上癮：獎勵敏感性的降低和期望敏感性的提高共同使大腦的控制電路不堪重負（2010）

簡介

神經科學研究的最後一個25年代已經證明，成癮是一種大腦疾病，為上癮的個體維持相同的醫療保健標準提供了一個強有力的論據，就像其他具有重大公共影響的疾病一樣，如糖尿病。 事實上，關於成癮的研究已經開始揭示可能由於持續濫用成癮物質而導致的事件順序和長期後遺症。 這些研究表明，重複使用藥物如何能夠針對關鍵分子和大腦迴路，並最終破壞構成情緒，認知和行為的高階過程。 我們已經了解到成癮的特徵是大腦功能障礙的周期不斷擴大。 損傷通常開始於處理獎勵的進化上更原始的大腦區域，然後轉移到負責更複雜認知功能的其他區域。 因此，除了獎勵，上癮的個體可以經歷嚴重的學習中斷（記憶，調節，習慣），執行功能（衝動抑制，決策，延遲滿足），認知意識（中間反應）甚至情緒（情緒和壓力反應）功能。

主要從使用正電子發射斷層掃描（PET）的腦成像研究結果中得出，我們介紹了受慢性藥物濫用影響的關鍵大腦迴路，然後提出了一個連貫的模型，據此，成癮出現了這些電路中的信息處理不平衡。 徹底了解這些漸進的適應性（神經塑料）大腦過程以及影響其可能性的生物和環境脆弱因素，對於開發更有效的預防和治療方法以對抗成癮至關重要。

成癮需要高而短暫的多巴胺爆發

首先，成癮是大腦獎勵系統的疾病。 該系統使用神經遞質多巴胺（DA）作為主要貨幣來傳遞信息。 腦DA在處理顯著性信息方面起著關鍵作用[1, 2]，這是其調節或影響獎勵能力的核心[3, 4]，獎勵期望[5]，動機，情感和愉悅感。 DA在大腦腹側紋狀體中的短暫釋放是引起獎勵感的複雜過程中的必要事件，儘管這還不夠，這是必需的：DA的增加似乎與受試者經歷的“高”強度呈正相關。 僅當DA響應藥物或與藥物相關的提示而以這些尖銳，短暫的激增反复釋放時，才引發條件響應。

有趣的是，直接或間接地，所有成癮藥物通過觸發獎勵（邊緣）系統的關鍵區域中細胞外DA的誇大但短暫的增加而起作用[6, 7具體而言，位於腹側紋狀體的伏隔核（Nac）中。 這種DA激增類似於並且在某些情況下大大超過由自然愉悅刺激（通常稱為天然增強物或獎勵）引發的生理增加。 正如我們所預料的那樣，使用正電子發射斷層掃描（PET）的人腦成像研究已經清楚地表明不同類別的藥物引起的DA增加（如。 興奮劑（圖1A），[8, 9]，尼古丁[10]和酒精[11]）在腹側紋狀體內，與中毒期間興奮（或高）的主觀體驗有關[12, 13, 14]。 由於PET研究可以在清醒的人類受試者中進行，因此也可以繪製藥物作用的主觀報告與DA水平的相對變化之間的關係。 大多數研究報導，在藥物暴露後，那些顯示最大DA的患者增加[苯丙胺，尼古丁，酒精，哌醋甲酯（MPH）]也報告最強烈的高度或欣快感（圖1B).

動物和人體研究表明藥物進入，作用和離開大腦的速度（即 其藥代動力學特徵）在確定其增強作用方面起著重要作用。 實際上，每次用PET（可卡因，MPH，甲基苯丙胺和尼古丁）測量其腦藥代動力學的濫用藥物在給藥靜脈注射時表現出相同的特徵， 即，在10 min內達到人腦中的峰值水平（圖2A）這種快速攝取與“高”有關（圖2B）。 基於這種關聯，確保成癮藥物盡可能慢地進入大腦應該是減少其增強潛力的有效方法，因此其濫用可能性。 我們設計了一個實驗，用刺激性藥物MPH精確測試這一假設，它與可卡因一樣，通過減慢其運輸回到突觸前神經元來增加DA（即 通過阻止DA傳輸器），從而放大DA信號。 事實上，我們發現，雖然靜脈注射MPH通常是欣快性的，口服MPH，這也會增加紋狀體中的DA [15]，但6-至12折疊較慢的藥代動力學，通常不被視為增強[16, 17]。 因此，口服MPH或安非他明的失敗[18對於這個問題 - 誘導高可能反映他們慢慢攝入大腦[19]。 因此，有理由提出濫用藥物進入大腦的速率與確定腹側紋狀體DA增加的速度及其增強效應之間存在密切關聯[20, 21, 22]。 換句話說，為了使藥物發揮增強作用，它必須突然提高DA。 為什麼會這樣？

