Нейробиологические субстраты для темной стороны компульсивности при наркомании (2009)

Джордж Ф. Кооб, К.т.н.

Информация об авторе ► Информация об авторских правах и лицензии ►

Наркомания может определяться принуждением искать и принимать наркотики, потеря контроля в ограничении потребления и появление негативного эмоционального состояния при предотвращении доступа к препарату. Наркомания влияет на множественные мотивационные механизмы и может быть концептуализирована как расстройство, которое прогрессирует от импульсивности (положительное усиление) до компульсивности (отрицательное подкрепление). Конструкция отрицательного подкрепления определяется как употребление наркотиков, которое снимает негативное эмоциональное состояние. Предполагается, что отрицательное эмоциональное состояние, которое стимулирует такое отрицательное подкрепление, происходит от дисрегуляции ключевых нейрохимических элементов, участвующих в вознаграждении и стрессе, в структурах базального переднего мозга с участием брюшного полосатого тела и расширенной миндалины. Конкретные нейрохимические элементы в этих структурах включают в себя не только уменьшение в нейропередаче вознаграждения, например, уменьшение дофаминовой и опиоидной пептидной функции в брюшном полосатом теле, но и набор систем стресса головного мозга, таких как кортикотропин-высвобождающий фактор (CRF), в расширенной миндалине , Острый уход от всех основных лекарств от злоупотребления приводит к увеличению пороговых значений вознаграждения, увеличению тревожных ответов и увеличению внеклеточного уровня CRF в центральном ядре миндалины. Антагонисты рецепторов CRF также блокируют чрезмерное потребление лекарственного средства, вызванное зависимостью. Предполагается, что система стрессового ответа на мозг активируется острым чрезмерным употреблением наркотиков, сенсибилизируется при повторном отторжении, сохраняется в затянувшемся воздержании и способствует компульсивности зависимости. Другие компоненты систем стресса мозга в расширенной миндалине, которые взаимодействуют с CRF и могут способствовать отрицательному мотивационному состоянию отмены, включают норэпинефрин, динорфин и нейропептид Y. Комбинация потери функции вознаграждения и набора систем стресса мозга обеспечивает мощный нейрохимический основы для отрицательного эмоционального состояния, которое несет ответственность за отрицательное усиление вождения, по крайней мере частично, компульсивность зависимости.

1.1. Мотивация, уход и процесс противников

Мотивация - это состояние, которое можно определить как «тенденцию всего животного производить организованную деятельность» (Hebb, 1972), и такие мотивационные состояния не постоянны, а изменяются со временем. В ранней работе Виклера подчеркивалась роль изменений состояний возбуждения, связанных с зависимостью. Субъекты описывают снятие изменений как «голод» или первоочередную потребность, а также влияние морфина на такое состояние, как «насыщение» или удовлетворение первичной потребности (Wikler, 1952). Хотя Wikler утверждал, что положительное подкрепление было сохранено даже у сильно зависимых субъектов (острые ощущения внутривенной инъекции опиоидов), зависимость вызвала новый источник удовлетворения, отрицательный подкрепление (см. Выше).

Концепция мотивации была неразрывно связана с гедоническими, эмоциональными или эмоциональными состояниями в зависимости от временной динамики по теории мотивации Соломона. Соломон и Корбит (1974) постулировал, что гедонистические, эмоциональные или эмоциональные состояния, когда-то инициированные, автоматически модулируются центральной нервной системой с механизмами, которые уменьшают интенсивность гедонических чувств. процесс включает аффективное или гедоническое привыкание (или толерантность), и б-процесс включает аффективное или гедоническое изъятие (воздержание). процесс в употреблении наркотиков состоит из положительных гедонических ответов, происходит вскоре после представления стимула, тесно коррелирует с интенсивностью, качеством и продолжительностью усилителя и проявляет толерантность. Напротив, б-процесс при употреблении наркотиков появляется после процесс заканчивается, состоит из отрицательных гедонических ответов и вяло в начале, медленно наращивает до асимптоты, медленно замедляется и становится больше при многократном воздействии. Тезис здесь заключается в том, что процессы противников начинаются с самого начала употребления наркотиков, отражают изменения в системе вознаграждения и стресса мозга, а затем формируют одну из основных мотивов для компульсивности при приеме наркотиков.

Таким образом, зависимость или проявление синдрома отмены после удаления хронического введения лекарственного средства определяется в терминах мотивационные аспекты зависимости, такие как возникновение негативного эмоционального состояния (например, дисфория, беспокойство, раздражительность), когда доступ к лекарству предотвращается (Koob и Le Moal, 2001), а не на физический признаки зависимости. Действительно, некоторые утверждают, что развитие такого негативного аффективного состояния может определять зависимость, относящуюся к зависимости:

«Понятие зависимости от лекарственного средства, объекта, роли, активности или любого другого источника стимула требует ключевой черты негативного воздействия, испытываемого в его отсутствие. Степень зависимости можно приравнять к величине этого негативного воздействия, которое может варьироваться от легкого дискомфорта до крайнего бедствия или его можно приравнять к количеству трудностей или усилий, которые необходимо обойти без лекарственного средства, объекта и т. Д. »(Рассел, 1976).

Сообщалось о быстрой острой толерантности и противоопухолевых эффектах в ответ на гедонистические эффекты кокаина в исследованиях на людях копченой кокистой пасты (Ван Дайк и Бык, 1982) (Рисунок 1A). После одного сеанса курения начало и интенсивность «высокой» очень быстро проходят через копченый путь введения, и проявляется высокая толерантность. «Высокий» быстро уменьшается, несмотря на значительный уровень кокаина в крови. Еще более интригующим является то, что человеческие субъекты также сообщают о последующей «дисфории», опять же, несмотря на высокий уровень кокаина в крови. Внутривенный кокаин вызывал аналогичные закономерности быстрого «спешки», за которым следует повышенное «низкое» в лабораторных исследованиях человека (Breiter et al., 1997) (Рисунок 1B). При внутривенном введении кокаина на животных моделях такие возвышения в пороге вознаграждения начинаются быстро и могут наблюдаться в течение одного сеанса самообслуживания (Kenny и др., 2003) (Рисунок 2), имеющее поразительное сходство с человеческими субъективными сообщениями. Эти результаты показывают, что возвышение порогов вознаграждения мозга после длительного доступа к кокаину не смогло вернуться к исходным уровням между повторным, продолжительным воздействием на самообслуживание кокаина (т.е. остаточный гистерезис), тем самым создавая все большую и большую отметку в «базовой линии» ICSS пороги. Эти данные являются неотъемлемым доказательством дисфункции мозговой награды при эскалации самообслуживания кокаина, которые обеспечивают сильную поддержку гедонистической модели аллостаза наркомании.

 

Рисунок 1

(A) Дисфорические чувства следовали за первоначальной эйфорией у экспериментальных субъектов, которые курили кокаиновую пасту, хотя концентрация кокаина в плазме крови оставалась относительно высокой. Дисфория характеризуется тревожностью, депрессией, ...

 

Рисунок 2

Крысы (n = 11) разрешалось самостоятельно вводить инъекции кокаина 10, 20, 40 и 80 (0.25 мг на инъекцию), а пороговые значения вознаграждения для внутричерепной самостимуляции были измерены 15 min и 2, 24 и 48 h после окончания каждое внутривенное введение кокаина ...

Аналогичные результаты наблюдались при наличии дисфориеподобных реакций, сопровождающих острый опиоид и удаление этанола (Лю и Шультес, 2004; Шультес и Лю, 2006). Здесь введение налоксона после однократных инъекций морфина повышало пороговые значения награды, измеренные ICSS, и увеличивало пороговые значения с повторным морфином и вызванным налоксоном отзывом (Лю и Шультес, 2004). Аналогичные результаты наблюдались при повторном остром снятии с этанола (Schulteis и Liu, 2006).

Диссермация функции вознаграждения мозга, связанная с отказом от хронического применения наркотических средств, является общим элементом всех наркотиков злоупотребления. Вывод из хронического кокаина (Марку и Кооб, 1991), амфетамин (Патерсон и др., 2000), опиоиды (Schulteis и др., 1994), каннабиноиды (Гарднер и Ворел, 1998), никотин (Epping-Jordan и др., 1998) и этанола (Schulteis и др., 1995) приводит к увеличению порога вознаграждения во время острого воздержания, и некоторые из этих возвышений в пороге могут продолжаться до одной недели (Рисунок 3). Эти наблюдения подтверждают гипотезу о том, что процессы противника могут создать основу для одного аспекта компульсивности, когда задействуются отрицательные механизмы усиления.

 

Рисунок 3

(A). Влияние выхода этанола на CRF-подобную иммунореактивность (CRF-L-IR) в амигдале крысы, определяемой микродиализом. Диализат был собран в течение четырех периодов 2 h, которые периодически чередуются с периодами нерасширения 2 h. Четыре периода выборки соответствовали ...

