизола, к центральной нервной системе (ЦНС), поскольку уменьшение производства глюкокортикоидных рецепторов ЦНС также приводит к уменьшению самообслуживания кокаина (Deroche-Gamonet и др., 2003). Применение острого кортизола вызывают тягу к кокаинозависимым людям (Elman et al., 2003), снова предлагая активную роль для HPA в увеличении потребления лекарств. В настоящее время не установлено, относятся ли самоуправление и тяга к наркотикам: (1) активация CRF, связанная с генерацией реакции стресса, или (2), если они больше зависят от отрицательной обратной связи кортизола с ЦНС, которая отвечает за регулируя продолжительность и интенсивность реакций стресса или (3), если характер этой обратной связи изменяется из-за вариаций глюкокортикоидных рецепторов.

Взаимодействие между стрессом и наркоманией зависит от того же пути допамина, который реагирует во время приема и потребления наркотиков. Как стресс, так и острое введение нескольких злоупотребляемых лекарств повышают возбудимость дофаминовых нейронов, возникающих в брюшной тегментальной области ствола мозга (Saal и др., 2003). Блокада глюкокортикоидных рецепторов предотвращает усиление стресса возбудимости нейронов допамина, хотя это не мешает вызванному лекарством эффекту на эту возбудимость. Это говорит о том, что стресс и наркотики злоупотребления могут инициировать свои эффекты по-разному, но они оба действуют на системы дофамина мозга как общий путь к самоуправлению (Saal и др., 2003).

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что реакция лимбической системы на эмоциональные раздражители и ответные реакции HPA на стресс являются одновременно интересом к потреблению лекарств, склонности к наркомании и вероятности рецидива у людей. В соответствии с этой моделью, основанной на мозге, существует тенденция к склонности склонности к запуску в семьях, предполагая, что гены, придающие этот повышенный риск, влияют на те же системы мозга, которые изменены вследствие зависимости (Cloninger, 1987; Cloninger и др., 1981). Обсуждаемые ниже исследования указывают на возможность того, что люди с семейной историей алкоголизма, возможно, изменили центральную опиоидную функцию, которая влияет как на лобно-лимбические процессы, необходимые для оценки событий, так и на дофаминергическую активность, которая поддерживает самолечение лекарств.

Перейти к:

4. Кортизольное регулирование у лиц с высоким риском заражения

Существует несколько линий доказательств, которые предполагают изменение чувствительности оси HPA в отношении текущих и прошлых зависимостей, а также риск зависимости от положительного семейного анамнеза. Доказательства взаимодействия функции HPA и употребления алкоголя, никотина и запрещенных наркотиков начинаются с того факта, что все такие вещества вызывают острые ответы HPA из-за фармакологической активации (Ривье, 1996). Вторая точка взаимодействия заключается в том, что HPA может быть правдоподобно дисрегурирован с помощью стойкого высокоуровневого использования этих веществ (Adinoff и Risher-Flowers, 1991). Измененная реактивность ГПА у бывших обидчиков или лиц, подвергающихся риску злоупотребления в силу семейной истории, может быть обусловлена ​​основными психобиологическими характеристиками, поэтому появляется в отсутствие нынешнего злоупотребления (Adinoff и др., 2005b; King и др., 2002).

Эта линия мышления начинается с находок, что острое введение алкоголя увеличивает функцию HPA у крыс (Rivier и др., 1984) и людей (Мендельсон и др., 1971, 1966). Лица, зависимые от алкоголя, никотина и других препаратов, могут проявлять хроническую активацию HPA в периоды тяжелого приема (Steptoe и Ussher, 2006; Wand и Dobs, 1991) и во время изъятия с потерей нормальной суточной картины секреции в течение нескольких дней после недели (Adinoff и Risher-Flowers, 1991). Обычная суточная картина восстанавливается, если сохраняется воздержание. Алкоголики восстанавливают относительно нормальную картину суточной секреции кортизола в течение примерно одной-четырех недель абстиненции (Adinoff и др., 2005a,b; Иранманеш и др., 1989). Однако регулирование HPA может быть не совсем нормальным даже после восстановления суточной картины. Адинов сообщил, что у абстинентных алкоголиков недостаточный ответ кортизола на стимуляцию HPA с помощью CRF (Adinoff и др., 2005a,b).