根據神經元放電的幅度和持續時間，DA信號可以採取兩種基本形式之一：階段性或強直性。 相位信號傳導的特徵在於高振幅和短脈衝發射，而強直信號通常具有低振幅和更長時間或持續的時間進程。 這種區別很重要，因為事實證明，階段性DA信號傳導對於濫用藥物誘導“條件反應”是必要的，這是暴露於強化刺激（包括藥物）後的最初神經適應之一。 將階段信號與調節聯繫起來的一個顯著方面是D2R和谷氨酸的參與 n-甲基-d- 天冬氨酸（NMDA）受體[23]。 另一方面，強直DA信號在工作記憶和其他執行過程的調製中起作用。 區分這種信號模式與相位類型的一些特徵是它主要通過較低親和力的DA受體（DA D1受體）起作用。 然而，儘管涉及不同的機制，長期藥物暴露（以及通過這些受體的強直性DA信號傳導的變化）也與最終導致調理的神經發育變化有關[25]通過修飾NMDA和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑酮 - 丙酸（AMPA）谷氨酸受體[24].

證據表明，藥物誘導的DA突然增加了DA模擬相位DA細胞的發作。 這有助於解釋為什麼長期使用成癮物質會對藥物本身，其預期以及與其使用相關的無數線索（人，事物和地點）產生如此強大的條件反應。 然而，雖然依賴於這種快速DA增加的濫用藥物的急性增強作用對於成癮的發展可能是“必要的”，但它們顯然不是“足夠的”​​。反复的藥物暴露導致DA腦功能的變化需要時間因為它們是由其他神經遞質系統中的繼發性神經適應引起的（例如 谷氨酸[26並且也許還有γ-氨基丁酸（GABA），最終影響由DA調節的額外腦電路。 這些電路是下一節的重點。

慢性藥物濫用下調多巴胺受體和多巴胺產生：“高”被削弱

藥物使用必須在成癮發生之前變成慢性這一事實清楚地表明，在易受傷害的個體中，該疾病是基於獎勵系統的反复擾動而預測的。 這些擾動最終會導致許多其他電路（動機/驅動，抑制控制/執行功能和記憶/調節）的神經適應，這些電路也被DA調製[27]。 在成癮受試者中一直報導的神經適應性中，D2R（高親和力）受體水平和DA細胞釋放的DA量顯著降低[28]（圖。 3）。 重要的是，這些缺陷與前額葉皮層（PFC）區域的較低區域代謝活動相關，這些區域代謝活動對於正確的執行表現至關重要（即 前扣帶回（CG）和眶額皮質（OFC））（圖4A）。 這一觀察結果使我們假設這可能是將DA信號傳導中藥物誘導的破壞與強制性藥物給藥聯繫起來的機制之一，以及缺乏對成癮特徵的藥物攝入的控制[29]。 同樣，由此產生的低多巴胺能狀態也可以解釋一個上癮的人對自然獎勵（例如食物，性別等）的敏感性降低，以及永久使用毒品作為暫時彌補這種缺陷的一種手段[30]。 這一知識的一個重要推論是，解決這些缺陷（通過增加紋狀體D2R水平和增加紋狀體和前額區域的DA釋放）可以提供一種臨床策略來改善成癮的影響[31]。 是否有任何證據表明逆轉多巴胺能狀態會對與藥物濫用有關的行為產生積極影響？ 答案是肯定的。 我們的研究表明，通過強制D2R的過量生產，深入可卡因或酒精經歷的大鼠的獎勵系統，我們可以顯著減少可卡因的自我管理[31]或酒精[32]， 分別。 此外，在囓齒動物以及人類甲基苯丙胺濫用者[33，D2R的紋狀體水平降低也與衝動有關，而在囓齒動物中，它預測了藥物自我給藥的強迫模式（見下文）。

影像學研究還表明，在人類中，成癮與腹側紋狀體和紋狀體其他區域的DA釋放減少有關，並且在活性和戒毒藥物使用者中對藥物的反應令人愉快（圖。 5）[34]。 這是一個意想不到的發現，因為已經假設成癮反映出對藥物的有益（因此多巴胺能）反應的敏感性增強。 在藥物濫用者中，DA釋放的減少可能反映出獎勵迴路中的神經生理學中斷（即 在紋狀體中釋放DA的DA神經元中，或者通過前額葉（執行控制）或杏仁（情緒）途徑（前額葉 - 紋狀體，杏仁核紋狀體谷氨酸能通路）對獎勵迴路的反饋調節中斷。 由於紋狀體中的純多巴胺能功能障礙，如慢性藥物濫用者所見，未能解釋成癮行為的特徵，如衝動，渴望和藥物提示引發的複發，很可能是前額區域（如以及杏仁核也參與其中，因為它們的破壞將導致或至少影響這些行為特徵。