Совсем недавно теория процессов оппонента была расширена в области нейробиологии наркомании с точки зрения нейроциркуляции. Была предложена аллостатическая модель мозговых мотивационных систем для объяснения постоянных изменений мотивации, связанных с зависимостью от зависимости (Koob и Le Moal 2001, 2008). В этой формулировке наркомания концептуализируется как цикл возрастающей дисрегуляции механизмов вознаграждения мозга / анти-вознаграждения, что приводит к негативному эмоциональному состоянию, способствующему компульсивному употреблению наркотиков. Контрадаптивные процессы, которые являются частью нормального гомеостатического ограничения функции вознаграждения, не возвращаются в пределах нормального гомеостатического диапазона. Предполагается, что эти контравативные процессы опосредуются двумя механизмами: внутрисистемными нейроадаптациями и межсистемными нейроадаптациями (Koob и Bloom, 1988).

Внутрисистемной нейроадаптации «основной элемент клеточного ответа на препарат сам будет адаптироваться к нейтрализации эффектов препарата; сохранение противодействующих эффектов после исчезновения лекарственного средства приведет к реакции отторжения "(Koob и Bloom, 1988). Таким образом, внутрисистемная нейроадаптация является молекулярным или клеточным изменением в рамках данной схемы вознаграждения, чтобы учитывать гиперактивность гедонической обработки, связанной с наркоманией, что приводит к снижению функции вознаграждения.

Эмоциональная дисрегуляция, связанная с снятие / отрицательное воздействие этап также может включать межсистемные нейроадаптации, в которых нейрохимические системы, отличные от тех, кто участвует в положительном положительном эффекте наркотических средств, набираются или дисрегулируются посредством хронической активации системы вознаграждения (Koob и Bloom, 1988). Таким образом, межсистемная нейроадаптация представляет собой изменение схемы, в котором другая схема (схема защиты от побочных эффектов) активируется схемой вознаграждения и имеет противоположные действия, снова ограничивая функцию вознаграждения. Цель этого обзора состоит в том, чтобы исследовать нейроадаптационные изменения, которые происходят в эмоциональных системах мозга, для учета изменений в нейроциркутике, которые производят процессы против оппонента и, как предполагается, играют ключевую роль в компульсивности зависимости.

1.2. Модели животных компульсивности в зависимости, измеряемые отрицательными эмоционально-подобными состояниями: отсутствие отвращения, животные тревоги и пороги вознаграждения

Животных моделей снятие / отрицательное воздействие этап включает в себя меры условного отторжения места (а не предпочтения) для ускоренного изъятия или спонтанного изъятия от хронического введения лекарственного средства, увеличивает пороговые значения вознаграждения, используя вознаграждение за стимуляцию мозга (Марку и Кооб, 1991; Schulteis и др., 1994, 1995; Epping-Jordan и др., 1998; Гарднер и Ворел, 1998; Патерсон и др., 2000), и увеличивается в тревожных ответах (для обзора см. Шиппенберг и Кооб, 2002; Санчи-Сегура и Спанагель, 2006).

1.3. Молекулы животных компульсивности в зависимости, определяемые путем увеличения потребления наркотиков: эскалация в наркомании с помощью длительного доступа

Постепенное увеличение частоты и интенсивности употребления наркотиков является одним из основных поведенческих явлений, характеризующих развитие наркомании, и имеет юридическую силу лица с критериями Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам: «Вещество часто принимается в больших количествах и в течение более длительного периода, чем предполагалось» (American Psychological Association, 1994). Рамки, с помощью которых можно моделировать переход от употребления наркотиков к наркомании, можно найти на последних моделях животных, имеющих длительный доступ к внутривенному введению кокаина. Исторически сложилось так, что животные модели самообеспечения кокаина включали установление стабильного поведения изо дня в день, чтобы обеспечить надежную интерпретацию данных, представленных в рамках тематических проектов, направленных на изучение нейрофармакологических и нейробиологических оснований усиливающих эффектов острого кокаина. До 1998, после приобретения самоуправления, крысам, как правило, был разрешен доступ к кокаину для 3 h или менее в день, чтобы установить очень стабильные уровни потребления и образцы ответа между ежедневными сеансами. Это была полезная парадигма для изучения нейробиологических субстратов для острого усиления воздействия наркотиков.

Тем не менее, в попытке изучить возможность того, что дифференциальный доступ к внутривенному введению кокаина у крыс может приводить к различным вариантам приема лекарств, крысам был разрешен доступ к внутривенному кокаину для самостоятельного применения для 1 или 6 h в день (Ахмед и Кооб, 1998). Один часовой доступ (короткий доступ или ША) к внутривенному кокаину за сеанс вызывал низкий и стабильный прием, как отмечалось ранее. Напротив, доступ 6 h (длинный доступ или LgA) к кокаину привел к поступлению препарата, который постепенно увеличивался в течение нескольких дней (Рисунок 4). Увеличенное потребление наблюдалось в группе расширенного доступа в течение первого часа сеанса, с устойчивым потреблением в течение всего сеанса и повышением вверх в функции доза-эффект, что указывает на увеличение гедонистической уставки. Когда животным разрешался доступ к разным дозам кокаина, оба животных LgA и ShA титровали потребление кокаина, но крысы LgA последовательно вводили почти в два раза больше кокаина при любой проверенной дозе, что также указывало на восходящий сдвиг в заданной точке для вознаграждение кокаина у эскалированных животных (Ахмед и Кооб, 1999; Deroche-Gamonet и др., 2004; Mantsch et al., 2004). Эскалация также связана с увеличением точки останова кокаина в шкале прогрессивного соотношения арматуры, предполагая усиление мотивации к поиску кокаина или повышение эффективности вознаграждения кокаина (Патерсон и Марку, 2003; Wee et al., 2008). Такое увеличение самолечения у зависимых животных в настоящее время наблюдается с кокаином, метамфетамином, никотином, героином и алкоголем (Ahmed и др., 2000; Ахмед и Кооб, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell и др., 2004; George et al., 2007) (Рисунок 4). Эта модель является ключевым элементом для оценки мотивационного значения изменений процесса оппонента в системе вознаграждения и стресса мозга при наркомании, которые приводят к компульсивности в зависимости. Аналогичные изменения в усилении и стимулировании кокаина в качестве приема лекарств наблюдались в результате расширенного доступа и включают увеличение вызванного кокаином восстановления после исчезновения и снижение латентности до конечного времени в модели взлетно-посадочной полосы для вознаграждения за кокаин (Deroche et al., 1999). В целом, эти результаты свидетельствуют о том, что употребление наркотиков с расширенным доступом изменяет мотивацию к поиску препарата. Является ли этот расширенный прием наркотиков отражением сенсибилизации вознаграждения или состояния дефицита вознаграждения остается предметом обсуждения (Везина, 2004), но мозговая награда и нейрофармакологические исследования, изложенные ниже, утверждают, что состояние дефицита вознаграждения приводит к увеличению потребления наркотиков во время расширенного доступа.

 

Рисунок 4

(A) Влияние доступности препарата на потребление кокаина (среднее ± SEM). В 6 h крыс с длинным доступом (LgA) (n = 12), но не у крыс с коротким доступом (ShA) 1 h (ShA)n = 12), среднее общее потребление кокаина значительно увеличилось с сеанса 5 (p <0.05; ...

Гипотеза о том, что компульсивное употребление кокаина сопровождается хроническим возмущением в гомеостазе вознаграждения головного мозга, была проверена на животной модели эскалации потребления наркотиков с длительным доступом в сочетании с мерами порогов вознаграждения за стимуляцию мозга. Животные, имплантированные внутривенными катетерами и допускающие дифференциальный доступ к внутривенному введению кокаина, показали увеличение самообслуживания кокаина изо дня в день в группе с длинным доступом (6 h, LgA), но не в группе с коротким доступом (1 h , ShA). Дифференциальное воздействие на самоконтроль кокаина оказало значительное влияние на пороговые значения вознаграждения, которые постепенно увеличивались у крыс LgA, но не у ShA или контрольных крыс в ходе последовательных сеансов самообслуживания (Ahmed и др., 2002). Возвышение в базовых премиальных порогах временно предшествовало и сильно коррелировало с эскалацией потребления кокаина (Рисунок 5). Послесессионные повышения в пороговых значениях вознаграждения не смогли вернуться к базовым уровням до начала каждого последующего сеанса самостоятельного администрирования, тем самым все больше отклоняясь от контрольных уровней. Прогрессивное повышение уровня вознаграждения было связано с резкой эскалацией потребления кокаина, которая наблюдалась ранее. После эскалации возникла острая проблема с кокаином, которая способствовала быстрому реагированию на мозг в той же степени, что и раньше, но привела к более высоким абсолютным порогам вознаграждения мозга в LgA по сравнению с крысами ShA (Ahmed и др., 2002). Аналогичные результаты наблюдались с расширенным доступом к героину (Kenny и др., 2006). Крысы допускали доступ к героину 23 h, также показывали зависящее от времени увеличение пороговых значений вознаграждения, которое сопровождалось увеличением потребления героина (Рисунок 5).

