Регулирование системы дофамина и его чувствительность адаптивная и патологическая реакция на стресс (2015)

Полина Белуджон, Энтони А. Грейс

DOI: 10.1098 / rspb.2014.2516 Опубликовано 18 Март 2015

Абстрактные

Хотя исторически сложилось так, что норэпинефриновая система привлекала основное внимание при изучении реакции на стресс, система допамина также неизменно привлекала внимание. Давно установлено, что стресс играет решающую роль в патогенезе психических расстройств. Однако нейробиологические механизмы, которые опосредуют стрессовую реакцию и ее влияние на психические заболевания, недостаточно изучены. Система допамина может играть определенную роль при стрессе и психических расстройствах. Предполагается, что, хотя система допамина (DA) формирует основу для ряда психических расстройств, патология, вероятно, возникает в афферентных структурах, которые вызывают нарушение регуляции системы DA. В этом обзоре рассматриваются современные знания об афферентной модуляции схемы стресса / DA и представлены последние данные, посвященные влиянию стресса на систему DA и его значимости для психических расстройств.

1. Введение

Стресс обычно определяется как любой стимул, который может создавать угрозу для гомеостаза организма (обзор см. В [1]). Таким образом, стрессовые стимулы вызывают множество физиологических реакций мозга, предназначенных для реагирования на возможную опасность. Действительно, активация оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник (HPA), которая запускает реакцию «сражайся или беги», является основным нейроэндокринным и физиологическим стрессовым ответом на угрозу из опасной ситуации [2]. Ось HPA - это сеть мозга и периферических систем; он содержит гипоталамус, который выделяет кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF) и проецируется в передний гипофиз, который выделяет адренокортикотропный гормон (АКТГ). Конечный продукт активации оси HPA (то есть высвобождение глюкокортикоидов надпочечниками) служит для предупреждения организма об экологических и физиологических изменениях и поддержания гомеостаза [3]. Следовательно, организм нуждается в этой реакции на стресс, чтобы выжить в таких ситуациях; однако стресс и неадекватная адренокортикальная активность могут быть вредными, потому что они могут спровоцировать ряд патологических состояний, таких как злоупотребление наркотиками [4] и основные депрессивные [5] или психотический [6] расстройства. Ось HPA контролируется разнообразным набором афферентов, в частности регионами, ассоциированными с лимбической системой, такими как префронтальная кора (PFC), прилежащее ядро (NAc), миндалина и гиппокамп [7]. Другим основным нейроэндокринным ответом на стрессовые стимулы является активация вегетативной нервной системы, которая приводит к быстрому высвобождению норадреналина в головном мозге путем активации нейронов locus coeruleus (LC). Ось HPA и система LC-норадреналин (NE) являются двумя основными сетями мозга, которые систематически связаны со стрессом. Однако становится все более и более очевидным, что система допамина (DA) играет ключевую роль в ответе на стресс, и в частности в патологическом ответе, наблюдаемом при многих психических расстройствах. Система DA играет важную роль в обработке естественных и искусственных наград. Действительно, было высказано предположение, что мезолимбический DA опосредует гедонистические аспекты полезных стимулов [8] и что он действует как обучающий сигнал для усиления поведения [9]. Многочисленные исследования также сообщают, что высвобождение DA увеличивается в ответ на неприятные раздражители у животных, что говорит о том, что DA, вероятно, участвует в процессах мотивации и внимания, лежащих в основе поведенческого ответа на соответствующие раздражители, будь то отвратительный или полезный [10,11]. Нарушение системы DA приводит к многочисленным психиатрическим и неврологическим расстройствам, включая шизофрению, болезнь Паркинсона, злоупотребление наркотиками и серьезные депрессивные расстройства (MDD). Хотя многие исследования определили базовую и патологическую функцию DA-системы в головном мозге, раскрытие сложной афферентной модуляции активности DA-нейронов имеет решающее значение для поиска адекватных и эффективных терапевтических подходов к лечению некоторых заболеваний. Действительно, многие расстройства с большей вероятностью возникают в афферентных структурах, участвующих в контроле DA-системы. В этом обзоре обобщены текущие знания об афферентной модуляции цепи стресса / DA и представлены последние данные, посвященные влиянию стресса на систему DA и его значению для психических расстройств.