降低多巴胺受體（DR2）水平會削弱前額皮質對沖動性的控制

有人假設對強迫性吸毒成癮行為的控制受損可能部分是由於大腦額葉區域的特定功能障礙[35]。 現在有大量證據支持這一概念，從探索D2R與行為控制之間聯繫的動物研究開始。 大鼠實驗清楚地顯示低D2R與衝動性之間的相關性[36]，以及沖動和藥物自我管理之間[37]。 但是連接是什麼？ 如前所述，在藥物濫用者中，紋狀體下D2R與PFC關鍵區域的低糖腦代謝顯著相關，例如OFC（涉及顯著性歸因及其破壞導致強迫行為）和CG（涉及抑制性控制）和錯誤監控，其中斷導致衝動）（圖4B）[38, 39]。 此外，在一項研究中，我們在個體（平均SD±年齡，24±3年）中進行了酒精中毒的家族史，但是他們本身並沒有酗酒者，我們也發現了紋狀體D2R與額葉區域代謝之間的顯著關聯（CG） ，OFC和背外側PFC）以及前島葉（參與感染，自我意識和吸毒）[40]（圖。 6）。 有趣的是，這些個體的紋狀體D2R高於沒有酗酒家族史的匹配對照，儘管它們在額葉代謝方面沒有差異。 此外，在對照組中，紋狀體D2R與額葉代謝無關。 這使我們推測，對於酒精中毒具有高遺傳風險的受試者，高於正常的紋狀體D2R可以通過加強前額區域的活動來保護他們免受酒精中毒。 綜合起來，這些數據表明紋狀體中高水平的D2R可以通過控制衝動性狀來防止藥物濫用和成癮， 即通過調節參與抑制行為反應和控制情緒的電路。

類似地，我們假設前額區域也參與減少在成癮受試者中觀察到的紋狀體DA釋放（和強化），因為它們調節中腦中的DA細胞發射和紋狀體中的DA釋放。 為了驗證這一假設，我們評估了PFC中基線代謝與在對照組和戒毒酒精中靜脈注射MPH引起的紋狀體DA增加之間的關係。 與假設一致，在酗酒者中，我們未能檢測到基線前額代謝與紋狀體DA釋放之間的正常關聯，這表明酗酒者中紋狀體中DA釋放的顯著降低反映了前額腦區域對大腦活動的不適當調節[34].

因此，我們發現PFC中基線活性降低與藥物成癮受試者中紋狀體D2R降低之間的關聯，以及基線PFC活性與成癮個體中不存在的對照中DA釋放之間的關聯。 這些關聯表明PFC途徑中的神經適應與DA獎勵和激勵系統中的下游功能障礙之間存在緊密聯繫，這可能是由於PFC對沖動和強迫性的影響。 然而，這些不能解釋額外的行為現象，例如藥物相關線索在觸發渴望中的影響，這可能會暗示記憶和學習電路。

條件記憶和刻板行為取代了“高”作為驅動因素

腹側紋狀體中DA細胞的過度刺激最終在滿足衝動的行為與其周圍的情境事件（例如，環境，製備藥物的常規等）之間在腦中建立新的功能連接，從而產生新的，強大的學習關聯，可以觸發行為。 最終，僅僅記憶或預期藥物可以觸發上癮個體的衝動行為。 隨著反複使用藥物，紋狀體中DA細胞的激發開始改變神經化學潛在的聯想學習。 這有助於鞏固與藥物相關的適應不良記憶痕跡，這有助於解釋各種藥物相關刺激的能力（在學習期望接受藥物獎勵時暴露於這些刺激）[41]輕鬆觸發DA細胞射擊。 而且由於DA在動機中的作用，這些DA增加會觸發確保獎勵所需的動力[42]。 實際上，當大鼠反复暴露於與藥物配對的中性刺激物（條件反射）時，它可以引起DA增加並恢復藥物自我給藥[43]。 這種條件反應在物質使用障礙中具有臨床相關性，因為它們導致上癮者甚至在長時間戒毒後復發的可能性很高。 現在，大腦成像技術使我們能夠測試人類接觸藥物相關線索是否能引發藥物渴望，正如實驗室動物所示。

