評論：埃里克·內斯特勒（Eric Nestler）提出了有關DeltaFosB和成癮的大部分細節。 （後來發現了更多。）簡而言之，DeltaFosB在獎勵電路中上升，以響應對濫用藥物和某些自然獎勵的長期消費。 它的進化目的是讓您在獲得良好（食物和性）的同時獲得它-也就是說，使獎勵中心敏感。 但是，自然獎勵的超常形式可能導致DeltaFosB的過度消費和積累……以及大腦變化，從而導致更多的渴望和更多的熱情。 有趣的是，青少年產生的DeltaFosB比成年人多得多，這是他們更容易上癮的原因之一。
10.1098 / rstb.2008.0067菲爾。 跨。 R. Soc。 B 12十月2008卷。 363沒有。 1507 3245-3255
+ 作者聯盟 西奈山醫學院神經科學系
紐約，紐約10029，美國
抽象
考慮到定義成癮狀態的行為異常的穩定性，基因表達的調節被認為是藥物成癮的合理機制。 在許多已知會影響成癮過程的轉錄因子中，最有特點的一種是ΔFosB，它通過長期暴露於幾乎所有濫用藥物在大腦的獎勵區域中誘導，並介導對藥物暴露的敏感反應。 由於ΔFosB是一種高度穩定的蛋白質，它代表了一種機制，通過該機制，藥物在停止使用藥物後很長時間內會產生基因表達的持久變化。 目前正在研究探索ΔFosB調節靶基因並產生其行為效應的詳細分子機制。 我們正在使用DNA表達陣列與染色質重塑分析 - 藥物調節基因啟動子中組蛋白翻譯後修飾的變化 - 來接近這個問題 - 通過誘導ΔFosB鑑定受濫用藥物調節的基因並獲得洞察力進入詳細的分子機制。 我們的研究結果表明，染色質重塑是藥物誘導的行為可塑性的重要調節機制，並有望通過調節腦獎勵途徑中特定靶基因的表達，從根本上揭示ΔFosB如何促成成癮。
1. 介紹
對成癮轉錄機制的研究基於這樣的假設：基因表達的調節是一種重要的機制，通過這種機制，長期接觸濫用藥物會導致大腦的長期變化，這是造成成癮狀態的行為異常的基礎。 （Nestler 2001). 該假設的推論是藥物誘導的多巴胺能和谷氨酸能傳遞的變化以及腦中某些與成癮狀態相關的神經元細胞類型的形態，其部分是通過基因表達的變化介導的。
過去15年的研究工作為基因表達在藥物成癮中的作用提供了越來越多的證據，因為與某些轉錄因子（與靶基因啟動子區域中的特定反應元件結合併調節那些基因表達的蛋白質）有關，毒品行動。 突出的例子包括ΔFosB（一種Fos家族蛋白），cAMP反應元件結合蛋白（CREB），誘導型cAMP早期抑制因子（ICER），激活轉錄因子（ATFs），早期生長反應蛋白（EGRs），伏隔核1（NAC1） ），核因子κB（NFκB）和糖皮質激素受體 (O'Donovan等。 1999年; 麥克勒等人。 2000; Ang等人。 2001; Deroche-Gamonet等。 2003; Carlezon等。 2005; 格林等人。 2006, 2008）。 本綜述著重於ΔFosB，它似乎在成癮過程中發揮著獨特的作用，作為一種方式來說明已經用於研究成癮轉錄機制的實驗方法的類型。
2。 通過濫用藥物誘導伏隔核中的ΔFosB
ΔFosB由fosB基因編碼（圖1並與其他Fos家族轉錄因子共享同源性，包括c-Fos，FosB，Fra1和Fra2（摩根與柯倫1995）。 這些Fos家族蛋白與Jun家族蛋白（c-Jun，JunB或JunD）異二聚體形成活性激活蛋白-1（AP-1）轉錄因子，其與AP-1位點（共有序列：TGAC / GTCA）結合。某些基因的啟動子調節它們的轉錄。 在急性給予許多濫用藥物後，這些Fos家族蛋白在特定腦區迅速和短暫誘導（圖2; Graybiel等。 1990; Young等人。 1991; 希望等人。 1992）。 這些反應最常見於伏隔核和背側紋狀體，它們是藥物的獎賞和運動行為的重要介質。 然而，所有這些Fos家族蛋白都是高度不穩定的並且在給藥後數小時內恢復到基礎水平。
圖1