 

Рисунок 5

(A) Взаимосвязь между возвышением в пороговых значениях стимуляции внутричерепного самостимуляции и эскалацией потребления кокаина. (Слева) Процентное изменение от базовых пороговых значений ICSS. (Справа) Количество инъекций кокаина, полученных в течение первого часа каждой сессии. ...

2.1. Внутрисистемные нейроадаптации, которые вносят вклад в компонент негативного эмоционального состояния компульсивности

Электрическая стимуляция стимуляции головного мозга или внутричерепная самостимуляция имеет долгую историю как показатель активности системы вознаграждения мозга и острого усиления воздействия наркотиков. Все лекарства от злоупотреблений, когда они вводятся остро, снижают пороговые значения стимуляции стимуляции мозга (Корнетский и Эспозито, 1979), а при введении хронически увеличивают пороговые значения вознаграждения во время изъятия (см. выше). Премия за стимуляцию головного мозга включает в себя широкую нейроциркуляцию в головном мозге, но наиболее чувствительные участки, определяемые наименьшими порогами, включают траекторию медиального пучка переднего мозга, который соединяет вентральную тегментальную область с базальным передним мозгом (Olds and Milner, 1954; Koob et al., 1977). В то время как большое внимание было сфокусировано первоначально на роли восходящих моноаминовых систем в медиальном пучке передних мозгов, другие недомаминергические системы в медиальном пучке передних мозгов явно играют ключевую роль (Эрнандес и др., 2006).

Внутрисистемные нейроадаптации к хроническому лекарственному воздействию включают снижение функции одних и тех же нейротрансмиттерных систем в тех же нервных клетках, которые связаны с острым усиливающим эффектом наркотических средств. Одна из выдающихся гипотез заключается в том, что системы допамина скомпрометированы на важнейших этапах цикла зависимости, таких как уход и приводят к снижению мотивации для стимулов, не связанных с наркотиками, и повышенной чувствительности к злоупотребляемому препарату (Melis et al., 2005). Известно, что активация мезолимбической системы допамина имеет решающее значение для острых полезных свойств психостимуляторных препаратов и связана с острым усиливающим воздействием других наркотических средств (Koob, 1992; Ди Чиара и Север, 1992; Nestler, 2005). Снижение активности мезолимбической системы допамина и снижение серотонинергической нейротрансмиссии в ядре accumbens происходят во время отмены препарата в исследованиях на животных (Rossetti et al., 1992; Weiss et al., 1992, 1996). Исследования изображений у людей, употребляющих наркотики, последовательно показали длительное снижение количества дофамина D₂ рецепторов у лиц, злоупотребляющих наркотиками, по сравнению с контрольными (Volkow и др., 2002). Кроме того, нарушители кокаина сократили выделение допамина в ответ на фармакологический вызов со стимулятором (Volkow и др., 1997; Martinez и др., 2007). Понижает количество допамина D₂ рецепторы, в сочетании с уменьшением дофаминергической активности у кокаина, никотина и алкоголиков приводит к снижению чувствительности схем вознаграждения к стимуляции естественными усилителями (Martin-Solch и др., 2001; Волков и Фаулер, 2000). Эти данные свидетельствуют об общем снижении чувствительности допамин-компонента схемы вознаграждения к естественным усилителям и другим лекарственным средствам у лиц, страдающих наркотиками.

Устранение психостимулятора у людей связано с усталостью, пониженным настроением и задержкой психомоторного развития, а у животных связано снижение мотивации к работе за естественные награды (Барр и Филлипс, 1999) и снижение локомоторной активности (Пульвиренти и Кооб, 1993), поведенческие эффекты, которые могут включать снижение дофаминергической функции. Животные во время снятия амфетаминов уменьшали ответ на график прогрессивного соотношения для сладкого раствора, и это уменьшающееся реагирование было отменено дористым частичным агонистом-тергуридом (Orsini et al., 2001), что указывает на то, что низкий допамин-тонус способствует мотивационному дефициту, связанному с выведением психостимулятора.

В рамках этой концептуальной основы другие внутрисистемные нейроадаптации будут включать повышенную чувствительность механизмов рецепторной трансдукции в ядре accumbens. Препараты злоупотребления имеют острые рецепторные действия, которые связаны с внутриклеточными сигнальными путями, которые могут подвергаться адаптации с хроническим лечением. Активация аденилатциклазы, протеинкиназы А, циклического аденозинмонофосфатного связывающего белка (CREB) и ΔFosB наблюдалась во время отмены опиоидов (Self et al., 1995; Shaw-Lutchman и др., 2002; Nye и Nestler, 1996; Nestler, 2004). Предполагается, что реакция ΔFosB представляет собой нейроадаптивное изменение, которое простирается в длительное время на длительное воздержание (Nestler и Malenka, 2004).

2.2. Межсистемные нейроадаптации, которые вносят вклад в компонент негативного эмоционального состояния компульсивности

Мозговые нейрохимические системы, участвующие в модуляции возбуждающего напряжения, также могут быть вовлечены в нейроциркуляцию систем стресса мозга в попытке преодолеть хроническое присутствие возмущающего препарата и восстановить нормальную функцию, несмотря на наличие лекарственного средства. Как гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось, так и система стресса мозга, опосредуемая фактором, снижающим кортикотропин (CRF), дисрезуются при хроническом введении всех основных лекарств с зависимостью или злоупотреблением, с общим ответом повышенного адренокортикотропного гормона, кортикостерона и миндалин CRF во время острого снятия (Rivier и др., 1984; Merlo-Pich и др., 1995; Koob et al., 1994; Расмуссен и др., 2000; Olive et al., 2002; Delfs и др., 2000). Острый уход от всех наркотических средств также вызывает аверсивное или тревожное состояние, которое может быть отменено антагонистами CRF (см. Ниже).

Нейроанатомическая сущность называла расширенную миндалину (Heimer и Alheid, 1991) может представлять собой общий анатомический субстрат, объединяющий системы стрессового стресса мозга с гедоническими системами обработки для создания разработанного выше процесса против системы. Расширенная амигдала состоит из центрального ядра миндалины, ячеистого ячеек стриевых концов и переходной зоны в медиальной (оболочечной) субрегионе ядра accumbens. Каждый из этих регионов имеет сходство с цитоархитектурой и схемой (Heimer и Alheid, 1991). Расширенная амигдада получает многочисленные афференты из лимбических структур, таких как базалатеральная амигдала и гиппокамп, и посылает эфференты в медиальную часть брюшного паллидия и большую проекцию на боковой гипоталамус, тем самым дополнительно определяя специфические области мозга, которые взаимодействуют с классической лимбической (эмоциональной) структур с экстрапирамидной моторной системой (Alheid et al., 1995). Предполагалось, что расширенная миндалина имеет ключевую роль не только в обучении страху (Le Doux, 2000), но также и в эмоциональном компоненте обработки боли (Neugebauer и др., 2004).

2.3. Нейрофармакологические исследования аверсивных стимулов воздействия отмены наркотиков

Неприятие места использовалось для измерения нежелательных эффектов стимуляции вывода, главным образом в контексте опиоидов (Hand et al., 1988; Stinus et al., 1990). В отличие от предпочтения условных мест, крысы, подвергнутые воздействию конкретной среды, в то время как они подвергаются ускоренному выходу на опиоиды, тратят меньше времени в окружающей среде, выходящей из организма, когда впоследствии им предоставляется выбор между этой средой и неспаренной средой. Эти эффекты отвратительного стимула могут быть измерены от 24 h до 16 недель спустя (Hand et al., 1988; Stinus et al., 1990, 2000). Отвращение к месту не требует поддержания опиоидной зависимости для ее проявления. Такая ассоциация продолжает проявляться через несколько недель после «детоксикации» животных (например, после удаления гранул морфина) (см. Болдуин и Кооб, 1993; Stinus et al., 2000). Кроме того, отторжение места у крыс, зависимых от опиоидов, можно наблюдать с дозами налоксона, ниже которых наблюдаются соматические признаки отмены (Schulteis и др., 1994). Хотя сам налоксон будет создавать отвращение к месту у незавитых крыс, пороговая доза, необходимая для создания отвращения места, значительно снижается у зависимых крыс (Hand et al., 1988). Вариант этого подхода состоит в том, чтобы исследовать отвращение места, полученное после инъекции налоксона после одной острой инъекции морфина.