2. Стресс и норадреналина

Катехоламинергическая система неоднократно была связана с реакциями на стресс. В частности, система LC-NE играет критическую роль в регуляции поведенческих состояний, включая реакции на стресс, и может служить для улучшения состояния возбуждения с целью адаптации к сложным ситуациям (обзор см. В [3]). Система LC – NE активируется разнообразными стрессорами, включая сдерживание [12], удары ногами [13] и социальный стресс [14]. В частности, после стрессового воздействия наблюдается повышение активности нейронов LC15], а также увеличение оборота NE в регионах, в которые проектируются нейроны LC [16]. Поражения LC не способны предотвратить гиперактивность оси HPA в ответ на хронический стресс, но ослабляют нейроэндокринные гормональные реакции на острый сдерживающий стресс [17], предполагая, что система LC – NE способствует физиологическим реакциям на стресс. Более того, активация LC-нейронов с помощью CRF имеет тот же поведенческий эффект, что и острый стресс [18]. Однако LC не проецируется непосредственно на ось HPA, но также на различные связанные со стрессом структуры, такие как миндалина и гиппокамп, которые, в свою очередь, посылают проекции на ось HPA [19]. Вентральный субикулюм гиппокампа (vSub), основной выход гиппокампа, получает плотную иннервацию из системы LC – NE [20] и участвует в обработке контекстной информации [21]. Таким образом, vSub является ключевой структурой в ответе на стресс, потому что контекст, в котором происходит стрессор, важен для эффективного управления адаптивным ответом организма [22]. Это согласуется с увеличением экспрессии Fos в гиппокампе у крыс, подвергающихся воздействию различных стрессоров, включая ограничение, плавание и стресс новизны [23]. Исследования показали, что система LC-NE является мощным модулятором активности нейронов vSub, индуцируя ингибирование или активацию нейронов vSub, что может способствовать адаптации к стрессу [24]. Кроме того, удары ногами активируют большинство нейронов в vSub, что коррелирует с реакциями на стимуляцию LC в нейронах vSub [25]. VSub иннервирует некоторые лимбические структуры переднего мозга, такие как PFC и миндалина, которые, в свою очередь, имеют проекции на паравентрикулярные нейроны гипоталамуса, предполагая, что vSub оказывает восходящее влияние на интеграцию лимбического стресса [26], что может повлиять на гомеостаз. Миндалина, и в частности базолатеральное ядро (BLA), которое также получает сильную проекцию LC [19], аналогично активируется во время стресса [27] и существует взаимная активация между входами vSub и BLA [25]. Уровни повышения NE в BLA при стрессовом воздействии [28], и сами нейроны BLA отвечают на стрессовые стимулы, которые, как было показано, также активируют нейроны LC [29]. Поддерживаемые или повторяющиеся стрессоры вызывают морфологические эффекты в гиппокампе и BLA, такие как атрофия дендритов в гиппокампе, а также увеличение дендритов и плотности позвоночника в BLA [30]. Существует сильная корреляция между синаптической пластичностью и морфологическими изменениями в шипах [31]. Например, острый стресс вызывает увеличение адренергически-зависимого долгосрочного потенцирования в БЛА [32], что говорит о том, что дисфункциональная интеграция стресса, наблюдаемая при психических расстройствах, может включать дисрегуляцию в этой схеме. Как уже упоминалось, mPFC также является важным компонентом в ответах на стрессовые раздражители. Он избирательно активируется психологическими и социальными стрессорами [33] и, как известно, модулирует нейроэндокринную функцию во время стресса посредством модуляции из системы LC-NE [34]. Кроме того, долговременное потенцирование в пути BLA-PFC ингибируется предшествующим воздействием неизбежного стресса [35], а также нарушение синаптической пластичности в пути PFC – BLA [36], предполагая, что эти взаимные взаимодействия могут также играть важную роль в реакции на стресс.

Хотя исторически система NE связана с реакцией на стресс, в нескольких исследованиях также была задействована система DA в реакции на стресс.