В соответствии с этим нахождением, абстинентные алкоголики имеют притупленный ответ кортизола на физический и психологический стрессоры, по крайней мере, за 4 недель после начала (Бернарди и др., 1996; Эррико и др., 1993; Lovallo et al., 2000; Марграф и др., 1967). В этих исследованиях контролеры и пациенты сообщали о равном количестве психологического стресса в ответ на стрессовое воздействие, поэтому исключали дифференциальные интерпретации или реакции настроения как причины притупленной реакции. Другие исследования этого типа также согласуются с тем, что реакции кортизола сводятся к стрессовому стрессу у абстинентных пользователей 3,4-метилендиоксиметамфетамина («экстази») (Герра и др., 2003b) и негативные эмоции, вызванные фотографиями у абстинентных наркоманов, употребляющих героины (Gerra и др., 2003a). Абстинентные героиновые наркоманы также уменьшали ответы кортизола во время агрессивной игры (Gerra и др., 2004). Казалось бы, что абстинентные алкоголики, героиновые наркоманы и пользователи экстаза все проявляют стойкую гипоспортивность к поведенческому стрессу и связанным с ним влиянию. Эти результаты в совокупности указывают на постоянное нарушение обычных введений лимбической системы гипоталамуса у лиц с повышенным уровнем злоупотребления. Поскольку у этих пациентов была длительная история употребления алкоголя или наркотиков, неясно, был ли их дефицит ответа на кортизол следствием употребления алкоголя или наркомании, если ответы HPA будут восстанавливаться с течением времени или если дефицит ответа указывает на наличие предшествующих изменений лимбической системы контроль над HPA.

Недавнее исследование абстинентных алкоголиков дает альтернативную перспективу (Munro et al., 2005). Аналогичные реакции АКТГ и кортизола наблюдались при здоровом контроле и алкоголиках, которые воздерживались в среднем за 3.5 лет и до 17 лет. Возможно, следует отметить, что эти алкоголики в состоянии ремиссии не отличались от контролей в своих зарегистрированных симптомах депрессии, что характерно для большинства исследований алкоголиков. Не сразу ясно, были ли алкоголики восстановлены нормальный уровень ответа HPA при длительном воздержании, если они были нормальными все время, или если их отсутствие психологической коморбидности показало, что они были менее затронуты вторичными характеристиками, связанными с гипоспортивной осью HPA , Однако нулевые результаты дают полезные вопросы о возможных источниках гетерогенности внутри алкогольной популяции. Вариация ответа HPA на стресс и проблемы с опиоидами могут быть связаны с сопутствующей депрессией или внешними тенденциями, такими как поиск новизны (Освальд и др., 2004) и низкой коммуникабельностью (Sorocco и др., 2006). Это предлагает полезные возможности для будущей работы над причинами гипореактивности HPA в отношении зависимости.

Перейти к:

5. Затупляющая реактивность кортизола и тяжесть зависимости

Исследования, демонстрирующие затупленную реактивность HPA при нарушениях употребления психоактивных веществ, ставят вопрос о том, является ли разность реактивности следствием зависимости или характеристики этих лиц. Ограниченные, но наводящие на размышления данные свидетельствуют о том, что hypporesponsive HPA сигнализирует о серьезности лежащего в основе вызывающего зависимость процесса. Алкоголики в лечении, как правило, рецидивируют быстрее, когда у них меньше ответных реакций кортизола на стрессовые стрессы (Junghanns и др., 2003) или в ответ на алкогольные сигналы в процедуре оценки кий (Junghanns и др., 2005). Исследования, посвященные абстинентным курильщикам, описанные в этом выпуске, показывают, что небольшие стресс-реакции кортизола также указывают на больший потенциал рецидива (Аль Абси, 2006). Рецидив также был связан с величиной снижения кортизола после прекращения курения, что указывает на относительно низкий уровень тонизирующего кортизола у лиц с большим потенциалом рецидива (Steptoe и Ussher, 2006).

Перейти к:

6. Опиоидная блокада, реакция кортизола и положительная семейная история алкоголизма

Исследования, использующие опиоидные блокирующие агенты, налоксон и налтрексон, дают представление о характере притупленной реакции HPA, наблюдаемой у алкоголиков, и подтверждают идею о том, что такой дефицит предшествует тяжелому употреблению. Wand и его коллеги использовали внутривенный налоксон для небудущихся молодых людей с (FH +) и без (FH-) семейной истории алкоголизма и обнаружили, что FH + имел большой и быстрый ответ кортизола в течение следующего 120 мин по сравнению с FH- (Wand et al., 1998). Другие тесты исключали различия в периферических ответах в качестве источника этих результатов (Освальд и Ванд, 2004). Король также сообщил, что оральный налтрексон вызывает более крупные и более длительные реакции кортизола в FH +, чем у FH- (King и др., 2002). Ее пациенты с FH + сообщали о большем снижении чувства бодрости, снова указывая на эффекты центральной нервной системы опиоидной блокады. Эти результаты показывают измененную центральную регуляцию HPA у FH +, у которых нет личной истории тяжелого употребления алкоголя.