Острая опиоидная зависимость была определена как осаждение абстинентных симптомов опиоидными антагонистами после однократной дозы или кратковременного введения опиоидного агониста (Мартин и Иадес, 1964). Крысы демонстрируют надежное отторжение условного места, осаждаемое низкой дозой налоксона после единственной инъекции морфина, которая отражает мотивационный компонент острого снятия (Азар и др., 2003). Острый вывод опиоидов также приводит к увеличению пороговых значений вознаграждения (Лю и Шультес, 2004), подавление ответа операнта (Schulteis и др., 2003) и повышенное тревожное поведение в лабирине с повышенным плюсом (Чжан и Шультес, 2008). Используя парадигму отвращения условного места, опиоидный частичный агонист бупренорфина доза-зависимо уменьшал нежелание места, вызванное осаждением опиоидов. Системное администрирование ОФД₁ антагониста рецептора и непосредственного внутримозгового введения пептида CRF₁/ CRF₂ антагонист также уменьшал отторжение от опиоидов,Stinus et al., 2005; Heinrichs и др., 1995). Функциональные норадренергические антагонисты блокировали отторжение от опиоидов,Delfs и др., 2000).

Еще одним кандидатом на отвратительные последствия отмены наркотиков является динорфин. Многочисленные свидетельства показывают, что динорфин увеличивается в прилежащих ядрах в ответ на дофаминергическую активацию и, в свою очередь, что гиперактивность динорфиновых систем может уменьшать дофаминергическую функцию. κ опиоидные агонисты являются отвратительными (Land et al., 2008; Pfeiffer и др., 1986), а вывод кокаина, опиоидов и этанола связан с увеличением динорфина в ядре accumbens и / или амигдале (Spangler et al., 1993; Lindholm и др., 2000; Rattan et al., 1992).

2.4. Нейрофармакологические исследования тревожных эффектов отмены наркотиков

Еще один общий ответ на острый уход и длительное воздержание от всех основных наркотических средств - это проявление тревожных реакций. Модели животных выявили тревожную реакцию на все основные наркотики во время острого снятия. Зависимая переменная часто является пассивным ответом на новый и / или аверсивный стимул, такой как открытое поле или повышенный плюс лабиринт, или активный ответ на отвратительный стимул, такой как защитное захоронение электрифицированного металлического зонда. Изъятие из повторного введения кокаина вызывает анксиогеноподобный ответ в повышенном плюс лабиринте и защитном испытании на захоронение, оба из которых меняются путем введения антагонистов CRF (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Осажденный уход при опиоидной зависимости также вызывает тревожные эффекты (Schulteis и др., 1998; Харрис и Астон-Джонс, 1993). Вывод этанола вызывает тревожноподобное поведение, которое отменяется внутрибрюхрорикулярным введением CRF₁/ CRF₂ пептидергические антагонисты (Baldwin et al., 1991), малая молекула CRF₁ антагонист (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007) и внутримозговое введение пептидергического ОФД₁/ CRF₂ антагониста в миндалину (Rassnick и др., 1993). Антагонисты CRF, вводимые внутрижелудочно-мозговым или системным образом, также блокируют потенцированные тревожные реакции на стрессоры, наблюдаемые при длительном воздержании от хронического этанола (Breese и др., 2005; Valdez и др., 2003). Эффекты антагонистов CRF были локализованы в центральном ядре миндалины (Rassnick и др., 1993). Осажденный вывод из никотина вызывает тревожные реакции, которые также аннулируются антагонистами CRF (Tucci и др., 2003; George et al., 2007).

3.1. Внутрисистемные нейроадаптации

В ряде исследований частичные агонисты допамина не только демонстрировали обратное снятие психостимулятора, но и блокировали увеличение саморегуляции психостимулятора, связанного с расширенным доступом. Частичные агонисты допамина уменьшают усиливающие эффекты психостимуляторных препаратов в независимых парадигмах доступа (Иззо и др., 2001; Pulvirenti и др., 1998). Однако животные с расширенным доступом проявляют повышенную чувствительность к частичному агонисту допамина (Wee et al., 2007). Длинные крысы, которым вводили допамин D₂ частичный агонист показал сдвиг влево от функции доза-ответ, аналогичный результатам, наблюдаемым с антагонистами допамина (Ахмед и Кооб, 2004). Эти результаты в сочетании с наблюдением, что дофаминовые частичные агонисты также могут привести к отмене психостимулятора, свидетельствуют о том, что дисрегуляция топора допамина может способствовать мотивационным эффектам отмены препарата.

Аналогичные результаты наблюдались при опиоидной зависимости с опиоидным частичным агонистом бупренорфина. Бупренорфин доза-зависимо уменьшал самопитание героина у крыс, зависимых от опиоидов (Chen et al., 2006).

3.2. Между-системные нейроадаптации

Способность антагонистов CRF блокировать анксиогеноподобные и отвратительные мотивационные эффекты отмены препарата предсказала бы мотивационные эффекты антагонистов CRF на животных моделях расширенного доступа к лекарствам. Антагонисты CRF избирательно блокировали повышенное самолечение лекарств, связанных с расширенным доступом к внутривенному введению кокаина (Specio et al., 2008), никотин (George et al., 2007) и героина (Greenwell и др., 2008a). Антагонисты CRF также блокировали повышенное самолечение этанола у зависимых крыс (Funk et al., 2007) (Таблица 2).

 

Таблица 2

Роль фактора, снижающего кортикотропин в зависимости.

Управление ОФД₁ антагонисты системно меняли процесс увеличения самообслуживания кокаина, связанного с расширенным доступом, и это обращение было в антагонистических дозах, которые были ниже, чем те, которые уменьшали самообслуживание с коротким доступом (Specio et al., 2008). Здесь крысы допускали доступ к кокаину 6 h, что увеличивало потребление кокаина с течением времени, тогда как крысы доступа 1 h оставались стабильными. Два разных CRF₁ антагонисты блокировали самоконтроль кокаина у крыс с длинным доступом в дозах ниже, чем те, которые блокировали самоконтроль кокаина у крыс с коротким доступом (Specio et al., 2008).

Как отмечалось выше, CRF в частях расширенной миндалины участвует в отвратительных стимуляционных эффектах отмены опиоидов. Селективный ОФД₁ антагонист анталамина блокировал отвращение места, вызванное налоксоном у зависимых от морфий крыс (Stinus et al., 2005). CRF₁ нокаутные мыши не смогли показать условное отвращение к оттоку опиоидов и не смогли продемонстрировать индуцированное опиоидами увеличение мРНК динорфина в ядре accumbens (Контарино и Папалео, 2005). CRF₁ антагонисты также избирательно блокировали рост самолечения героина у лиц, зависимых от героина, с расширенным доступом (Greenwell и др., 2008a).

Кроме того, как отмечалось выше, осажденный отход от хронического никотина вызывал анксиогеноподобные эффекты, которые были заблокированы ОФД₁ антагониста рецептора (George et al., 2007) и увеличивает пороговые значения вознаграждения, которые были отменены антагонистом CRF (Bruijnzeel и др., 2007). Было показано, что внеклеточный CRF увеличивается в миндалине во время выхода из хронического никотина (George et al., 2007). С точки зрения развития, повышенная CRF-подобная иммунореактивность наблюдалась у взрослых крыс, подвергнутых воздействию никотина в подростковом возрасте, и была связана с тревожноподобным фенотипом (Slawecki et al., 2005). Системное администрирование ОФД₁ антагонист блокировал повышенное самолечение никотина, связанное с изъятием в расширенном доступе (23 h) животных (George et al., 2007). Эти результаты свидетельствуют о том, что CRF в базальном переднем мозге также может играть важную роль в развитии аверсивных мотивационных эффектов, которые приводят к увеличению спроса на наркотики, связанным с зависимостью от кокаина, героина и никотина.

Особенно драматический пример мотивационных эффектов CRF в зависимости можно наблюдать на животных моделях самообмена этанола у зависимых животных. При выводе этанола экстрагипоталамические CRF-системы становятся гиперактивными, с увеличением внеклеточного CRF в центральном ядре миндалины и ячеистого ячеек стриевых концов зависимых крыс (Funk et al., 2006; Merlo-Pich и др., 1995; Olive et al., 2002). Предполагается, что дисрегуляция систем CRF головного мозга лежит в основе не только усиленного поведения, подобного тревожности, но и повышенного уровня самообмена этанола, связанного с выводом этанола. Поддерживая эту гипотезу, -линический CRF_9-41 и D-Phe CRF_12-41 (интрацеребровентрикулярное введение) уменьшают самоосаждение этанола у зависимых животных (Valdez и др., 2004). Воздействие повторных циклов хронического пара этанола вызывало значительное увеличение потребления этанола у крыс как во время острого снятия, так и при длительном воздержании (2 недель после острого снятия) (O'Dell и др., 2004; Rimondini и др., 2002). Внутриглазножелудочковое введение ХПН₁/ CRF₂ антагонист блокировал индуцированное зависимостью увеличение самоактивации этанола во время как острого снятия, так и затяжного абстиненции (Valdez и др., 2004). При введении непосредственно в центральное ядро ​​миндалины, CRF₁/ CRF₂ антагонист блокировал самолечение этанолом у крыс, зависимых от этанола (Funk et al., 2006, 2007). Системные инъекции маломолекулярных CRF₁ антагонисты также блокировали увеличение потребления этанола, связанное с острой абстиненцией (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007). Эти данные указывают на важную роль CRF, прежде всего в центральном ядре миндалины, в опосредовании повышенного самолечения, связанного с зависимостью.