3. Система допамина

Нейрохимические исследования показали, что система DA активируется при сохранении стрессовых стимулов [37]. Повторный сдерживающий стресс изменяет реакцию мезолимбической системы DA на стрессор, а повторяющиеся стрессоры, такие как острие хвоста, облегчают самостоятельное введение психостимуляторов, таких как кокаин и амфетамин (обзор см. В [37]). Неонатальные поражения вентральной области (VTA) изменяют нормальный гормональный ответ на стресс у взрослых, указывая на то, что система DA может оказывать влияние на ось HPA [38]. Электрофизиологическое состояние системы DA VTA было тщательно изучено (обзор см. В [39,40]). Таким образом, в естественных условиях исследования показывают, что половина нейронов DA, расположенных в VTA, неактивны и не запускаются спонтанно [41]. Эти нейроны удерживаются в постоянном гиперполяризованном неактивном состоянии благодаря ингибирующему ГАМКергическому влиянию вентрального паллидума (ВП). Действительно, инактивация паллидных афферентов освобождает нейроны от ГАМКергического торможения, позволяя им спонтанно запускать [42]. Из тех, которые стреляют самопроизвольно, два типа паттерна наблюдаются и регулируются разными системами. Таким образом, нейроны DA демонстрируют нерегулярную, стреляющую модель с одним спайком (или «тоническую» активность), а также модель импульсной вспышки (или «фазовую» активность) [43,44]. Фазовый паттерн зависит от глютаматергического афферентного входа [44], в частности те, которые возникают из педункулопонтина тегментума (PPTg) [45]. Считается, что фазовый взрыв является поведенческой характеристикой системы DA, которая модулирует целенаправленное поведение (для обзора см. [39]), и фазовые изменения в разрыве происходят в ответ на условный стимул или после первичного вознаграждения, и было показано, что они опосредуют ответную ошибку прогноза у сознательных приматов [46] и крысы [47]. Хотя самопроизвольное моторное поведение отсутствует и сенсорная обработка ослаблена у анестезированных животных, и взрывной разряд на ответ на раздражитель отсутствует, как показано во время фазы глубокого сна у кошек [48], взрывные свойства и тонизирующие выделения и их регуляция сопоставимы с теми, которые наблюдаются у животных, ведущих себя [49,50]. Следует отметить, что у анестезированных крыс взрывная разгрузка наблюдалась в ответ на зрительный стимул после растормаживания верхнего колликула [51]. Более того, у бодрствующих животных спонтанные всплески обладают теми же свойствами, что и всплески, возникающие в ответ на раздражитель [49]. Кроме того, препараты, которые блокируют взрывную стрельбу, такие как антагонисты NMDA, вводятся в VTA [52], также мешают изученным ответам [53]. Следовательно, спонтанные вспышки, изучаемые у анестезированных животных, аналогичны по форме и регуляции с выбросами, возникающими в ответ на стимул у бодрствующих животных.

Напротив, тонизирующая активация кардиостимулятора обеспечивает базовое состояние активности DA [42], который определяет экстрасинаптические концентрации DA. Активация vSub индуцирует увеличение количества спонтанно активных нейронов DA (то есть популяционной активности), но не влияет на скорость стрельбы или разрывную активность [54]. Было показано, что это происходит через полисинаптический путь через NAc и VP [55]. Фазовая активация импульсного запуска в нейронах DA может происходить только в нейронах, которые деполяризованы и запускаются спонтанно; напротив, гиперполяризованный DA-нейрон обнаруживает магниевый блок канала NMDA и не может разжечь огонь при стимуляции NMDA [56]. Следовательно, vSub контролирует количество нейронов DA, которые могут быть фазически активированы PPTg, устанавливая тонический разряд нейронов DA. Следовательно, PPTg предоставляет «сигнал», а vSub - «усиление» этого сигнала. VSub играет роль в контекстно-зависимой обработке, и его влияние может варьироваться в зависимости от среды. Таким образом, в благоприятном контексте соответствующие стимулы будут активировать PPTg, позволяя умеренной пропорции нейронов DA, которые установлены активным vSub, запускаться во всплесках (рис. 1a).

Фигура 1.