ΔFosB獨特穩定性的生化基礎： （a）FosB（338 aa，Mr 約。 38 kD）和（b）ΔFosB（237 aa，Mr 大約26 kD）由fosB基因編碼。 ΔFosB是通過選擇性剪接生成的，並且缺少FosB中存在的C末端101個氨基酸。 已知兩種機制可解釋ΔFosB的穩定性。 首先，ΔFosB缺少在全長FosB的C末端存在的兩個degron域（在所有其他Fos家族蛋白中也都發現）。 這些degron域之一靶向FosB，以在蛋白酶體中進行泛素化和降解。 另一個德格隆域通過遍在蛋白和蛋白酶體獨立的機制靶向FosB降解。 其次，ΔFosB在其N端被酪蛋白激酶2（CK2）以及其他蛋白激酶（β）磷酸化，從而進一步穩定了該蛋白。
圖2
方案顯示ΔFosB逐漸積累與其他Fos家族蛋白對濫用藥物的反應的快速和瞬時誘導。 （a）放射自顯影圖顯示通過急性刺激（單次可卡因暴露後1-2小時）與慢性刺激（重複可卡因暴露後1天）對伏隔核中Fos家族蛋白的差異誘導。 （b）（i）Fos家族蛋白的幾波（包括c-Fos，FosB，ΔFosB（33 kD同種型）和可能的（？）Fra1，Fra2）通過急性給予a伏隔核和背側紋狀體神經元而被誘導。濫用藥物。 還誘導了生物化學修飾的ΔFosB同種型（35-37 kD）; 它們通過急性給藥以低水平誘導，但由於其穩定性而在腦中持續很長時間。 （ii）通過重複（例如每天兩次）給藥，每種急性刺激誘導低水平的穩定ΔFosB同種型。 這由較低的重疊線組表示，其指示由每種急性刺激誘導的ΔFosB。 結果是在長期治療過程中反复刺激的ΔFosB總水平逐漸增加。 這通過圖中增加的階梯線表示。
長期服用濫用藥物後可見非常不同的反應（圖2）。 生物化學修飾的ΔFosB同種型（Mr 35-37 kD）在重複藥物暴露後在相同腦區積聚，而所有其他Fos家族成員顯示耐受性（即與初始藥物暴露相比誘導減少）; 陳等人。 1995, 1997; Hiroi等。 1997）。 幾乎所有濫用藥物都觀察到ΔFosB的這種積累（表1; 希望等人。 1994; Nye等。 1995; Moratalla等。 1996; Nye＆Nestler 1996; Pich等人。 1997; Muller＆Unterwald 2005; McDaid等。 2006b雖然不同的藥物在伏隔核核心與殼和背側紋狀體的相對誘導程度上有所不同（Perrotti等。 2008）。 至少對於某些濫用藥物，ΔFosB的誘導似乎對位於這些大腦區域的含有強啡肽的中型多刺神經元子集具有選擇性（Nye等。 1995; Moratalla等。 1996; Muller＆Unterwald 2005; 李等人。 2006），雖然需要做更多工作才能確定。 ΔFosB的35-37 kD同種型主要與JunD二聚化，在這些大腦區域內形成活躍且持久的AP-1複合物（陳等人。 1997; Hiroi等。 1998; Pérez-Otao等。 1998）。 伏隔核中ΔFosB的藥物誘導似乎是對藥物本身的藥理學性質的響應，並且與意志藥物攝入無關，因為自我施用可卡因或接受聯合藥物注射的動物顯示出對該轉錄因子的等效誘導。在這個大腦區域（Perrotti等。 2008).
表1
已知在慢性給藥後誘導伏隔核中ΔFosB的濫用藥物。
| 鴉片a |
| 可卡因a |
| 安非他明 |
| 甲基苯丙胺 |
| 尼古丁a |
| 乙醇a |
| 苯環己哌啶 |
| 大麻素 |
· ↵除了研究者給藥的藥物外，還報告了自我給藥的誘導物。 已經在大鼠和小鼠中證實了ΔFosB的藥物誘導，除了以下：僅小鼠，大麻素; 僅限大鼠，甲基苯丙胺，苯環利定。
T35-37kDΔFosB異構體因長期半衰期而長期接觸藥物 (陳等人。 1997; Alibhai等。 2007）。 相反，沒有證據表明ΔFosB的剪接或其mRNA的穩定性受藥物施用的調節。 因此，由於其穩定性，ΔFosB蛋白在停止藥物暴露後在神經元中持續至少數週。 我們現在知道這種穩定性是由於以下兩個因素造成的（圖1）:( i）ΔFosB中不存在兩個degron結構域，它們存在於全長FosB和所有其他Fos家族蛋白的C末端，並靶向這些蛋白質以快速降解和（ii）ΔFosB的磷酸化。酪蛋白激酶2和其他蛋白激酶的N末端（Ulery等。 2006; 卡爾等人。 2007). TΔFosB同種型的穩定性提供了一種新的分子機制，通過該機制，儘管相對長時間的藥物戒斷，藥物誘導的基因表達變化仍然存在。 因此，我們提出ΔFosB作為持續的“分子開關”起作用，有助於啟動並保持上癮狀態（Nestler等人。 2001; 麥克倫等人。 2004).