Вышеприведенные исследования показывают, что ослабленные ответы HPA у алкоголиков могут отражать разницу, которая предшествует их тяжелому употреблению. Рис 2 адаптирована на основе модели, разработанной Вандом, которая предполагает, как нейроны, продуцирующие опиоиды, могут действовать на гипоталамус, префронтальную кору и ствол мозга, чтобы влиять на реакцию HPA в отношении генетического риска алкоголизма. (1) Опиоидные нейроны дугообразного ядра гипоталамуса обычно ингибируют CRF-нейроны PVN, ограничивая доставку CRF в гипофиз, тем самым снижая высвобождение АКТГ и кортизола и, возможно, уменьшая стрессовую реакцию. Таким образом, опиоидная блокада освобождает PVN от этого тонического ограничения, позволяя выработке кортизола повышаться. (2) Опиоидные нейроны в стволе головного мозга обычно ингибируют продуцирующие NE клетки голубого пятна. Опиоидная блокада освобождает locus ceruleus от этого тормозящего влияния, позволяя высвобождению NE активировать CRF-нейроны PVN, снова позволяя продукции кортизола увеличиваться. (3) Вторичный эффект опиоидной блокады возникает в префронтальной коре. Опиоидные нейроны обычно активируют высвобождение DA в прилежащем ядре. Опиоидная блокада снижает выброс DA, потенциально изменяя настроение и обработку информации о вознаграждении. Согласно модели Ванда, опиоидная блокада повысит реактивность HPA, снизит эффективность вознаграждений и окажет негативное влияние на настроение (King и др., 2002).

Рис 2

Влияние опиоидной блокады на секрецию кортизола. Опиоидная блокада действует в мозге, чтобы увеличить секрецию кортизола и изменить настроение. (1) Опиоидные нейроны из дугообразного ядра гипоталамуса обычно ингибируют выход CRF нейронами PVN, уменьшая ...

Wand предлагает, чтобы опиоидная блокада могла приводить к большим эффектам кортизола в FH + из-за изменения гена μ-опиоидного рецептора, который кодирует образование высокоаффинного опиоидного рецептора на нейронах ЦНС (Освальд и Ванд, 2004). При проверке этой гипотезы у самцов, имеющих одну или две копии аллелей с высокой аффинностью, был двойной ответ кортизола на опиоидную блокаду, чем у субъектов, имеющих аллель с низкой аффинностью. Это обеспечивает правдоподобный механизм для большей реакции на опиоидную блокаду, наблюдаемый в FH +, и это согласуется с притупленной реакцией напряжения, наблюдаемой при восстановлении алкоголиков. Хотя эта модель обеспечивает механическую основу для результатов исследований опиатной блокады, дифференциальная распространенность аллелей с высокой аффинностью еще не установлена ​​у лиц, страдающих FH +. Модель опиоидов привлекательна, потому что она может быть проверена у людей и животных, и она дает представление об изменениях в реакции HPA на ВИЧ, механизмах допамина и генетической восприимчивости к наркомании.

Перейти к:

7. Измененная реактивность стресса HPA у лиц, подверженных риску заражения

Вывод о том, что молодые люди с алкогольными отцами преувеличивают ответы HPA на опиоидную блокаду, ставит вопрос о том, реагируют ли они по-разному на неармакологические стимулы. Несколько исследований показывают, что психологические стрессовые реакции притупляются у подростков и молодых людей, чьи родители имеют историю алкоголизма. Мосс, Ванюков и его коллеги тестировали реакции кортизола на стресс у детей 10- до 12-летних мальчиков, чьи отцы были алкоголиками или были зависимы от наркотиков (Мосс и др., 1995, 1999). В этих исследованиях испытуемые вошли в больницу, чтобы пройти исследование, связанное с событиями, которое потребовало применения электродов из скальпа и прикрепления к сложному оборудованию. Авторы соответственно рассматривали это как умеренно вызывающий беспокойство стресс. Они пробовали кортизол из слюны, собранной до и после процедуры. Авторы интерпретировали возвышение кортизола до того, как процедура была вызванной тревожностью, упреждающим стрессовым ответом. Снижение кортизола после процедуры было принято в качестве возврата к безударной исходной линии, используемой для указания величины реакции стресса. Мальчики FH + показали более низкий уровень кортизола перед процедурой и ослабленное снижение кортизола после этого относительно FH-группы. Последующая работа с мальчиками показала, что ослабленные ответы кортизола были связаны с большим экспериментированием с сигаретами и марихуаной, когда мальчики были 15 до 16 лет, независимо от категории FH (Мосс и др., 1999).