Активность популяции нейронов дофамина (DA) регулируется двумя структурами: вентральным субикулумом гиппокампа (vSub) и базолатеральной миндалиной (BLA). (a) Баланс между этими цепями, который будет присутствовать, когда субъект находится в благоприятном контексте, позволяет спонтанно запускать только небольшую часть нейронов DA (слева); в этой ситуации поведенчески релевантный стимул, который активирует сегментатурный педункулопонтин (PPTg), может привести к взрыву только в небольшой части нейронов, что приведет к слабому дофаминовому сигналу. (bВ стрессовой ситуации vSub будет вызывать увеличение числа нейронов DA, запускающихся самопроизвольно, что позволяет увеличить дофаминовый ответ из-за поведенческого стимула. (cПосле снятия стресса гиперактивная BLA будет вызывать торможение системы DA, что приводит к неспособности реагировать на полезные стимулы.

4. Стрессоры и окружающая среда

Ответы на стресс зависят от контекста. Например, если крыса подвергается воздействию стрессора, например, во время обусловленного контекстом страха, она будет проявлять поведение, подобное беспокойству, когда вернется в тот же контекст окружающей среды [57]. Влияние стрессора на систему DA заметно варьируется в зависимости от того, является ли это физиологическим, психологическим или вредным стимулом. Например, было показано, что один вредный стимул, такой как удар ногой, доставляемый анестезированным животным, вызывает кратковременное снижение скорости запуска DA-нейронов [58–60], а в некоторых случаях увеличение [59,61]. Позже было показано, что кратковременное снижение скорости запуска нейронов DA локализовано в большинстве в средней части VTA, но что временное возбуждение находится в боковой части [62]. Напротив, когда ядовитый стимул вводится повторно в течение определенного периода времени, было показано, что состояние, которое, как было показано, повышает уровни DA в постсинаптических участках у крыс с поведением [63], временное увеличение активности популяции DA нейронов индуцируется. В отличие от острых вредных раздражителей, это увеличение можно предотвратить с помощью предварительной инактивации vSub [62]. Когда к бодрствующей крысе прикладывают физическое напряжение, такое как острый или сдерживающий стресс, происходит увеличение активности нейрона DA, которое также нейтрализуется инактивацией vSub [62]. Микродиализные исследования также показали, что DA высвобождается в стриатуме в ответ на вредные стрессоры, такие как поражение электрическим током и защемление хвоста [64]. Было показано, что стресс вызывает перекрестную сенсибилизацию амфетамином, поскольку острый амфетамин-индуцированный двигательный ответ, который коррелирует с повышенной активностью VTA [65] и повышенное высвобождение DA в NAc, усиливается [66] в зависимости от vSub [62]. Поэтому вызванное стрессом гипердопаминергическое состояние вызывается гиппокампом, который хорошо известен своей ролью в зависимости от контекста [21]. Это приводит к тому, что система DA переводится в состояние высокой чувствительности, чтобы усилить ответ на стимул, когда он доставляется в активирующем контексте. Поэтому, если присутствует угроза или конкретная ситуация, требующая высокой бдительности, vSub установит систему DA на более высокий уровень спонтанной активности, что сделает ее более реактивной для предоставления соответствующего ответа на значительный стимул (рис. 1b).

Когда стрессор, который вызвал активацию системы DA, впоследствии удаляется, система демонстрирует противоположный ответ, гомеостатическое событие, называемое процессом противника. Согласно этой теории, впервые описанной Р. Соломоном в 1974 [67], эмоции - это пары противоположностей. Когда эмоция, такая как страх, испытывается, она вызывает противоположную эмоцию, такую как облегчение (или отстранение), после периода привыкания, чтобы избежать экстремальных эмоций или выйти из угрожающей ситуации. При повторных раздражениях эмоции противника усиливаются, ослабляя опыт первой эмоции. Хотя было высказано предположение, что острый стресс вызывает постоянное увеличение высвобождения DA в NAc, недавние исследования показали, что 24 h после острого сдерживающего стресса, активность популяции DA нейронов в VTA заметно снижается [68]. Следовательно, первоначальная активация нейронов DA во время стресса сопровождается снижением активности DA, параллельно с ослабленной индуцированной амфетамином локомоторной реакцией [68]. Ожидается, что такая последовательность событий ослабит эмоциональную реакцию. Этот эффект также был описан после хронического холодного стресса, который вызывает снижение активности популяции DA в VTA [69], что указывает на то, что хронический стресс вызывает длительные изменения в регуляции нейрональной активности мезолимбических нейронов DA. Следовательно, начальное повышение активности DA во время стресса предрасполагает систему к последующему депрессии во время абстиненции. Например, если стрессор вызывает страх, увеличение активности DA будет способствовать бегству, а отсроченное ослабление ослабит восприятие первичной эмоции, если стрессор возникнет вновь. Хотя теория процессов оппонента описана давно, нейронная схема, лежащая в основе снижения активности DA, только недавно начала выясняться.