3。 ΔFosB在伏隔核中調節對濫用藥物的行為反應的作用
了解ΔFosB在藥物成癮中的作用主要來自對轉基因小鼠的研究，其中ΔFosB可以選擇性地在成年動物的伏隔核和背側紋狀體內誘導（Kelz等人。 1999). 重要的是，這些老鼠 在含有強啡肽的中型多刺神經元中選擇性過表達ΔFosB，其中藥物被認為誘導蛋白質。 ΔFosB過表達小鼠的行為表型，在某些方麵類似於慢性藥物暴露後的動物，總結於 表2. 小鼠在急性和慢性給藥後表現出對可卡因的增強的運動反應（Kelz等人。 1999）。 他們還表現出對可卡因和嗎啡在地方調理試驗中的有益效果的敏感性增強（Kelz等人。 1999; Zachariou等人。 2006），並且比不過度表達ΔFosB的同窩出生者自我施用較低劑量的可卡因（科爾比等人。 2003）。 同樣，伏隔核中ΔFosB的過度表達誇大了阿片類物理依賴的發展並促進阿片類鎮痛耐受（Zachariou等人。 2006）。 相比之下，表達ΔFosB的小鼠在其他幾個行為領域是正常的，包括在Morris水迷宮中評估的空間學習（Kelz等人。 1999).
成癮的轉錄機制：ΔFosB的作用
表2
強啡肽+伏隔核和背側紋狀體神經元ΔFosB誘導的行為表型a.
| STIMULUS | 表型 |
| 可卡因 | 增加的運動對急性給藥的反應 |
| 對重複給藥增加運動致敏 | |
| 在較低劑量下增加條件性位置偏好 | |
| 以較低劑量增加可卡因自我管理的獲得 | |
| 提高累進比例程序的激勵動機 | |
| 嗎啡 | 在較低的藥物劑量下增加條件性位置偏好 |
| 增加身體依賴和退縮的發展 | |
| 減少初始鎮痛反應，增強耐受性 | |
| 醇 | 增加抗焦慮反應 |
| 車輪運行 | 增加輪子運行 |
| 蔗糖 | 在累進比例程序中增加對蔗糖的激勵 |
| 高脂肪 | 戒斷高脂肪飲食後，焦慮情緒增加 |
| 性別 | 性行為增加 |
· ↵a 該表中描述的表型是在轉基因小鼠中ΔFosB的誘導性過表達時建立的，其中ΔFosB表達靶向伏隔核和背側紋狀體的強啡肽+神經元; 在海馬和額葉皮質中可見數倍低的ΔFosB水平。 在許多情況下，通過使用病毒介導的基因轉移，表型與伏隔核本身中的ΔFosB表達直接相關。
通過使用病毒介導的基因轉移，特異性靶向ΔFosB過度表達伏隔核已產生等效數據（Zachariou等人。 2006），這表明這個特定的大腦區域可以解釋在轉基因小鼠中觀察到的表型，其中ΔFosB也在背側紋狀體中表達，在較小程度上在某些其他腦區域中表達。 此外， 針對在不同系列的轉基因小鼠中伏隔核和背側紋狀體中含有腦啡肽的培養基多刺神經元，其未顯示出大多數這些行為表型，特別暗示這些現像中的強啡肽+伏隔核神經元。
與ΔFosB的過表達相反，通過使用轉基因小鼠或病毒介導的基因轉移，突變Jun蛋白（ΔcJun或ΔJunD）的過表達 - 其作為AP-1介導的轉錄的顯性負性拮抗劑起作用 - 產生相反的情況。行為效應 (Peakman等人。 2003; Zachariou等人。 2006). T這些數據表明，在含有強啡肽的伏伏核的中棘神經元中誘導ΔFosB可以增加動物對可卡因和其他濫用藥物的敏感性，並且可能代表了相對較長時間對藥物致敏的機制。
ΔFosB的作用可能遠遠超出藥物敏感性本身的調節範圍，而不是與成癮過程相關的更複雜的行為. 過度表達ΔFosB的小鼠在進行性比例自我給藥測定中更難以自我施用可卡因，這表明ΔFosB可能使動物對可卡因的激勵動機特性敏感，從而導致停藥後復發的傾向 (科爾比等人。 2003). ΔFosB-過表達的小鼠也顯示出增強的酒精抗焦慮作用 (Picetti等。 2001), 與人類飲酒量增加有關的表型。 總之，這些早期研究結果表明，ΔFosB除了增加對濫用藥物的敏感性外，還會促進尋求藥物行為的行為發生質的變化，並支持上述觀點，即ΔFosB作為成癮的持續分子開關起作用。州. 目前調查中的一個重要問題是，即使在ΔFosB水平正常化後，藥物暴露期間的ΔFosB積累是否會延長戒斷期後的尋藥行為（見下文）。
4。 通過自然獎勵誘導伏隔核中的ΔFosB