Это свидетельствует о семейной истории злоупотребления психоактивными веществами в качестве фактора, предрасполагающего к изменению ответов ЦНС на потенциальные угрозы со стороны окружающей среды с последующим сокращением реакции кортизола. Эти авторы также подразумевают антисоциальное поведение у отца и сына как дополнительные предиктора гипореактивности стресса. Мальчики с большим количеством симптомов расстройства поведения и чьи отцы проявляли больше симптомов антисоциального расстройства личности, соответственно уменьшали уровни кортизола и чувствительность (Ванюков и др., 1993), и они имели более высокий уровень прогнозируемого риска будущего расстройства употребления психоактивных веществ (Dawes и др., 1999). Эти исследования указывают на недостаток в ответ на потенциальные угрозы, и они подразумевают наличие антиобщественных тенденций в качестве вкладчивой характеристики. Антисоциальные тенденции свидетельствуют о снижении эмоционального ответа на обычно вызывающие воспоминания события, они часто сопровождают расстройства употребления психоактивных веществ и имеют известную унаследованную основу (Langbehn et al., 2003).

Недавнее исследование непосредственно сравнило чувствительность HPA к опиоидной блокаде и ответ на психологическое расстройство публичной речи (Освальд и др., 2004). Выявлены два вывода. Во-первых, люди были более или менее реагировали на обе проблемы, демонстрируя r= .57 в ответе АКТГ, что указывает на сильные индивидуальные тенденции, несмотря на разрозненные проблемы. Во-вторых, характеристика поиска новизны предсказывала эту стабильную разницу между субъектами. Поиск новинок является частью измерения растормаживания, которое было связано с риском злоупотребления психоактивными веществами в некоторых исследованиях (Cloninger, 1987). Тем не менее, в этом случае люди, более высокие в поиске новинок, были более, не менее, реактивными, чем те, кто был низко в этом признаке. Кроме того, группы риска не отличались в реакции кортизола. Это указывает на то, что как АКТГ, так и кортизол следует отбирать, когда это возможно в таких исследованиях, и что экстернализирующие тенденции могут прогнозировать измененную чувствительность как к биологическим, так и к психологическим проблемам. Этот вывод должен быть дополнительно проверен у лиц, страдающих семейным риском расстройства.

В работе, опубликованной в этом специальном выпуске, мы рассмотрели молодого взрослого потомства алкогольных родителей и подвергли их психологическим стрессорам в лаборатории (Sorocco и др., 2006). Эти предметы были старше, чем испытуемые Мосс и коллеги, и они были протестированы как в день стресса, так и в день отдыха, чтобы получить четко определенную структуру секреции базального кортизола. Субъекты были отнесены к антиобщественным тенденциям, используя шкалу общительности Калифорнийской инвентаризации личности (Гоф, 1994; Kosson и др., 1994). Подгруппа, которая была FH + и низкая коммуникабельность, имела значительно ослабленный ответ кортизола стресса. Результаты в целом согласуются с работой подростков. Следует отметить два момента. (1). Большая часть снижения чувствительности кортизола в обоих исследованиях, по-видимому, связана с антисоциальными характеристиками групп FH +. (2). Следующее исследование показало, что сам кортизол является самым сильным предиктором употребления никотина и марихуаны (Мосс и др., 1999).

Перейти к:

8. Резюме

Кортизол, измеренный в слюне, идеально подходит для исследований на людях, поскольку он может быть пробоотборен неинвазивно внутри и снаружи лаборатории и по отношению ко многим поведенческим состояниям (Киршбаум и Хеллхаммер, 1989). HPA является важной системой для изучения в отношении семейного риска или существующей зависимости. Как отмечает Wand: «Изучение высвобождения гормонов оси HPA предоставляет окно функции ЦНС и может выявить различия в нейротрансмиттерных системах как функции как алкоголизма, так и семейной истории алкоголизма» (Освальд и Ванд, 2004).