5. Базолатеральная миндалина

BLA - это лимбическая структура, которая, как считается, приписывает эмоциональное значение стимулам окружающей среды, связывая области коры, связанные с сенсорной обработкой, с областями, участвующими в выработке эмоциональных реакций [70]. Важность BLA в эмоциональной составляющей реакции на стресс теперь ясна (для обзора см. [71]). Стрессовые стимулы, такие как удары ногами или уколы хвоста, вызывают активацию миндалины [72,73] и хронические, а также острые стрессоры увеличивают активность нейронов BLA [74]. Кроме того, синаптическая пластика в миндалине [75] или в пути прилегания миндалины к ядру [76] также зависит от различных стрессоров. Морфологически, хронический [77] и острый [78] стресс вызывает сильное увеличение плотности позвоночника и дендритную арборизацию колючих нейронов BLA. Кроме того, стресс может снизить активность ГАМКергических интернейронов в БЛА, что свидетельствует о повышенной чувствительности, вызванной стрессом, к эмоциональным стимулам [79]. BLA также получает плотные норадренергические афференты от LC-нейронов, которые активируются стрессовыми стимулами [80,81]. Кроме того, при повторных стрессах действия NE в миндалине становятся более возбуждающими по своей природе [29].

Следовательно, BLA является сильным кандидатом для опосредования взаимодействий между системой DA и реакцией на снятие стресса. Действительно, ингибирование норадренергической модуляции BLA с помощью инфузии бета-адренергического антагониста пропранолола предотвращает снижение активности VTA DA нейронов и вызванное стрессом ослабление двигательного ответа амфетамина, наблюдаемое после стресса сдерживания [68]. Нейроны BLA посылают проекции на несколько структур, которые, как известно, влияют на активность нейронов VTA DA. Действительно, было показано, что BLA проецирует на вице-президента [82] и ростромедиальное сегментарное ядро [83]. Следовательно, миндалина может влиять на активность VTA через сложную сеть. VP является основным выходным ядром, соединяющим передний мозг со схемой вознаграждения среднего мозга. Недавние исследования показали, что эффект манипуляции BLA на активность DA после хронического легкого стресса (CMS) может быть подавлен путем инактивации VP [84], предполагая, что снижение активности ДА во время снятия стресса опосредовано миндалино-паллидным путем. Следовательно, во время снятия с продолжительного стресса гиперактивность BLA будет ингибировать нейроны DA через VP, уменьшая влияние последующих поведенчески значимых стимулов (рис. 1c).

Следовательно, вентральный гиппокамп и BLA оказывают эквивалентное, но противоположное модулирующее влияние на активацию VTA DA нейронов и на поведенческую реакцию на амфетамин. Система DA мощно регулируется путем интеграции различных контекстуальных, эмоциональных и поведенчески значимых стимулов, а выход нейронов DA обеспечивает критическую обратную связь с этими системами (особенно NAc), которые регулируют целенаправленное поведение. Интересно, что недавно было показано, что префронтальная кора головного мозга обеспечивает двунаправленный контроль над активностью популяции нейронов DA в VTA [85] через BLA и вентральный гиппокамп, что свидетельствует о корковой регуляции вызванных стрессом изменений в активности DA. Следовательно, баланс в этой цепи позволяет организму адаптироваться к окружающей среде (рис. 1) и, наоборот, нарушение этого баланса может привести к дезадаптивным реакциям.

6. Патологическая реакция на стресс и психические расстройства

Как отмечалось ранее, стрессоры могут вызывать острую активацию системы DA, опосредованную вентральным контуром гиппокампа, с последующим ответом на абстиненцию с уменьшением активности системы DA, вызванной миндалиной. Однако, если этот нормальный острый стресс-ответ является продолжительным, это может привести к патологическим последствиям. Действительно, вредные последствия хронического стресса, вероятно, лежат в основе нескольких психических состояний.