伏隔核被認為通過調節對自然獎勵的反應而正常發揮作用，例如食物，飲料，性和社交互動。 因此，人們對這個大腦區域在所謂的自然成癮（例如病態暴飲暴食，賭博，運動等）中的可能作用存在相當大的興趣。 這種情況的動物模型是有限的; 儘管如此，我們和其他人已經發現，幾種類型的自然獎勵的高水平消耗導致伏隔核中ΔFosB的穩定35-37 kD同種型的積累。. 在高水平的車輪運轉後已經看到了這種情況 (Werme等人。 2002) 以及長期食用蔗糖，高脂肪食物或性生活後 (Teegarden＆Bale 2007; 華萊士等人。 2007; Teegarden等。 在新聞). 在某些情況下，這種誘導對中型多刺神經元的強啡肽+子集具有選擇性 (Werme等人。 2002). 對誘導型，轉基因小鼠和病毒介導的基因轉移的研究已經證明，伏隔核中ΔFosB的過度表達增加了這些自然獎勵的驅動和消耗，而顯性陰性Jun蛋白的過表達發揮了相反的作用。t (表2; Werme等人。 2002; Olausson等。 2006; 華萊士等人。 2007). 這些研究結果表明，這個大腦區域的ΔFosB不僅使動物對藥物獎勵敏感，而且對自然獎勵也敏感，並可能導致自然成癮狀態。
5。 伏隔核對伏隔核中ΔFosB的誘導作用
鑑於大量證據表明ΔFosB是通過慢性接觸藥物和自然獎勵在伏隔核中誘導的，有趣的是觀察到ΔFosB在幾種形式的慢性應激後也在該腦區高度誘導，包括束縛應激，慢性不可預測的應激和社交失敗（Perrotti等。 2004; Vialou等人。 2007). 然而，與藥物和自然獎勵不同，這種誘導在這個大腦區域更廣泛地被看到，因為它在強啡肽+和腦啡肽+中等多刺神經元的子集中被突出顯示。 早期證據表明，ΔFosB的這種誘導可能代表一種積極的應對反應，有助於個體適應壓力。 這一假設得到初步調查的支持，即伏隔核中ΔFosB的過度表達，通過使用誘導型，轉基因小鼠或病毒介導的基因轉移，在幾種行為測定（例如社交失敗，強迫游泳測試）中發揮抗抑鬱樣反應，而ΔcJun表達導致抑鬱樣作用（Vialou等人。 2007）。 此外，標準抗抑鬱藥物的長期施用發揮類似於應激的作用並在該腦區域誘導ΔFosB。 雖然需要進一步的工作來驗證這些發現，但這樣的作用將與觀察結果一致 ΔFosB增加了大腦獎勵電路的敏感性，從而可以幫助動物應對壓力時期。 有趣的是，ΔFosB在伏隔核中的假設作用類似於近期對於導水管周圍灰質的作用，其中轉錄因子也是由慢性應激引起的（Berton等。 2007).
6。 伏隔核中ΔFosB的靶基因
由於ΔFosB是一種轉錄因子，它可能通過增強或抑制其他基因的表達在伏隔核中產生這種有趣的行為表型。. 如圖所示 圖1ΔFosB是fosB基因的截短產物，其缺乏全長FosB中存在的大部分C-末端反式激活結構域，但保留二聚化和DNA結合結構域。 ΔFosB與Jun家族成員結合，得到的二聚體結合DNA中的AP-1位點。 一些體外研究表明，由於ΔFosB缺乏大部分的反式激活結構域，它可以作為AP-1活性的負調節因子，而其他幾個研究表明ΔFosB可以在AP-1位點激活轉錄（Dobrazanski等人。 1991; 納卡別普和納特漢斯1991; Yen等人。 1991; 陳等人。 1997).
使用過量表達ΔFosB或其顯性陰性ΔcJun的誘導型轉基因小鼠，並分析Affymetrix芯片上的基因表達，我們證明，在體內伏隔核中， ΔFosB主要作為轉錄激活因子起作用，而它確實作為較小基因子集的阻遏物 (麥格倫和雀巢2003）。 一世令人遺憾的是，ΔFosB的這種差異活性是ΔFosB表達的持續時間和程度的函數，短期，較低水平導致更多基因抑制，並且長期，更高水平導致更多基因激活。 這與短期和長期ΔFosB表達導致行為相反的發現一致：短期ΔFosB表達，如ΔcJun的表達，降低可卡因偏好，而長期ΔFosB表達增加可卡因偏好 (麥格倫和雀巢2003）。 負責這一轉變的機制目前正在調查中; 一種新的可能性，仍然是推測性的，ΔFosB，在更高的水平，可能形成激活AP-1轉錄的同型二聚體（Jorissen等。 2007).