Риск алкоголизма и других форм злоупотребления психоактивными веществами, по-видимому, выше у лиц с предполагаемым генетическим риском аддиктивного расстройства, о чем свидетельствует семейный анамнез таких проблем. Унаследованный риск может быть связан с изменениями в мозговых системах, которые формируют эмоциональные реакции на мотивационно значимые ситуации. В частности, люди с пониженной реакцией кортизола на обычные сигналы угрозы могут оказаться в группе повышенного риска будущих рискованных экспериментов с наркотиками и алкоголем. Тот факт, что притупленная реакция кортизола на стресс, по-видимому, с большей вероятностью возникает у людей с антисоциальными характеристиками, еще больше указывает на то, что системы мотивации мозга являются ключевым звеном в наследственном риске. Производство кортизола является одновременно мерой реакции и мощным источником обратной связи с соответствующими системами мозга. Эта обратная связь сама по себе может изменить долгосрочную реакцию префронтальной коры и лимбической системы. Относительный вклад кортизола в зависимости от зависимостей еще не определен.

Перейти к:

Благодарности

При поддержке Департамента по делам ветеранов США и грантов № AA12207 и M01 RR14467 от Службы общественного здравоохранения США, Национальных институтов здравоохранения, Национального института по злоупотреблению алкоголем и алкоголизмом и Национального центра исследовательских ресурсов, Bethesda, MD, США.

Перейти к:

Рекомендации

1. Adinoff B, Risher-Flowers D. Нарушения функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечной оси при выводе этанола у шести мужчин. Am J Psychiatry. 1991; 148: 1023-1025. [PubMed]
2. Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Диссекция патологии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у мужчин, страдающих алкоголем, в возрасте 1-месяцев: Часть 1. Адренокортикальная и гипофизарная глюкокортикоидная реакция. Alcohol Clin Exp Res. 2005a; 29: 517-527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
3. Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Диссекция патологии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у мужчин, страдающих алкоголем, в возрасте 1-месяцев: Часть 2. Реакция на кортикотропин-высвобождающий фактор овальной кости и налоксон. Alcohol Clin Exp Res. 2005b; 29: 528-537. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
4. Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. Переход от умеренного к чрезмерному употреблению наркотиков: изменение гедонистической уставки. Наука. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
5. аль'Абси М. Измененные психоэндокринные реакции на психологический стресс и риск рецидива курения. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PubMed]
6. Amaral DG, Price JL, Pitkanen A, Carmichael ST. Анатомическая организация мигрирующего комплекса приматов. В: Aggleton JP, редактор. Амигдала: нейробиологические аспекты эмоций, памяти и психической дисфункции, Edn. Wiley-Liss, Inc .; Нью-Йорк: 1992. pp. 1-66.
7. American_Psychiatric_Association. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, под ред. Американская психиатрическая ассоциация; Вашингтон, округ Колумбия: 1994.
8. Бернарди Н.К., Король АС, Парсонс О.А., Ловалло В.Р. Измененный ответ кортизола у трезвых алкоголиков: исследование факторов, способствующих развитию. Алкоголь. 1996; 13: 493-498. [PubMed]
9. Брэдбери МЮ, Акана С.Ф., Даллман М.Ф. Роли I и II кортикостероидных рецепторов в регуляции базальной активности в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси во время суточного прохода и пика: свидетельства неаддитивного эффекта комбинированного приема рецепторов. Эндокринологии. 1994; 134: 1286-1296. [PubMed]
10. Breese GR, Knapp DJ, Overstreet DH. Сенсибилизация стресса вызванного антагонистом рецепторов антагонистов CRF-1 и антагонистов рецепторов бензодиазепина и агониста рецептора 5-HT1A. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 470-482. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
11. Broadbear JH, Winger G, Woods JH. Самолечение фентанила, кокаина и кетамина: воздействие на ось гипофизарно-надпочечников у макак-резусов. Психофармакология (Берлин) 2004; 176: 398-406. [PubMed]
12. Burns L, Teesson M. Расстройства употребления алкоголя, сопутствующие тревоге, депрессии и нарушениям употребления наркотиков. Выводы из Австралийского национального обзора психического здоровья и благополучия. Наркотик Алкоголь. 2002; 68: 299-307. [PubMed]
13. Carboni E, Silvagni A, Rolando MT, Di Chiara G. Стимулирование передачи дофамина in vivo в ядре постели стрии-терминалов путем усиления препаратов. J Neurosci. 2000; 20: RC102. [PubMed]
14. Cloninger CR. Нейрогенетические адаптивные механизмы при алкоголизме. Наука. 1987; 236: 410-416. [PubMed]
15. Cloninger CR, Bohman M, Sigvardsson S. Наследование злоупотребления алкоголем: перекрестный анализ усыновленных мужчин. Психиатрия. 1981; 38: 861-868. [PubMed]
16. Czeisler CA, Ede MC, Regestein QR, Kisch ES, Fang VS, Ehrlich EN. Эпизодические секреторные образцы кортизола 24-часа у пациентов, ожидающих плановой кардиохирургии. J Clin Endocrinol Metab. 1976; 42: 273-283. [PubMed]
17. Dawes M, Clark D, Moss H, Kirisci L, Tarter R. Семейные и сверстниковые корреляты поведенческой саморегуляции у мальчиков, подверженных риску злоупотребления психоактивными веществами. Am J Drug Alcohol Abuse. 1999; 25: 219-237. [PubMed]
18. De Kloet ER, Reul JM. Реакция обратной связи и тонизирующее влияние кортикостероидов на функцию мозга: концепция, возникающая из-за гетерогенности систем рецепторов мозга. Психонейроэндокринология. 1987; 12: 83-105. [PubMed]
19. Deroche-Gamonet V, Sillaber I, Aouizerate B, Izawa R, Jaber M, Ghozland S, Kellendonk C, Le Moal M, Spanagel R, Schutz G, Tronche F, Piazza PV. Глюкокортикоидный рецептор как потенциальная цель для снижения злоупотребления кокаином. J Neurosci. 2003; 23: 4785-4790. [PubMed]
20. Elman I, Lukas SE, Karlsgodt KH, Gasic GP, Breiter HC. Применение острого кортизола вызывает тягу к людям с кокаиновой зависимостью. Психофармаколл Бык. 2003; 37: 84-89. [PubMed]
21. Errico AL, Parsons OA, King AC, Lovallo WR. Аттенуированный ответ кортизола на биобацитарные стрессоры у трезвых алкоголиков. J Stud Alcohol. 1993; 54: 393-398. [PubMed]
22. Figueiredo HF, Bruestle A, Bodie B, Dolgas CM, Herman JP. Медиана префронтальной коры дифференциально регулирует стресс-индуцированные c-ФОС выражение в переднем мозге в зависимости от типа стрессора. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2357-2364. [PubMed]