(а) Стресс и депрессия

Ангедония, или потеря интереса или удовольствия к обычно полезным событиям, является основным симптомом многих психоневрологических расстройств, включая MDD. Хотя депрессия исторически ассоциировалась с серотонином на основе действия антидепрессантов, фундаментальные научные исследования последовательно связывали ангедонию с перебоями в системе DA [86]. Действительно, у грызунов поражения системы DA приводят к ухудшению поведения вознаграждения стимуляции мозга [87] и блокада DA с помощью антагонистов рецептора D2 дофамина нарушает ассоциацию условного вознаграждения [88], оба приводят к ангедоноподобным состояниям. Фармакологические данные позволяют предположить, что у пациентов с болезнью Паркинсона, помимо потери нигростриатальной системы DA, также происходит дегенерация мезолимбической системы DA [89], что может привести к ангедонии [90]. Более того, лечение болезни Паркинсона агонистами рецепторов DA, такими как прамипексол или l-DOPA, снимает симптомы ангедонии [87]. Это согласуется с моделями на животных, подтверждающими, что ангедония является осложнением болезни Паркинсона [87]. Система DA связана с прогнозированием вознаграждения [9] и мотивация [91] и выдвигается гипотеза о том, что ПДР необходима для приписывания стимула значимости мотивационным стимулам, превращая восприятие вознаграждения в желаемый стимул [10]. Это согласуется с нарушением мотивации к поиску приятного опыта, описанного у людей с диагнозом MDD [92].

Непредсказуемая модель CMS, разработанная Полом Уилнером и коллегами из 1980s [93], является утвержденной животной моделью человеческой депрессии [94]. Эта модель состоит из повторного воздействия ряда различных и непредсказуемых слабых стрессоров в течение длительного периода времени, вызывающих беспокойство, отчаяние и ангедонию у грызунов (обзор см. В [95]). Активация VTA DA нейронов у крыс, подвергшихся воздействию CMS, может спасти крыс с помощью этого индуцированного стрессом депрессоподобного фенотипа [96], особенно в зависимости от предпочтения сахарозы, которая является признанным показателем ангедонии у грызунов [97]. Кроме того, ингибирование VTA DA нейронов может резко индуцировать множественное депрессивное поведение [96]. Используя ту же модель, наша лаборатория показала, что у крыс, подвергшихся воздействию CMS, наблюдается увеличение неподвижности в тесте принудительного плавания поведенческого отчаяния и значительное снижение активности популяции DA нейронов [84]. Это уменьшение восстанавливается путем инактивации BLA или VP. Более того, активация BLA у нестрессированных крыс снижает активность популяции DA нейронов, аналогично тому, что было описано у крыс CMS - состояние, которое также изменяется путем блокирования VP [84]. Это говорит о том, что при депрессии снижение активности DA опосредуется путем BLA-VP. Следует отметить, что нейроны VP получают моно- и полисинаптические проекции от BLA [98], и, следовательно, воздействие на нейроны DA может быть прямым или включать промежуточные глутаматергические области. BLA получает плотные прогнозы от инфралимбической PFC (ilPFC). IlPFC является гомологом грызунов района Бродмана (BA) 25, региона, который, как известно, активируется у людей острой грустью [99] и гиперактивен при депрессии [99]. Действительно, терапевтические вмешательства, которые эффективны при лечении MDD у людей, восстанавливают активность в BA25 [100]. Мы обнаружили, что у крыс CMS фармакологическая инактивация ilPFC приводит к дезингибированию системы DA, восстанавливая активность популяции нейронов VTA DA до уровня, сопоставимого с животными без стресса [101]. В настоящее время общепринято считать, что MDD является расстройством системного уровня, затрагивающим интегрированные пути, соединяющие отдельные корковые, подкорковые и лимбические структуры [102,103]. Следовательно, гиперактивность ilPFC / BA25, как показано, является гиперактивной при MDD у людей [104] и у CMS грызунов индуцирует ингибирование активности VTA DA нейронов через путь BLA-VP (рис. 2).