已經使用候選基因方法建立了幾種ΔFosB的靶基因（表3). 一個候選基因是GluR2, α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸 （AMPA）谷氨酸受體亞基 (Kelz等人。 1999）。 ΔFosB在誘導型轉基因小鼠中的過表達 選擇性地增加伏隔核中GluR2的表達，對其他幾種AMPA谷氨酸受體亞基沒有影響，而ΔcJun表達阻斷可卡因上調GluR2的能力（Peakman等人。 2003）。 包含ΔFosB（並且最可能是JunD）的AP-1複合物結合GluR1啟動子中存在的共有AP-2位點。 此外，通過病毒介導的基因轉移的GluR2過表達增加了可卡因的獎賞效果，就像延長ΔFosB過表達一樣 (Kelz等人。 1999）。 由於含有GluR2的AMPA通道與不含該亞基的AMPA通道相比具有較低的總電導，因此可卡因和ΔFosB介導的伏隔核中GluR2的上調可能至少部分地解釋了降低的谷氨酸能反應。慢性藥物暴露後的這些神經元考爾與馬林卡2007; 表3).
伏隔核中ΔFosB的有效靶標的實例a.
| 目標 | 大腦區域 |
| ↑GluR2 | 對谷氨酸的敏感性降低 |
| ↓強啡肽b | 下調κ-阿片類反饋環 |
| ↑Cdk5 | 擴大樹枝狀過程 |
| ↑NFκB | 擴大樹枝狀過程; 調節細胞存活途徑 |
| ↓的c-fos | 短壽命Fos家族蛋白的分子轉換急性誘導長期誘導ΔFosB |
· ↵a儘管ΔFosB調節大腦中眾多基因的表達（例如McClung＆Nestler 2003），但該表僅列出了至少滿足以下三個標準的那些基因：（i）ΔFosB時表達增加（↑）或減少（↓）過表達；（ii）ΔcJun（AP-1介導的轉錄的顯性負抑製劑）的相互或同等調控，（iii）包含ΔFosB的AP-1複合物與基因啟動子區域的AP-1位點結合，並且（ iv）ΔFosB對體外基因啟動子活性的影響與體內相似。
· ↵b儘管有證據表明ΔFosB在藥物濫用模型中抑制強啡肽基因（Zachariou等人，2006），但還有其他證據表明它可能在不同情況下激活該基因（參見Cenci 2002）。
表3
伏隔核中ΔFosB的驗證目標的實例。
伏隔核中ΔFosB的另一個候選靶基因是 阿片肽，強啡肽。 回想一下，ΔFosB似乎是由該腦區域中產生強啡肽的細胞中的濫用藥物誘導的。 濫用藥物對強啡肽表達具有復雜的影響，根據所用的治療條件可以看到增加或減少。 強啡肽基因含有AP-1樣位點，可以結合含ΔFosB的AP-1複合物。 此外，我們已經證明ΔFosB的誘導抑制伏隔核中的強啡肽基因表達（Zachariou等人。 2006). 強啡肽被認為激活VTA多巴胺神經元上的κ-阿片受體並抑制多巴胺能傳遞，從而下調獎賞機制 (希彭貝格＆Rea 1997). H因此，強啡肽表達的ΔFosB抑制可能有助於增強該轉錄因子介導的獎賞機制。 現在有直接的證據支持強啡肽基因抑制參與ΔFosB的行為表型 (Zachariou等人。 2006).
最近的證據表明，ΔFosB還能抑制c-fos基因，這有助於創造分子轉換 - 從急性藥物暴露後幾種短壽命Fos家族蛋白的誘導到慢性藥物暴露後ΔFosB的主要積累- 早先（Renthal等。 在新聞）。 負責ΔFosB抑制c-fos表達的機制是複雜的，並在下面討論。
用於鑑定ΔFosB的靶基因的另一種方法已經測量了使用DNA表達陣列在伏隔核中誘導的ΔFosB（或ΔcJun）過表達時發生的基因表達變化，如前所述。 這種方法已經導致鑑定了許多基因，這些基因在這個大腦區域被ΔFosB表達上調或下調（Chen et al。 2000, 2003; Ang等人。 2001; 麥格倫和雀巢2003）。 Ť似乎是通過ΔFosB作為轉錄激活劑而被誘導的wo基因是細胞週期蛋白依賴性激酶5（Cdk5）及其輔因子P35 (Bibb等人。 2001; 麥格倫和雀巢2003）。 Cdk5也由伏隔核中的慢性可卡因誘導，ΔcJun表達受阻，ΔFosB通過其啟動子中的AP-5位點結合併激活Cdk1基因（陳等人。 2000; Peakman等人。 2003). Cdk5是ΔFosB的重要靶標，因為其表達與許多突觸蛋白（包括谷氨酸受體亞基）的磷酸化狀態的變化直接相關。 (Bibb等人。 2001), 以及樹突棘密度的增加 (Norrholm等。 2003; 李等人。 2006）伏隔核，與慢性可卡因給藥有關（羅賓遜與科爾布2004）。 最近，伏隔核中Cdk5活性的調節與可卡因的行為影響的改變直接相關（泰勒等人。 2007).