23. Gerra G, Baldaro B, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Raggi MA, Brambilla F. Нейроэндокринные ответы на экспериментально вызванные эмоции среди абстинентных зависимых от опиоидов субъектов. Наркотик Алкоголь. 2003a; 71: 25-35. [PubMed]
24. Gerra G, Bassignana S, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Caccavari R, Brambilla F, Molina E. Ответы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси на стресс у субъектов с использованием 3,4-метилендиокси-метамфетамина (история «экстази»): корреляция с чувствительностью дофаминовых рецепторов. Психиатрическая Рес. 2003b; 120: 115-124. [PubMed]
25. Gerra G, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bubici C, Mossini M, Raggi MA, Brambilla F. Агрессивный ответ на воздержание от героиновых наркоманов: нейроэндокринная и личность коррелирует. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2004; 28: 129-139. [PubMed]
26. Теория Гоу Х., развитие и интерпретация шкалы социализации ИПЦ. Представитель психолога 1994; 75: 651-700. [PubMed]
27. Halgren E. Эмоциональная нейрофизиология миндалины в контексте человеческого познания. В: Aggleton JP, редактор. Амигдала: нейробиологические аспекты эмоций, памяти и психической дисфункции, Edn. Wiley-Liss; Нью-Йорк: 1992. pp. 191-228.
28. Harris GC, Aston-Jones G. Участие рецепторов дофамина D2 в прилежащем ядре при синдроме отмены опиатов. Природа. 1994; 371: 155-157. [PubMed]
29. Herman JP, Figueiredo H, Mueller NK, Ulrich-Lai Y, Ostrander MM, Choi DC, Cullinan WE. Центральные механизмы интеграции напряжений: иерархическая схема контроля гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной реакции. Передний нейроэндокринол. 2003; 24: 151-180. [PubMed]
30. Iranmanesh A, Veldhuis JD, Johnson ML, Lizarralde G. 24-часовые пульсирующие и циркадные образцы секреции кортизола у алкоголиков. J Androl. 1989; 10: 54-63. [PubMed]
31. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, Lange W, Bernzen J, Wetterling T, Rink L, Driessen M. Нарушение стрессовой реакции кортизола в сыворотке является предсказателем раннего рецидива. Алкоголь. 2003; 38: 189-193. [PubMed]
32. Junghanns K, Tietz U, Dibbelt L, Kuether M, Jurth R, Ehrenthal D, Blank S, Backhaus J. Усиленная секреция кортизола слюны под воздействием кия связана с ранним рецидивом. Алкоголь. 2005; 40: 80-85. [PubMed]
33. King AC, Schluger J, Gunduz M, Borg L, Perret G, Ho A, Kreek MJ. Гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальный (HPA) ответ на ось и биотрансформация орального налтрексона: предварительное исследование отношения к семейной истории алкоголизма. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 778-788. [PubMed]
34. Kirschbaum C, Hellhammer DH. Слюнный кортизол в психобиологических исследованиях: обзор. Neuropsychobiology. 1989; 22: 150-169. [PubMed]
35. Koob GF. Алкоголизм: аллостаз и за его пределами. Alcohol Clin Exp Res. 2003; 27: 232-243. [PubMed]
36. Koob GF, Bloom FE. Клеточные и молекулярные механизмы наркотической зависимости. Наука. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
37. Koob GF, Le Moal M. Наркомания: гедонистическая гомеостатическая дисрегуляция. Наука. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
38. Koob GF, Rassnick S, Heinrichs S, Weiss F. Алкоголь, система вознаграждения и зависимость. EXS. 1994; 71: 103-114. [PubMed]
39. Kosson DS, Steuerwald BL, Newman JP, Widom CS. Связь между социализацией и антиобщественным поведением, употреблением психоактивных веществ и семейным конфликтом у студентов колледжа. J Pers. 1994; 63: 473-488. [PubMed]
40. Langbehn DR, Cadoret RJ, Caspers K, Troughton EP, Yucuis R. Генетические и экологические факторы риска для начала употребления наркотиков и проблем у усыновленных. Наркотик Алкоголь. 2003; 69: 151-167. [PubMed]
41. Лазарь Р.С., Фолкман С. Стресс, оценка и преодоление, ред. Springer; Нью-Йорк: 1984.
42. LeDoux JE. Эмоциональные системы памяти в мозге. Behav Brain Res. 1993; 58: 69-79. [PubMed]
43. Linkowski P, Van Onderbergen A, Kerkhofs M, Bosson D, Mendlewicz J, Van Cauter E. Изучение профиля кортизола 24-h: доказательство генетического контроля циркадных часов человека. Am J Physiol. 1993; 264: E173-E181. [PubMed]
44. Lovallo WR, Gerin W. Психофизиологическая реактивность: механизмы и пути сердечно-сосудистых заболеваний. Psychosom Med. 2003; 65: 36-45. [PubMed]
45. Lovallo WR, Thomas TL. Гормоны стресса в психофизиологических исследованиях: эмоциональные, поведенческие и когнитивные последствия. В: Cacioppo JT, Tassinary LG, Berntson G, редакторы. Справочник психофизиологии. 2nd. Cambridge University Press; Нью-Йорк: 2000. pp. 342-367.
46. Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers D, Nixon SJ. Опустошение стресса кортизола в абстинентных алкогольных и полисубстанциях, злоупотребляющих мужчинами. Alcohol Clin Exp Res. 2000; 24: 651-658. [PubMed]
47. Margraf HW, Moyer CA, Ashford LE, Lavalle LW. Адренокортикальная функция у алкоголиков. J Surg Res. 1967; 7: 55-62. [PubMed]
48. McEwen BS, Weiss JM, Schwartz LS. Селективное удержание кортикостерона лимбическими структурами головного мозга крыс. Природа. 1968; 220: 911-912. [PubMed]