Фигура 2.

Афферентная регуляция дофаминовой системы. (a) В нормальной ситуации баланс между ilPFC → BLA → VP и цепью vSub → NAc → VP приводит к тому, что около половины нейронов DA запускаются спонтанно. (bГиперактивность ilPFC при серьезных депрессивных расстройствах (MDD) приводит к активации BLA, усиливая ингибирующее влияние VP на вентральную область сегмента, вызывая дисбаланс между двумя контурами, в результате чего происходит большое, не имеющее аналогов снижение Популяционная активность DA, которая лежит в основе ангедонии.

Следовательно, существует баланс между двумя отдельными цепями, которые активируют или ослабляют чувствительность нейронов DA: ilPFC → BLA → VP блокируют систему DA [84,101], тогда как vSub → NAc → VP активируют систему DA [54,55]. Было показано, что острый (удары ногой) и повторный / длительный (сдерживающий) стресс активируют vSub [24,25,62], что вызывает увеличение активности популяции DA нейронов [62]. Следовательно, последствия стресса для системы ПДР могут быть связаны с ее предсказуемым или непредсказуемым характером [105,106]. CMS - непредсказуемая процедура, которая всегда приводит к депрессивному и тревожному поведению [107], но предсказуемая CMS, такая как повторный сдерживающий стресс в течение длительного периода времени, приводит к активации гиппокампа, возможно, через NE [68], что, в свою очередь, активирует активацию DA нейронов. Более того, животные демонстрируют условное предпочтение места для контекста, ранее сопряженного с предсказуемыми шоками, по сравнению с тем же интенсивно непредсказуемым [108]. У людей неспособность контролировать стрессовое событие было предложено, чтобы способствовать депрессии. У животных неизбежный стресс, как известно, приводит к приобретенной беспомощности и является хорошо известной моделью поведенческой депрессии. Приблизительно у половины животных, подверженных неконтролируемому стрессу, развилась научная беспомощность (то есть уменьшенная склонность избегать последующих стрессоров) [109]. Поэтому другая половина, которая не демонстрирует усвоенной беспомощности, могла, следовательно, подвергаться альтернативным адаптациям, которые защищают их от пагубных последствий неизбежного стресса. Недавно было показано, что у крыс, которые проявляют беспомощность, наблюдается снижение популяции VTA DA, особенно в медиальных областях, тогда как беспомощные животные имеют активность DA, сопоставимую с контрольными животными, несмотря на то, что они получают такое же количество шоков [110]. Это согласуется с предыдущим исследованием, показывающим, что хронический стресс избирательно снижает активность популяции DA нейронов в медиальном и центральном треках VTA [111]. Кроме того, у животных, проявляющих беспомощное поведение, наблюдается истощение дофамина в хвостатом ядре и прилежащем ядре, что согласуется с измененным дофаминовым функционированием мезолимбического пути в этой модели [112]. В модели усвоенной беспомощности нарушение синаптической пластичности в пути vSub – NAc, которое зависит от DA [113,114], предполагает, что с непредсказуемыми стрессорами цепь vSub → NAc → VP ослабляется, тогда как она активируется с помощью прогнозируемых стрессоров. Кроме того, кетамин, антагонист NMDA и новый быстродействующий антидепрессант [115], было показано, что оно обращает вспять снижение активности системы DA и восстанавливает LTP в пути vSub – NAc [110], предположительно, благодаря быстрой индукции синаптических белков в гиппокампе [116] и устранение вызванного стрессом снижения плотности позвоночника [117].