通過使用微陣列鑑定的另一種ΔFosB靶標是NFκB。 這種轉錄因子通過ΔFosB過表達和慢性可卡因在伏隔核中誘導，這種作用被ΔcJun表達阻斷（Ang等人。 2001; Peakman等人。 2003）。 最近的證據表明，NFκB的誘導也可能有助於可卡因誘導伏伏核神經元中樹突棘的能力（Russo等人。 2007）。 此外，NFκB與甲基苯丙胺在紋狀體區域的一些神經毒性作用有關（1998年的Asanuma＆Cadet）。 NFκB是ΔFosB的靶基因的觀察強調了ΔFosB介導可卡因對基因表達的影響的機制的複雜性。 因此，除了由ΔFosB直接通過基因啟動子上的AP-1位點調節的基因外，ΔFosB還可以通過改變NFκB的表達來調節許多其他基因，並且可能是其他轉錄調節蛋白。s.
DNA表達陣列提供了許多可由ΔFosB直接或間接靶向的其他基因的豐富列表。 這些基因包括額外的神經遞質受體，涉及突觸前和突觸後功能的蛋白質，許多類型的離子通道和細胞內信號蛋白，以及調節神經元細胞骨架和細胞生長的蛋白質（麥格倫和雀巢2003）。 需要進一步的工作來確認這些眾多蛋白質中的每一種都是通過ΔFosB作用的可卡因的真正目標，並確定每種蛋白質在調節可卡因作用的複雜神經和行為方面所起的確切作用。 當然，最終，將個別目標基因的分析轉移到基因組的調節至關重要，這些基因的協調調節可能需要調解成癮狀態。
7。 在其他大腦區域誘導ΔFosB
到目前為止的討論僅關注伏隔核。 雖然這是一個關鍵的大腦獎勵區域，對可卡因和其他濫用藥物的成癮行為很重要，但許多其他大腦區域對於成癮狀態的發展和維持也至關重要。 因此，一個重要的問題是ΔFosB是否作用於伏核之外的其他大腦區域也可能影響藥物成癮。 一世現在，越來越多的證據表明，興奮劑和阿片類藥物濫用會誘發幾個大腦區域的ΔFosB，這些區域涉及成癮的各個方面。n（Nye等。 1995; Perrotti等。 2005, 2008; McDaid等。 2006a,b; 劉等人。 2007).
最近的一項研究系統地比較了四種不同濫用藥物在這些不同腦區的ΔFosB誘導：可卡因; 嗎啡; 大麻素; 和乙醇（表4; Perrotti等。 2008). 所有四種藥物均可在伏隔核和背側紋狀體以及前額葉皮層，杏仁核，海馬，紋狀體末端的床核和前連接後肢的間質核中不同程度地誘導轉錄因子。。 單獨使用可卡因和乙醇誘導外側隔膜中的ΔFosB，除了大麻素外，所有藥物均在導水管周圍灰質中誘導ΔFosB，可卡因在誘導後腹側被蓋區γ-氨基丁酸（GABA）能細胞中的ΔFosB方面是獨特的（Perrotti et人。 2005, 2008). 此外，已顯示嗎啡在腹側蒼白球中誘導ΔFosB (McDaid等。 2006a）。 在這些區域的每一個中，ΔFosB的35-37 kD同種型在慢性藥物暴露下累積並且在戒斷期間持續相對長的時期。
表4
顯示長期接觸代表性濫用藥物後ΔFosB誘導的大腦區域的比較a.