Хотя менее развиты, существует доказательство роли норэпинефриновых систем в расширенной миндалине в негативном мотивационном состоянии и усиленного самолечения, связанного с зависимостью. Функциональные антагонисты норэпинефрина (β₁ антагониста и α₂ агониста), введенного в ядро ​​бокового слоя стрии, блокирует осажденные отторжения от опиума,Delfs и др., 2000). Эффект норадреналина в опосредовании мотивационных эффектов отмены опиоидов включает вентральную норадренергическую систему. Вентральные норадренергические поражения пучков ослабляли отторжение от опиоидов,Delfs и др., 2000), но практически полное поражение дорсального норадренергического пучка из локуса coeruleus с нейротоксином 6-гидроксидопамином не блокировало отвращение места, вызванное удалением опиоидов (Caille и др., 1999). Функциональные антагонисты норэпинефрина блокируют чрезмерное потребление лекарств, связанное с зависимостью от этанола (Walker и др., 2008), кокаин (Wee et al., 2008) и опиоиды (Greenwell et al., 2008b). Фокусным моментом для многих из этих эффектов является протяженная амигдала, но на уровне ячеистого слоя стрии. κДиорфин, опиоидный пептид, который св зываетс с κ-опиоидными рецепторами, давно известен как активация при хроническом введении психостимуляторов и опиоидов (Nestler, 2004; Koob, 2008), и κ опиоидные агонисты производят отвратительные эффекты у животных и людей (Муха и Герц, 1985; Pfeiffer и др., 1986). Антагонист κ-опиоидов блокирует чрезмерное употребление алкоголя, связанное с выводом и зависимостью этанола (Уокер и Кооб, 2008). Доказательства показывают, что активация κ-рецептора может продуцировать CRF-релиз (Песня и Такемори, 1992), но в последнее время некоторые утверждают, что эффекты динорфина при создании отрицательных эмоциональных состояний опосредуются посредством активации CRF-систем (Land et al., 2008).

Динамический характер реакции системы стресса мозга на вызов иллюстрируется выраженным взаимодействием систем CRF центральной нервной системы и систем норэпинефрина центральной нервной системы. Концептуализированная как система подачи вперед на нескольких уровнях pons и базального переднего мозга, CRF активирует норадреналин, а норэпинефрин, в свою очередь, активирует CRF (Koob, 1999). Многочисленные фармакологические, физиологические и анатомические данные подтверждают важную роль взаимодействия CRF-норадреналина в области локуса coeruleus в ответ на стрессоры (Валентино и др., 1991, 1993; Van Bockstaele и др., 1998). Однако норэпинефрин также стимулирует выделение CRF в паравентрикулярном ядре гипоталамуса (Alonso et al., 1986), ядро ​​постели стрии и центральное ядро ​​миндалины. Предполагалось, что такие системы подачи вперед имеют важное функциональное значение для мобилизации реакции организма на экологическую проблему, но такой механизм может быть особенно уязвим к патологии (Koob, 1999).

Нейропептид Y (NPY) представляет собой нейропептид с драматическими анксиолитоподобными свойствами, локализованными в миндалине, и предположительно имеет противоположные эффекты для ХПН в негативном мотивационном состоянии вывода из наркотических средств (Хейлиг и Кооб, 2007). Существенные данные свидетельствуют о том, что активация NPY в центральном ядре миндалины может блокировать мотивационные аспекты зависимости, связанные с хроническим применением этанола. NPY, которым вводили внутрибрюкрозрикулярно блокированное увеличение потребления лекарственного средства, связанное с зависимостью от этанола (Thorsell и др., 2005a, b). Инъекция NPY непосредственно в центральное ядро ​​миндалины (Гилпин и др., 2008) и вирусная вектор-усиленная экспрессия NPY в центральном ядре миндалины также блокировали увеличение потребления лекарственного средства, связанное с зависимостью этанола (Thorsell и др., 2007).

Таким образом, острый уход от наркотиков увеличивает CRF в центральном ядре миндалины, который имеет мотивационное значение для тревожноподобных эффектов острого снятия и увеличения потребления лекарств, связанных с зависимостью (Рисунок 6). Острый вывод также может увеличить высвобождение норадреналина в ядре постели стрии и динорфина в ядре accumbens, и оба они могут способствовать отрицательному эмоциональному состоянию, связанному с зависимостью. Снижение активности NPY в центральном ядре миндалины также может способствовать тревожноподобному состоянию, связанному с зависимостью этанола. Активация систем стресса головного мозга (CRF, норэпинефрина, динорфина) в сочетании с инактивацией антистрессовых систем мозга (NPY) вызывает сильную эмоциональную дисрегуляцию в расширенной миндалине. Такая дисрегуляция эмоциональной обработки может быть значительным вкладом в процессы между системами, которые помогают поддерживать зависимость, а также создают основу для более длительных изменений состояния в эмоциональности, таких как затяжное воздержание.

 

Рисунок 6

Нейроциркулятор, связанный с острым положительным усиливающим воздействием наркотиков, злоупотреблением и отрицательным усилением зависимости, и тем, как он изменяется при переходе от независимого приема лекарственного препарата к зависимому употреблению наркотиков. Ключевые элементы награды ...

Автор хотел бы поблагодарить Майкла Арендеса и Меллани Сантоса за их выдающуюся помощь в подготовке этой рукописи. Исследования были поддержаны Национальными институтами здравоохранения грантами AA06420 и AA08459 от Национального института по злоупотреблению алкоголем и алкоголизмом, DA10072, DA04043 и DA04398 от Национального института по злоупотреблению наркотиками и DK26741 от Национального института диабета и болезней пищеварения и почек. Исследования также были поддержаны Центром исследований алкоголизма и наркомании Пирсона. Это номер публикации 19480 из Научно-исследовательского института Скриппса.

Отказ от ответственности издателя: Это файл PDF из неотредактированной рукописи, который был принят для публикации. В качестве сервиса для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергаться копированию, набору и обзору полученного доказательства до его публикации в его окончательной форме. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержимое, и все юридические заявления об отказе от ответственности, которые применяются к журналу.

1. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Нейробиологические данные для гедонистического аллостаза, связанные с эскалацией использования кокаина. Природа Нейронаука. 2002; 5: 625-626. [PubMed]
2. Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. Переход от умеренного к чрезмерному употреблению наркотиков: изменение гедонистической уставки. Наука. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
3. Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. Длительное увеличение уставки для самообслуживания кокаина после эскалации у крыс. Психофармакологии. 1999; 146: 303-312. [PubMed]
4. Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. Изменения в ответ на антагонист допамина у крыс с эскалацией потребления кокаина. Психофармакологии. 2004; 172: 450-454. [PubMed]
5. Ахмед Ш., Уокер Дж. Р., Кооб Г.Ф. Постоянное увеличение мотивации принимать героин у крыс с историей эскалации наркотиков. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-421. [PubMed]
6. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Амигдала и расширенная миндалина. В: Paxinos G, редактор. Нервная система крысы. Академическая пресса; Сан-Диего: 1995. pp. 495-578.
7. Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Импульсивность и история наркотической зависимости. Зависимость от наркотиков и алкоголя. 1998; 50: 137-145. [PubMed]
8. Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Иммуноцитохимические данные для стимулятивного контроля вентральным норадренергическим пучком парвоцеллюлярных нейронов паравентрикулярного ядра, секретирующего кортикотропин-высвобождающий гормон и вазопрессин у крыс. Исследование мозга. 1986; 397: 297-307. [PubMed]
9. Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и Статистическое Руководство по Психическим Расстройствам. 4. Американская психиатрическая пресса; Вашингтон, округ Колумбия: 2000.
10. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Кровавое ядро ​​стриевых терминалов: целевой сайт для норадренергических действий при удалении опиатов. В: McGinty JF, редактор. Переход от брюшной стриатума к расширенной Амигдале: последствия для нейропсихиатрии и злоупотребления наркотиками. Нью-Йоркская академия наук; Нью-Йорк: 1999. pp. 486-498. (название серии: Annals of the New York Academy of Sciences, vol 877) [PubMed]
11. Azar MR, Jones BC, Schulteis G. Условное отторжение места - очень чувствительный показатель острой опиоидной зависимости и отмены. Психофармакологии. 2003; 170: 42-50. [PubMed]
12. Болдуин Г.А., Кооб Г.Ф. Быстрая индукция условного вывода опиатов у крысы. Neuropsychopharmacology. 1993; 8: 15-21. [PubMed]
13. Болдуин Г.А., Раснчик С., Ривьер Дж., Кооб Г.Ф., Бриттон К.Т. Антагонист CRF отменяет «анксиогенный» ответ на выделение этанола у крысы. Психофармакологии. 1991; 103: 227-232. [PubMed]
14. Barr AM, Phillips AG. Изъятие после повторного воздействия d-амфетамина уменьшается, реагируя на раствор сахарозы, как измерено по шкале прогрессивного соотношения арматуры. Психофармакологии. 1999; 141: 99-106. [PubMed]
15. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Антагонист кортикотропин-высвобождающий фактор ослабляет «анксиогеноподобный» эффект в парадигме защитной погребения, но не в повышенном лабиринте после хронического кокаина у крыс. Психофармакологии. 1999; 145: 21-30. [PubMed]
16. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Прежние множественные выделения этанола усиливают вызванное стрессом тревожноподобное поведение: ингибирование CRF₁- антагонисты бензодиазепиновых рецепторов и 5-HT_1a-рецепторный агонист. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1662-1669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
17. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Острые эффекты кокаина на активность и эмоции человека. Neuron. 1997; 19: 591-611. [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Влияние бупренорфина на вывод фентанила у крыс. Психофармакологии. 2007; 191: 931-941. [PubMed]
19. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Общее нейрохимическое поражение норадренергических нейронов локуса coeruleus не изменяет ни налоксон-осажденный, ни спонтанный вывод опиатов, и не влияет на способность клонидина к обратному выводу опиатов , Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 1999; 290: 881-892. [PubMed]
20. Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. Неограниченный доступ к самоконтролю героина: независимые мотивационные маркеры зависимости опиатов. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2692-2707. [corrigedum: 31, 2802] [PubMed]
21. Contarino A, Papaleo F. Путь рецептора кортикотропин-реликтовый фактор-1 опосредует отрицательные аффективные состояния вывода опиатов. Труды Национальной академии наук США. 2005; 102: 18649-18654. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
22. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Норадреналин в брюшном переднем мозге имеет решающее значение для отторжения, вызванного опиатами. Природа. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
23. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Самообслуживание кокаина повышает стимулирующие мотивационные свойства препарата у крыс. Европейский журнал неврологии. 1999; 11: 2731-2736. [PubMed]
24. Дероше-Гамонет В., Белин Д., Пьяцца П.В. Доказательства склонности к пристрастиям у крысы. Наука. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
25. Ди Чиара Г, Северный РА. Нейробиология злоупотребления опиатами. Тенденции в фармакологических науках. 1992; 13: 185-193. [PubMed]
26. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Драматическое снижение функции вознаграждения мозга во время отмены никотина. Природа. 1998; 393: 76-79. [PubMed]
27. Fillmore MT, Rush CR. Нарушение тормозного контроля поведения у пациентов с хроническим кокаином. Зависимость от наркотиков и алкоголя. 2002; 66: 265-273. [PubMed]
28. Funk CK, O'Dell LE, Кроуфорд Э.Ф., Кооб Г.Ф. Кортикотропин-высвобождающий фактор в центральном ядре миндалины опосредует усиленное самообладание этанолом у отобранных, зависимых от этанола крыс. Журнал неврологии. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
29. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Контрацитропин-высвобождающий фактор 1-антагонисты избирательно снижают самоосаждение этанола у крыс, зависимых от этанола. Биологическая психиатрия. 2007; 61: 78-86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
30. Gardner EL, Vorel SR. Передача каннабиноидов и связанные с ними события. Нейробиология болезни. 1998; 5: 502-533. [PubMed]
31. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ активация системы опосредует индуцированные подъемом увеличения самоподготовки никотина у лиц, зависимых от никотина. Труды Национальной академии наук США. 2007; 104: 17198-17203. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
32. Гилпин Н.В., Ричардсон Х.Н., Люменг Л., Кооб Г.Ф. Зависимое от алкоголя употребление алкоголя (P) крыс и outbred крыс Wistar. Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования; 2008. (в прессе) [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
33. Green L, Fristoe N, Myerson J. Временные дисконтирования и отмены предпочтений в выборе между задержанными результатами. Психологический бюллетень и обзор. 1994; 1: 383-389. [PubMed]
34. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Антагонисты рецепторов кортикотропина-высвобождающего фактора-1 уменьшают самовоздействие героина у крыс с длинным, но не коротким доступом. Биология зависимости. 2008a в прессе. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
35. Гринвелл Т.Н., Уокер Б.М., Коттоне П., Зоррилла Э.П., Кооб Г.Ф. Α₁ адренергический рецепторный антагонист празозин снижает самоконтроль героина у крыс с расширенным доступом к назначению героина. Фармакология Биохимия и поведение. 2008b в прессе. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
36. Hand TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Аверсивные свойства блокады опиатных рецепторов: доказательство исключительно центрального медиации у наивных и зависимых от морфий крыс. Исследование мозга. 1988; 474: 364-368. [PubMed]
37. Harris GC, Aston-Jones G. β-адренергические антагонисты ослабляют тревогу отмены у кокаина и зависимых от морфина крыс. Психофармакологии. 1993; 113: 131-136. [PubMed]
38. Hebb DO. Учебник психологии. 3. ВБ Сондерс; Филадельфия: 1972.
39. Хейлиг М, Кооб Г.Ф. Ключевая роль фактора, снижающего кортикотропин в алкогольной зависимости. Тенденции в нейронауках. 2007; 30: 399-406. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
40. Heimer L, Alheid G. Собираем головоломку анатомии базального переднего мозга. В: Napier TC, Kalivas PW, Ханин I, редакторы. Базальный передний мозг: анатомия к функции. Пленум Пресс; Нью-Йорк: 1991. pp. 1-42. (название серии: Достижения в экспериментальной медицине и биологии, том 295)
41. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Подавление фактора, снижающего кортикотропин в амигдале, ослабляет аверсальные последствия отмены морфина. Поведенческая фармакология. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
42. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Длительное стимулирующее воздействие медиального пучка переднего мозга крысы: нейрохимические и поведенческие последствия. Поведенческая нейронаука. 2006; 120: 888-904. [PubMed]
43. Izzo E, Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Частичный агонист допамина и антагонист блока амфетамина в режиме прогрессивного соотношения. Фармакология Биохимия и поведение. 2001; 68: 701-708. [PubMed]
44. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Условный уход приводит к потреблению героина и снижает чувствительность к награде. Журнал неврологии. 2006; 26: 5894-5900. [PubMed]
45. Kenny PJ, Polis I, Koob GF, Markou A. Локальное введение кокаина с низкой дозой временно увеличивается, но кокаин с высокой дозой постоянно снижает функцию вознаграждения мозга у крыс. Европейский журнал неврологии. 2003; 17: 191-195. [PubMed]
46. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Эскалация самоконтроля метамфетамина у крыс: функция доза-эффект. Психофармакологии. 2006; 186: 48-53. [PubMed]
47. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, флумазенил и CRA1000 блокируют вызванное выпадением этанола беспокойство у крыс. Алкоголь. 2004; 32: 101-111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