(б) стресс и зависимость

Существуют убедительные доказательства того, что существует значительная связь между острым или хроническим стрессом и мотивацией злоупотреблять наркотическими веществами (обзор см. В [4,118]). При хроническом применении психостимуляторов, таких как кокаин, сообщается о длительном повышении функции оси HPA [119], которые активируют мезолимбическую систему DA. Действительно, острое введение психостимуляторов, таких как кокаин или амфетамин, увеличивает мезолимбический ДА [120], но хроническое использование и острая абстиненция подавляют мезолимбический путь DA, приводя к снижению базальных уровней DA [121]. Исследования, проведенные на людях, показали, что у хронических потребителей кокаина при острой и длительной абстиненции наблюдается снижение передачи DA в вентральном стриатуме и лобной коре у хронических потребителей кокаина [122] и нарушения синаптической пластичности в VTA и NAc были показаны после острого и хронического введения кокаина [123,124]. Острое введение психостимуляторов также активирует системы стресса головного мозга, такие как ось HPA, что приводит к увеличению АКТГ в плазме и кортикостерона [125]. Раздражительность, беспокойство и эмоциональное расстройство часто встречаются во время раннего воздержания от психостимуляторов [126]. Это негативное аффективное состояние было описано после хронического использования, и параллельно с нарушениями в реакции на стресс и системы DA (для обзора см. [127]). По мнению оппонента, теория мотивации процесса [128], положительная эмоция, вызванная усиливающими свойствами лекарственного средства, сопровождается вторичными компенсаторными ангедоническими процессами, которые являются противоположными по природе и более продолжительными по сравнению с исходной эмоцией. Следовательно, после хронического употребления отрицательное аффективное состояние преобладает во время отмены, оставляя зависимого человека в отрицательном аффективном состоянии (для обзора см. [129]), увеличивая риск рецидива даже после длительных периодов времени. Это негативное состояние наблюдается только после хронического употребления наркотиков; Немногие исследования были посвящены отрицательной фазе отмены после острой инъекции препарата. Однако недавно было показано, что острая инъекция амфетамина вызывает последующее снижение активности популяции DA нейронов 18 ч после инъекции, причем это снижение продолжается до 72 ч [130]. Более того, либо введение кетамина, либо инактивация BLA восстанавливает снижение активности DA нейронов [130], предполагая, что гиперактивность в цепи ilPFC → BLA → VP, наблюдаемая в моделях MDD, может быть причиной отрицательного состояния отмены, что увеличивает риск рецидива даже после острой инъекции психостимулятора. Следовательно, продолжительность отрицательного аффективного состояния во время отмены, вероятно, связана с продолжительностью активации системы DA. Действительно, эти результаты предполагают, что хроническое употребление наркотиков должно вызывать длительный риск рецидива, вероятно, из-за длительного снижения активности нейронов DA после отмены, тогда как острое употребление наркотиков, которое также вызывает снижение активности нейронов DA, может быть причиной более короткая абстиненция, но, вероятно, вынудит неопытного человека принимать дополнительные дозы препарата.

Поэтому, чтобы лучше понять, как введение лекарств может вызвать отрицательное аффективное состояние и повысить риск рецидивов наркотиков и поведения, связанного с поиском наркотиков, крайне важно понять патофизиологические нарушения в различных цепях, модулирующих систему DA, пути стресс-BLA и стресс Схема системы vSub.

7. Заключение

Система DA может играть разные роли при стрессе и психических расстройствах. Действительно, вызванная стрессом гиперактивность в вентральном гиппокампе может активировать активность нейронов VTA DA посредством ингибирования vSub → NAc VP, что приводит к дезингибированию нейронов VTA DA. Однако после снятия стресса наблюдается длительное компенсаторное снижение активности нейрона DA посредством возбуждения ilPFC-BLA VP, что приводит к ослаблению активности нейрона DA. Следовательно, хотя система DA может формировать основу ряда психических расстройств, патология, скорее всего, возникнет в афферентных структурах, которые нарушают регуляцию нейронов DA. Следовательно, терапевтическая направленность на восстановление нормальной функции в этих регионах, вероятно, будет более эффективной, чем непосредственное манипулирование системой DA.

Заявление о финансировании

Эта работа была поддержана Премией молодых исследователей из НАРСАД - Фонда исследований мозга и поведения (PB) и гранта Службы общественного здравоохранения США. MH057440, MH101180 и DA036328 (AAG)

Конкурирующий интерес

Доктор Белуджон не сообщает никаких конкурирующих интересов. Доктор Грейс получил средства от Джонсона и Джонсона, Лундбека, Pfizer, GSK, Puretech Ventures, Merck, Takeda, Dainippon Sumitomo, Otsuka, Lilly, Roche и Asubio.

Поступило в октябре 13, 2014.
Принят февраль 23, 2015.

Регулирование чувствительности допамин-системы и ее адаптивный и патологический ответ на стресс (2015)