| 可卡因 | 嗎啡 | 乙醇 | 大麻素 | |
| 伏隔核 | ||||
| 核心 | + | + | + | + |
| 殼 | + | + | + | + |
| 背側紋狀體 | + | + | + | + |
| 腹側蒼白球b | 吶 | + | 吶 | 吶 |
| 前額葉皮層c | + | + | + | + |
| 側隔 | + | - | + | - |
| 內側隔膜 | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| 海馬 | ||||
| 齒狀回 | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| 杏仁核 | ||||
| 基底 | + | + | + | + |
| 中央 | + | + | + | + |
| 內側 | + | + | + | + |
| 導水管周圍灰質 | + | + | + | - |
| 腹側被蓋區 | + | - | - | - |
| 黑質 | - | - | - | - |
· ↵a該表未顯示各種藥物誘導ΔFosB的相對水平。 見Perrotti等。 （2008）獲取此信息。
· ↵b尚未研究可卡因，乙醇和大麻素對腹側蒼白球中ΔFosB誘導的影響，但已觀察到對甲基苯丙胺的這種誘導（McDaid等人，2006b）。
· ↵cΔFosB誘導見於前額葉皮質的幾個亞區域，包括下邊緣（內側前額葉）和眶額皮質。
未來研究的一個主要目標是進行類似於上述伏隔核的研究，以描繪由ΔFosB介導的每個腦區域的神經和行為表型。 這代表了一項巨大的任務，但它對於理解ΔFosB對成癮過程的全球影響至關重要。
我們最近在這方面邁出了重要的一步，通過使用病毒介導的基因轉移來表徵ΔFosB在前額皮質的子區域，即眶額皮質中的作用。 該地區一直與成癮密切相關，特別是在促成成癮狀態的衝動性和強迫性方面（Kalivas和Volkow 2005）。 有趣的是，與伏隔核不同的是，自我給藥和可卡因誘導可比較水平的ΔFosB，如前所述， 我們觀察到可卡因自我管理導致眶額皮質中ΔFosB的誘導數倍數，表明這種反應可能與藥物治療的意志方面有關。 (Winstanley等人。 2007）。 然後，我們使用注意力和決策的囓齒動物測試（例如五選擇連續反應時間和延遲折扣測試）來確定眶額皮質內的ΔFosB是否有助於藥物誘導的認知改變。 我們發現慢性可卡因治療可以對急性可卡因引起的認知障礙產生耐受性。 在該區域內病毒介導的ΔFosB過表達模擬了慢性可卡因的作用，而顯性負性拮抗劑ΔJunD的過表達阻止了這種行為適應。 DNA表達微陣列分析確定了這種行為改變的幾種潛在分子機制，包括可卡因和ΔFosB介導的代謝營養谷氨酸受體mGluR5和GABA轉錄的增加。A 受體以及P物質（Winstanley等人。 2007）。 這些和許多其他推定的ΔFosB目標的影響需要進一步研究。
這些發現表明ΔFosB有助於介導對可卡因的認知破壞作用的耐受性。 對可卡因的有害影響具有耐受性的用戶更可能依賴可卡因，而那些在工作或學校中發現該藥更具破壞性的人不太可能成癮 (Shaffer和Eber 2002）。 因此，對可卡因經歷過的個體中由急性可卡因引起的認知破壞的耐受性可能有助於維持成癮。 以這種方式，眶額皮質中的ΔFosB誘導可以促進成癮狀態，類似於其在伏隔核中的作用，其中ΔFosB通過增強藥物的獎賞和激勵動機效應來促進成癮。
8。 ΔFosB作用的表觀遺傳機制
直到最近，腦中轉錄調控的所有研究都依賴於穩態mRNA水平的測量。 例如，如前所述，尋找ΔFosB靶基因涉及鑑定在ΔFosB或ΔcJun過表達時上調或下調的mRNA。 這種分析水平對於確定ΔFosB的推定目標非常有用。 但是，從本質上講，它不能深入了解所涉及的潛在機制。 相反，所有對機制的研究都依賴於體外測量，例如在凝膠移位試驗中ΔFosB與基因的啟動子序列結合或在細胞培養中對基因啟動子活性的ΔFosB調節。 這是不令人滿意的，因為轉錄調節機制在細胞類型之間顯著變化，實際上幾乎完全不知道濫用藥物或ΔFosB如何在體內調節其特定基因。
對錶觀遺傳機制的研究使得第一次有可能將信封推進一步，並直接檢查行為動物大腦中的轉錄調控（Tsankova等。 2007）。 歷史上，術語表觀遺傳學描述了在不改變DNA序列的情況下遺傳細胞性狀的機制。 我們更廣泛地使用該術語來涵蓋“染色體區域的結構適應性，以便記錄，發出信號或使已改變的活動狀態永久化”（Bird 2007）。 因此，我們現在知道基因的活性受基因附近組蛋白的共價修飾（例如乙酰化，甲基化）和轉錄的多種類型的共激活因子或共表達因子的募集控制。 染色質免疫沉澱（ChIP）分析使利用染色質生物學不斷增長的知識來確定用濫用藥物治療的動物特定大腦區域中基因的激活狀態成為可能。