49. Мендельсон JH, Stein S, McGuire MT. Сравнительные психофизиологические исследования алкогольных и безалкогольных субъектов, подвергающихся экспериментально индуцированной интоксикации этанолом. Psychosom Med. 1966; 28: 1-12. [PubMed]
50. Мендельсон Дж. Х., Огата М., Мелло Н.К. Надпочечниковая функция и алкоголизм: I. Кортизол сыворотки. Psychosom Med. 1971; 33: 145-157. [PubMed]
51. Мосс Х.Б., Вануков М.М., Мартин К.С. Сливательные реакции кортизола и риск злоупотребления психоактивными веществами у препубертатных мальчиков. Biol Psychiatry. 1995; 38: 547-555. [PubMed]
52. Мосс Х.Б., Ванюков М., Яо Ю.К., Кириллова Г.П. Сальварийные ответы кортизола у препубертатных мальчиков: влияние злоупотребления родительскими веществами и связь с поведением потребителей наркотиков в подростковом возрасте. Biol Psychiatry. 1999; 45: 1293-1299. [PubMed]
53. Манро Ц.А., Освальд Л.М., Веертс Э.М., Маккоул М.Е., Ванд Г.С. Гормональные реакции на социальный стресс у абстинентных алкоголь-зависимых субъектов и социальных пьяниц без истории алкогольной зависимости. Alcohol Clin Exp Res. 2005; 29: 1133-1138. [PubMed]
54. Освальд Л.М., Ванд Г.С. Опиаты и алкоголизм. Physiol Behav. 2004; 81: 339-358. [PubMed]
55. Освальд Л.М., Матена Дж. Р., Ванд Г.С. Сравнение гормональных реакций HPA на налоксон против психологически вызванного стресса. Психонейроэндокринология. 2004; 29: 371-388. [PubMed]
56. Пакак К., Палковиц М., Копин И.Ю., Гольдштейн Д.С. Стресс-индуцированное высвобождение норэпинефрина в гипоталамическом паравентрикулярном ядре и гипофизарно-адренокортикальная и симпатоадреналовая активность: исследования микродиализа in vivo. Передний нейроэндокринол. 1995; 16: 89-150. [PubMed]
57. Petrusz P, Merchenthaler I. Система кортикотропин-освобождающий фактор. В: Nemeroff CB, редактор. Нейроэндокринология. 1st. CRC Press; Бока-Ратон, Флорида: 1992. pp. 129-183.
58. Piazza PV, Le Moal M. Роль стресса в наркомании. Trends Pharmacol Sci. 1998; 19: 67-74. [PubMed]
59. Rivier C. Алкоголь стимулирует секрецию АКТГ у крысы: механизмы действия и взаимодействия с другими раздражителями. Alcohol Clin Exp Res. 1996; 20: 240-254. [PubMed]
60. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Влияние этанола на ось гипоталамо-гипофизарно-надпочечников на крысе: роль фактора, снижающего кортикотропин (CRF) J Pharmacol Exp Ther. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
61. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Активация фактора, снижающего кортикотропин в лимбической системе при удалении каннабиноида. Наука. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
62. Rolls ET, Stringer SM. Модель взаимодействия между настроением и памятью. Сеть. 2001; 12: 89-109. [PubMed]
63. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Препараты злоупотребления и стресса вызывают общую синаптическую адаптацию в дофаминовых нейронах. Neuron. 2003; 37: 577-582. [PubMed]
64. Санчес М.М., Янг Л.Ж., Плоцкий П.М., Инсель Т.Р. Распределение кортикостероидных рецепторов в мозге резуса: относительное отсутствие глюкокортикоидных рецепторов в гиппокампальном образовании. J Neurosci. 2000; 20: 4657-4668. [PubMed]
65. Selye H. Thymus и надпочечники в ответе организма на травмы и интоксикации. Br J Exp Pathol. 1936; 17: 234-248.
66. Синха Р., Фьюз Т, Обен Л. Р., О'Мэлли СС. Психологический стресс, сигналы, связанные с наркотиками, и тяга к кокаину. Психофармакология (Берлин) 2000; 152: 140–148. [PubMed]
67. Sorocco KH, Lovallo WR, Vincent AS, Collins FL. Притупленная гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная чувствительность к стрессу у лиц с семейной историей алкоголизма. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
68. Steptoe A, Ussher M. Курение, кортизол и никотин. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PubMed]
69. Таперт С.Ф., Баратта М.В., Абрантес А.М., Браун С.А. Дисфункция внимания предсказывает вовлеченность людей в молодежь сообщества. J Am Acad Child Adolesc Psych. 2002; 41: 680-686. [PubMed]
70. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Антагонизм кортикотропин-освобождающего фактора ослабляет повышенную чувствительность к стрессу, наблюдаемому при длительном воздержании этанола. Алкоголь. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
71. Ван Каутер Э, Шапиро Э.Т., Тиллиль Х, Полонский К.С. Циркадная модуляция глюкозы и ответов инсулина на питание: отношение к ритму кортизола. Am J Physiol. 1992; 262: E467-E475. [PubMed]
72. Ванюков М.М., Мосс Х.Б., Плейл Дж. А., Блэксон Т., Меззич А.С., Тартер Р.Р. Антисоциальные симптомы у детей младшего возраста и у их родителей: ассоциации с кортизолом. Психиатрическая Рес. 1993; 46: 9-17. [PubMed]
73. Wand GS, Dobs AS. Изменения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при активном употреблении алкоголиков. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72: 1290-1295. [PubMed]
74. Wand GS, Mangold D, El Deiry S, McCaul ME, Hoover D. Семейная история алкоголизма и гипоталамической опиоидерической активности. Психиатрия. 1998; 55: 1114-1119. [PubMed]