48. Koob GF. Наркотики злоупотребления: анатомия, фармакология и функция пути вознаграждения. Тенденции в фармакологических науках. 1992; 13: 177-184. [PubMed]
49. Koob GF. Кортикотропин-освобождающий фактор, норэпинефрин и стресс. Биологическая психиатрия. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
50. Koob GF. Нейроадаптивные механизмы зависимости: исследования расширенной миндалины. Европейская нейропсихофармакология. 2003; 13: 442-452. [PubMed]
51. Koob GF. Аллостатическое представление о мотивации: последствия для психопатологии. В: Бевинс Р.А., Бардо М.Т., редакторы. Мотивационные факторы в этиологии злоупотребления наркотиками. Университет Небраски Пресс; Линкольн NE: 2004. pp. 1-18. (название серии: Симпозиум Nebraska по мотивации, vol 50)
52. Koob GF. Роль систем стресса мозга в зависимости. Neuron. 2008; 59: 11-34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
53. Koob GF, Bloom FE. Клеточные и молекулярные механизмы наркотической зависимости. Наука. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
54. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Кортикотропин высвобождающий фактор, стресс и поведение. Семинары в нейронауках. 1994; 6: 221-229.
55. Koob GF, Le Moal M. Наркомания: гедонистическая гомеостатическая дисрегуляция. Наука. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
56. Koob GF, Le Moal M. Наркомания, дисрегуляция вознаграждения и аллостаз. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
57. Koob GF, Le Moal M. Пластичность вознаграждающей нейроциркудии и «темной стороны» наркомании. Природа Нейронаука. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
58. Koob GF, Le Moal M. Наркомания и система противодействия мозгу. Ежегодный обзор психологии. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
59. Koob GF, Winger GD, Meyerhoff JL, Annau Z. Эффекты d-амфетамина на одновременную самостимуляцию переднего мозга и локусов ствола головного мозга. Исследование мозга. 1977; 137: 109-126. [PubMed]
60. Корнецкий С., Эспозито RU. Эуфоригенные препараты: влияние на пути распространения мозга. Труды Федерации. 1979; 38: 2473-2476. [PubMed]
61. Земля BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Дисфорическая составляющая напряжения кодируется активацией системы дипорфина каппа-опиоидов. Журнал неврологии. 2008; 28: 407-414. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
62. Le Doux JE. Эмоциональные схемы в мозге. Ежегодный обзор нейронауки. 2000; 23: 155-184. [PubMed]
63. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Повторное применение этанола индуцирует краткосрочные и долгосрочные изменения концентраций энкефалина и динорфина в мозге крысы. Алкоголь. 2000; 22: 165-171. [PubMed]
64. Лю Дж., Шультес Г. Дефицит вознаграждения мозга сопровождается выделением налоксона из острой опиоидной зависимости. Фармакология Биохимия и поведение. 2004; 79: 101-108. [PubMed]
65. Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Импульсивность и ингибирующий контроль. Психологическая наука. 1997; 8: 60-64.
66. Манц Дж. Р., Юферов В., Матье-Кия А. М., Хо А, Крик М.Ю. Эффекты расширенного доступа к дозам высокого и низкого кокаина при самообмене, восстановлении кокаина и уровнях мРНК мозга у крыс. Психофармакологии. 2004; 175: 26-36. [PubMed]
67. Марку А, Кооб Г.Ф. Послекокаиновая анхедония: животная модель вывода кокаина. Neuropsychopharmacology. 1991; 4: 17-26. [PubMed]
68. Марку А, Кооб Г.Ф. Внутричерепные пороги самостимуляции как мера вознаграждения. В: Sahgal A, редактор. Поведенческая нейронаука: практический подход. Том 2. IRL Press; Оксфорд: 1993. pp. 93-115.
69. Martin WR, Eades CG. Сравнение между острой и хронической физической зависимостью у хронической спинной собаки. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 1964; 146: 385-394. [PubMed]
70. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, Huang Y, Cooper TB, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Освобожденный амфетамином препарат допамина: заметно затупленный в зависимости от кокаина и прогнозирующий выбор самообслуживания кокаина. Американский журнал психиатрии. 2007; 164: 622-629. [PubMed]
71. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL. Изменения в активации мозга, связанные с обработкой вознаграждения у курильщиков и некурящих: исследование позитронной эмиссионной томографии. Экспериментальное исследование мозга. 2001; 139: 278-286. [PubMed]
72. McEwen BS. Аллостаз и аллостатическая нагрузка: последствия для нейропсихофармакологии. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 108-124. [PubMed]
73. Melis M, Spiga S, Diana M. Дофаминовая гипотеза о наркотической зависимости: гиподопаринергическое состояние. Международный обзор нейробиологии. 2005; 63: 101-154. [PubMed]
74. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Увеличение уровней иммунореактивности внеклеточного кортикотропина в амигдале бодрствующих крыс при стрессовом стрессе и выводе этанола в качестве измеренных путем микродиализа. Журнал неврологии. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
75. Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Психиатрические аспекты импульсивности. Американский журнал психиатрии. 2001; 158: 1783-1793. [PubMed]
76. Mucha RF, Herz A. Мотивационные свойства агонистов каппа и мюопиоидных рецепторов, изучаемых с обучением предпочтения предпочтения по месту и вкусу. Психофармакологии. 1985; 86: 274-280. [PubMed]
77. Nestler EJ. Молекулярная основа долговременной пластичности, лежащая в основе зависимости. Обзоры природы Neuroscience. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
78. Nestler EJ. Исторический обзор: молекулярные и клеточные механизмы опиатов и кокаиновой зависимости. Тенденции в фармакологических науках. 2004; 25: 210-218. [PubMed]
79. Nestler EJ. Существует ли общий молекулярный путь для наркомании? Природа Нейронаука. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
80. Nestler EJ, Malenka RC. Зависимый мозг. Scientific American. 2004; 290: 78-85. [PubMed]
81. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Миггдала и постоянная боль. Невролог. 2004; 10: 221-234. [PubMed]
82. Nye HE, Nestler EJ. Индукция хронических ассоциированных с Fos антигенов в мозге крысы путем хронического введения морфина. Молекулярная фармакология. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
83. О'Делл Л.Э., Робертс А. Дж., Смит Р.Т., Кооб Г.Ф. Улучшенное самовосстановление спирта после прерывистого и непрерывного парного пара. Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования. 2004; 28: 1676-1682. [PubMed]
84. Olds J, Milner P. Положительное усиление, вызванное электрической стимуляцией зоны перегородки и других областей мозга крыс. Журнал сравнительной и физиологической психологии. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
85. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Повышенные внеклеточные уровни CRF в ячеистой оболочке стриевых концов при выводе и восстановлении этанола путем последующего приема этанола. Фармакология Биохимия и поведение. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
86. Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Дофаминовый частичный агонист отменяет выделение амфетамина у крыс. Neuropsychopharmacology. 2001; 25: 789-792. [PubMed]
87. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Модуляция множественного вызванного вызванным этанолом тревожноподобного поведения с помощью CRF и CRF₁ рецепторы. Фармакология Биохимия и поведение. 2004; 77: 405-413. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
88. Патерсон Н.Э., Марку А. Повышенная мотивация для самостоятельного кокаина после эскалации потребления кокаина. Neuroreport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
89. Paterson NE, Myers C, Markou A. Эффекты повторного отказа от непрерывного приема амфетамина в функции вознаграждения мозга у крыс. Психофармакологии. 2000; 152: 440-446. [PubMed]
90. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psychotomimesis опосредуется κ опиатными рецепторами. Наука. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
91. Pulvirenti L, Balducci C, Piercy M, Koob GF. Характеризация влияния частичного агониста дофаминового агониста на самообслуживание кокаина у крысы. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 1998; 286: 1231-1238. [PubMed]
92. Пульвиренти Л., Кооб Г.Ф. Lisuride уменьшает задержку психомотора при отторжении от хронического внутривенного введения амфетамина у крыс. Neuropsychopharmacology. 1993; 8: 213-218. [PubMed]
93. Rachlin H, Green L. Обязательство, выбор и самоконтроль. Журнал экспериментального анализа поведения. 1972; 17: 15-22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
94. Расмуссен Д.Д., Болдт Б.М., Брайант С.А., Миттон Д.Р., Ларсен С.А., Вилкинсон К.В. Хронический суточный этанол и вывод: 1. Долгосрочные изменения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования. 2000; 24: 1836-1849. [PubMed]
95. Раснчик С., Хейнрикс С. К., Бриттон К. Т., Кооб Г. Ф.. Микроинъекция антагониста кортикотропин-высвобождающего фактора в центральное ядро ​​миндалины меняет анксиогеноподобные эффекты отмены этанола. Исследование мозга. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
96. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Влияние зависимости от толерантности морфина и абстиненции на уровнях иммунореактивного динорфина (1-13) в отдельных областях мозга, спинном мозге, гипофизе и периферических тканях крысы. Исследование мозга. 1992; 584: 207-212. [PubMed]
97. Рихтер Р.М., Вайс Ф. In vivo. Выпуск CRF в крысиной миндалине увеличивается во время выведения кокаина у самцов-крыс. Synapse. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
98. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Длительное увеличение добровольного потребления этанола и регуляции транскрипции в мозге крысы после прерывистого воздействия алкоголя. Журнал FASEB. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
99. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Влияние этанола на ось гипоталамо-гипофизарно-надпочечников на крысе: роль фактора, снижающего кортикотропин (CRF) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
100. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Активация фактора, снижающего кортикотропин в лимбической системе при удалении каннабиноида. Наука. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
101. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Помеченное ингибирование высвобождения мезолимбического дофамина: общая особенность абстиненции этанола, морфина, кокаина и амфетамина у крыс. Европейский журнал фармакологии. 1992; 221: 227-234. [PubMed]
102. Рассел М.А. Что такое зависимость? В: Эдвардс G, редактор. Наркотики и наркотическая зависимость. Книги Лексингтона; Lexington MA: 1976. pp. 182-187.
103. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Поведенческая оценка артерий наркотиков и привыкание к грызунам: обзор. Биология зависимости. 2006; 11: 2-38. [PubMed]
104. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Мозговый кортикотропин-освобождающий фактор опосредует «тревожноподобное» поведение, вызванное изъятием кокаина у крыс. Исследование мозга. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
105. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Снижение мозговой награды, вызванное выводом этанола. Труды Национальной академии наук США. 1995; 92: 5880-5884. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
106. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. Относительная чувствительность к налоксону из нескольких показателей вывода опиатов: количественный анализ доза-ответ. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 1994; 271: 1391-1398. [PubMed]
107. Schulteis G, Morse AC, Liu J. Повторный опыт применения налоксона способствует острому выводу морфина: потенциальная роль процессов кондиционирования при острой опиоидной зависимости. Фармакология Биохимия и поведение. 2003; 76: 493-503. [PubMed]
108. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, Koob GF. Анксиогеноподобные эффекты спонтанного и налоксоно-осажденного опиата в повышенном плюс-лабиринте. Фармакология Биохимия и поведение. 1998; 60: 727-731. [PubMed]
109. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ. Биохимические адаптации в мезолимбической допаминовой системе в ответ на самообслуживание героина. Synapse. 1995; 21: 312-318. [PubMed]
110. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Региональное и клеточное картирование реакции, опосредуемой элементом цАМФ-ответа, при выпадении морфина, осажденного налтрексоном. Журнал неврологии. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
111. Шиппенберг Т.С., Кооб Г.Ф. Недавние достижения в области моделей наркомании и алкоголизма на животных. В: Дэвис К.Л., Чарни Д., Койл Дж. Т., Немрофф С, редакторы. Нейропсихофармакология: Пятое поколение прогресса. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; Филадельфия: 2002. pp. 1381-1397. 2002.
112. Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Повышенная CRF-подобная и NPY-подобная иммунореактивность у взрослых крыс, подвергнутых воздействию никотина в подростковом возрасте: отношение к тревожноподобному и депрессивному поведению. Neuropeptides. 2005; 39: 369-377. [PubMed]
113. Соломон Р.Л., Корбит Д.Д. Теория мотивации противников: 1. Временная динамика аффекта. Психологический обзор. 1974; 81: 119-145. [PubMed]
114. Песня ZH, Takemori AE. Стимуляция кортикотропин-высвобождающим фактором высвобождения иммунореактивного динорфина А из мышечных спинальных кордов in vitro. Европейский журнал фармакологии. 1992; 222: 27-32. [PubMed]
115. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. Binge "введение кокаина индуцирует устойчивое увеличение мРНК продинорфина в крысиных хвостато-путаменах. Молекулярное исследование мозга. 1993; 19: 323-327. [PubMed]
116. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ антагонисты рецепторов ослабляют эскалацию кокаина самообслуживанием у крыс. Психофармакологии. 2008; 196: 473-482. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
117. Sterling P, Eyer J. Allostasis: новая парадигма для объяснения патологии возбуждения. В: Fisher S, Reason J, редакторы. Справочник по жизненному стрессу, познанию и здоровью. Джон Вили; Чичестер: 1988. pp. 629-649.
118. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Бупренорфин и антагонист CRF1 блокируют приобретение отторжения условного отторжения, вызванного опиатом, у крыс. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 90-98. [PubMed]
119. Stinus L, Caille S, Koob GF. Ополечение, вызванное отторжением места, длится до 16 недель. Психофармакологии. 2000; 149: 115-120. [PubMed]
120. Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens и миндалина являются возможными субстратами для отвратительных стимулов, влияющих на вывод опиатов. Neuroscience. 1990; 37: 767-773. [PubMed]
121. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Вирусная вектор-индуцированная избыточная экспрессия амилдала NPY приводит к увеличению потребления алкоголя, вызванного повторными лишениями крыс Wistar. Мозг. 2007; 130: 1330-1337. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
122. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Влияние нейропептида Y и фактора высвобождения кортикотропина на потребление этанола у крыс Wistar: взаимодействие с хроническим воздействием этанола. Поведенческие исследования мозга. 2005a; 161: 133-140. [PubMed]
123. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Влияние нейропептида Y на аппетитное и завершающее поведение, связанное с употреблением алкоголя у крыс wistar с историей воздействия этанола. Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования. 2005b; 29: 584-590. [PubMed]
124. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Антагонист высвобождающего фактора кортикотропина, α-спиральный CRF_9-41, отменяет вызванное никотином обусловленное, но не безусловное, беспокойство. Психофармакологии. 2003; 167: 251-256. [PubMed]
125. Вальдес Г.Р., Сабино В., Кооб Г.Ф. Повышенное тревожноподобное поведение и самолечение этанола у зависимых крыс: разворот через активацию рецептора кортикотропина-2. Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
126. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Антагонизм кортикотропин-освобождающего фактора ослабляет повышенную чувствительность к стрессу, наблюдаемому при длительном воздержании этанола. Алкоголь. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
127. Valentino RJ, Foote SL, Страница ME. Локус coeruleus как сайт для интеграции кортикотропин-освобождающий фактор и норадренергическое посредничество стресс-ответов. В: Tache Y, Rivier C, редакторы. Кортикотропин-высвобождающий фактор и цитокины: роль в реакции стресса. Нью-Йоркская академия наук; Нью-Йорк: 1993. pp. 173-188. (название серии: Annals of the New York Academy of Sciences, vol 697) [PubMed]
128. Valentino RJ, Page ME, Curtis AL. Активация норадренергических нейронов локуса coeruleus гемодинамическим стрессом обусловлена ​​локальным высвобождением фактора, снижающего кортикотропин. Исследование мозга. 1991; 555: 25-34. [PubMed]
129. Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Амилгалоидный кортикотропин-высвобождающий фактор нацеливает локусы коерулеус дендриты: субстрат для координации эмоциональных и когнитивных конечностей стресс-реакции. Журнал нейроэндокринологии. 1998; 10: 743-757. [PubMed]
130. Van Dyke C, Byck R. Cocaine. Scientific American. 1982; 246: 128-141. [PubMed]
131. Везина П. Сенсибилизация реактивности дофаминовых нейронов среднего мозга и самолечение психомоторных стимуляторов. Нейронаука и обзоры биобезопасности. 2004; 27: 827-839. [PubMed]
132. Волков Н.Д., Фаулер Дж. Наркомания, болезнь принуждения и драйв: вовлечение орбитофронтальной коры. Кора головного мозга. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
133. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Роль допамина в артерии и наркомании у людей: результаты исследований изображений. Поведенческая фармакология. 2002; 13: 355-366. [PubMed]
134. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Снижение стриалальной дофаминергической реакции у детоксифицированных зависимых от кокаина субъектов. Природа. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
135. Уокер Б.М., Кооб Г.Ф. Фармакологические данные для мотивационной роли κ-опиоидных систем в зависимости от этанола. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 643-652. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
136. Уокер Б.М., Расмуссен Д.Д., Раскинд М.А., Кооб Г.Ф. α₁Антагонизм норадренергического рецептора блокирует индуцированные зависимостью от ответа на этанол. Алкоголь. 2008; 42: 91-97. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
137. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁- Роль норадренергической системы в повышении мотивации к потреблению кокаина у крыс с длительным доступом. Европейская нейропсихофармакология. 2008; 18: 303-311. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
138. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Влияние арипипразола, частичного D₂ рецепторного агониста, при увеличении скорости самоконтроля метамфетамина у крыс с длительным доступом. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 2238-2247. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
139. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Уровни базального внеклеточного дофамина в ядре accumbens снижаются во время вывода кокаина после самостоятельного введения без ограничений. Исследование мозга. 1992; 593: 314-318. [PubMed]
140. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Компульсивное поведение наркоманов и рецидивы: нейроадаптация, стресс и факторы обусловленности. В: Quinones-Jenab V, редактор. Биологическая основа кокаиновой зависимости. Нью-Йоркская академия наук; Нью-Йорк: 2001. pp. 1-26. (название серии: Annals of the New York Academy of Sciences, vol 937) [PubMed]
141. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. Самостоятельное введение этанола восстанавливает недостатки, связанные с отбором в укрупном дофамине и высвобождении 5-гидрокситриптамина у зависимых крыс. Журнал неврологии. 1996; 16: 3474-3485. [PubMed]
142. Виклер А. Психодинамическое исследование пациента во время экспериментальной саморегулируемой ре-зависимости к морфину. Психиатрическая ежеквартально. 1952; 26: 270-293. [PubMed]
143. Zhang Z, Schulteis G. Вывод из острой зависимости морфина сопровождается повышенным тревожным поведением в лабирине с повышенным плюсом. Фармакология Биохимия и поведение. 2008; 89: 392-403. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]