染色質調控研究如何幫助我們理解可卡因和ΔFosB作用的詳細分子機制的例子在 圖3。 如上所述，ΔFosB可以作為轉錄激活因子或抑制因子起作用，這取決於所涉及的靶基因。 為了深入了解這些行為，我們分析了由ΔFosB和伏隔核中抑制的c-fos誘導的ΔFosB，cdk5的兩個代表性基因靶標的染色質狀態。 染色質免疫沉澱研究表明，可卡因通過以下級聯激活該腦區的cdk5基因：ΔFosB與cdk5基因結合，然後募集組蛋白乙酰轉移酶（HAT;其附近的組蛋白乙酰化）和SWI-SNF因子; 這兩種行為促進基因轉錄（庫馬爾等人。 2005; 萊文等人。 2005）。 慢性可卡因通過磷酸化和抑制組蛋白脫乙酰酶進一步增強組蛋白乙酰化（HDAC;通常使基因去乙酰化和抑制基因; Renthal等。 2007）。 相比之下，可卡因抑制c-fos基因：當ΔFosB與該基因結合時，它會募集HDAC和可能的組蛋白甲基轉移酶（HMT;甲基化附近的組蛋白），從而抑制c-fos轉錄（圖3; Renthal等。 在新聞）。 一個中心問題是：什麼決定了ΔFosB與基因的啟動子結合時是激活還是抑制該基因？
圖3
ΔFosB作用的表觀遺傳機制。 該圖說明了ΔFosB與其激活的基因（例如cdk5）相比與抑制（例如c-fos）結合時的非常不同的後果。 （a）在cdk5啟動子，ΔFosB募集HAT和SWI-SNF因子，促進基因激活。 還有證據表明HDAC被排除在外（見文本）。 （b）相反，在c-fos啟動子處，ΔFosB募集HDAC1以及抑制基因表達的HMT。 A，P和M分別描繪組蛋白乙酰化，磷酸化和甲基化。
這些關於藥物成癮的表觀遺傳機制的早期研究令人興奮，因為它們有望揭示有關濫用藥物調節伏隔核和其他大腦區域基因表達的分子機制的基本新信息。 將DNA表達陣列與所謂的ChIP芯片分析（其中染色質結構的改變或轉錄因子結合可在全基因組範圍內分析）相結合，將導致藥物和ΔFosB靶基因的鑑定具有更高的置信度和完整性。 此外，表觀遺傳機制是調節成癮狀態中心的長壽現象的特別有吸引力的候選者。 通過這種方式，藥物和ΔFosB誘導的組蛋白修飾變化和相關的表觀遺傳改變提供了潛在的機制，通過這種機制，轉錄變化可以在藥物暴露停止後很長時間內持續存在，甚至可能在ΔFosB降解至正常水平之後。
9。 結論
長期暴露於自然獎勵，壓力或濫用藥物中伏伏核中ΔFosB的誘導方式提出了一個有趣的假設，涉及該蛋白質在該大腦區域的正常功能。 如圖所示 圖2，在正常條件下伏伏核中有相當水平的ΔFosB。 這是紋狀體區域特有的，因為在基線的整個大腦其他地方實際上都檢測不到ΔFosB。 我們假設伏隔核中的ΔFosB水平代表個體在給定蛋白質的時間特性的情況下，在相對較長的時間段內積分的正向和負向情緒刺激的暴露。 獎勵與厭惡刺激對ΔFosB誘導的細胞特異性的部分差異知之甚少，需要進一步的工作來闡明這些區別的功能後果。 我們進一步假設，隨著更高水平的情緒刺激在伏伏核神經元中誘導出更多的ΔFosB，神經元的功能發生改變，從而使它們對獎勵性刺激變得更加敏感。 這樣，ΔFosB的誘導將通過伏伏核的傳入項目促進獎勵相關（即情感）記憶。 在正常情況下，通過獎勵或厭惡刺激來誘導中等水平的ΔFosB可以通過增強動物對環境挑戰的適應性來適應。 但是，在病理條件下（例如長期暴露於濫用藥物）過度誘導ΔFosB會導致伏隔核電路過度敏感，並最終導致與成癮相關的病理行為（例如強迫性藥物尋找和服用）。 正如最近在眶額皮質中發現ΔFosB作用所表明的那樣，其他大腦區域的ΔFosB誘導可能會導致成癮狀態的不同方面。
如果這個假設是正確的，它將引起有趣的可能性，伏伏核或其他大腦區域中的ΔFosB水平可以用作生物標記，以評估個人獎勵電路的激活狀態以及個人的程度。無論是在成癮的發展過程中，還是在長期戒斷或治療過程中逐漸減弱的過程中，“上癮”。 在動物模型中已證明使用ΔFosB作為成癮狀態的標誌物。 與老年動物相比，青少年動物對ΔFosB的誘導顯著更大，這與它們更容易成癮相一致 (Ehrlich等。 2002）。 此外，減少尼古丁與GABA的獎賞效果B 受體正變構調節劑與阻斷伏隔核中ΔFosB的尼古丁誘導有關（Mombereau等。 2007). 儘管具有高度推測性，但可以想像，對ΔFosB具有高親和力的小分子PET配體可用於幫助診斷成癮性疾病以及監測治療期間的進展。
最後，ΔFosB本身或它所調控的眾多基因中的任何一個（通過DNA表達陣列或芯片上的ChIP分析鑑定）代表了開髮根本上癮的新型藥物的潛在目標。 我們認為，有必要超越傳統的藥物靶標（例如神經遞質受體和轉運蛋白）尋找成癮的潛在治療劑。 能夠使用當今先進技術的全基因組轉錄圖譜為我們更好地治療和最終治愈成癮性疾病的努力提供了此類新穎靶標的有希望的來源。
致謝
披露。 作者報告說，在編寫本次審核時沒有任何利益衝突。
腳註
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·©2008皇家學會
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