隨著反複使用藥物，紋狀體中DA細胞的激發開始改變神經化學潛在的聯想學習。 這有助於鞏固與藥物相關的適應不良記憶痕跡，這有助於解釋各種藥物相關刺激的能力（在學習期望接受藥物獎勵時暴露於這些刺激）[41]輕鬆觸發DA細胞射擊。 而且由於DA在動機中的作用，這些DA增加會觸發確保獎勵所需的動力[42]。 實際上，當大鼠反复暴露於與藥物配對的中性刺激物（條件反射）時，它可以引起DA增加並恢復藥物自我給藥[43]。 這種條件反應在物質使用障礙中具有臨床相關性，因為它們導致上癮者甚至在長時間戒毒後復發的可能性很高。 現在，大腦成像技術使我們能夠測試人類接觸藥物相關線索是否能引發藥物渴望，正如實驗室動物所示。

這個問題已在活躍的可卡因濫用者中進行過調查。 使用PET和[¹¹C] raclopride，兩項獨立的研究顯示，接觸可卡因視頻（吸食可卡因的受試者）但不接觸中性視頻（自然場景）會增加人類受試者沉迷於可卡因的紋狀體DA（圖。 7並且DA增加與藥物渴望的主觀報告有關[44, 45]。 暴露於可卡因提示視頻引發的DA增加越高，藥物渴望就越強烈。 此外，DA增加的幅度也與成癮嚴重程度評分相關，突出了成癮臨床綜合徵中條件反應的相關性。

然而，重要的是要強調，儘管這些適應不良協會的假定力量，我們最近收集了新的證據表明可卡因濫用者保留了一些有意抑制渴望的能力。 因此，加強額紋狀體調節的策略可能提供潛在的治療益處[46].

全部放在一起

吸毒成癮的一些最有害的特徵是，即使經過多年的禁慾，人們仍然渴望服用可以重新出現的藥物，並且儘管有眾所周知的負面後果，但一旦渴望爆發，上癮的個體就會嚴重損害吸毒成癮的能力。

我們提出了一個成癮模型[47通過提出一個由四個相互關聯的電路組成的網絡來解釋這種疾病的多維性質，其相互作用的功能失調輸出可以解釋許多成癮的刻板行為特徵：（a）獎勵，包括基底神經節中的幾個核，特別是腹側紋狀體，其Nac接收來自腹側被蓋區域的輸入並將信息傳遞至腹側蒼白球（VP）; （b）動力/驅動，位於OFC，皮下皮質，背側紋狀體和運動皮層; （c）記憶和學習，位於杏仁核和海馬體內; （d）計劃和控制，位於背外側前額葉皮質，前部CG和下部額葉皮層。 這四個迴路接收來自DA神經元的直接神經支配，但也通過直接或間接投射（主要是谷氨酸能）相互連接。

該模型中的四個電路協同工作，其操作隨著經驗而變化。 每個都分別與一個重要的概念相關聯：顯著性（獎勵），內部狀態（動機/驅動），學習關聯（記憶，調節）和衝突解決（控制）。 此外，這些電路還與涉及情緒的電路（包括應激反應）相互作用[48]以及中間意識（導致對藥物渴望和情緒的意識）[49]。 我們已經提出，這裡概述的四迴路網絡中的活動模式會影響正常個體如何在競爭替代方案中做出選擇。 這些選擇受到獎勵，記憶/調節，動機和控制電路的系統影響，而這些電路又由情緒和意識覺醒的電路調節（圖8A).

對刺激的反應受其瞬間顯著性的影響，即其預期的回報。 反過來，獎勵期望部分由DA神經元投射到腹側紋狀體中並且受來自OFC（其指定顯著性值作為上下文的函數）和杏仁核/海馬體（其介導條件反應和記憶回憶）的谷氨酸能投射的影響。 刺激的價值與其他替代刺激的價值進行加權（比較），但也隨著個體的內部需求而變化，這些需求受情緒（包括壓力反應）和內感知覺的調節。 特別是，壓力暴露增強了藥物的顯著價值，同時減少了杏仁核的前額調節[50]。 此外，由於慢性藥物暴露與增強的對應激反應的敏感性有關，這解釋了為什麼壓力可以在臨床情況下經常引發藥物復發。 刺激的顯著性值越強，部分由先前記憶的經驗所塑造，激勵迴路的激活越大，採購動力越強。 採取（或不採取）刺激的認知決定部分由PFC和CG處理，它們衡量直接陽性與延遲陰性結果之間的平衡，以及下額皮質（Broadmann Area 44），這有助於抑制對行為的優勢反應[51].

根據這個模型，在上癮的主題（圖8B），濫用藥物的顯著價值及其相關線索的增加是以犧牲其他（自然）獎勵為代價的，其顯著性顯著降低。 這可以解釋尋求藥物的動力增加。 然而，急性藥物暴露也會重置獎勵閾值，導致獎勵迴路對強化物的敏感性降低[52]，這也有助於解釋上癮者中非藥物強化物價值的下降。 增加藥物顯著性的另一個原因是，與自然獎勵的正常習慣相比，缺乏對濫用藥物（耐受）的DA反應的適應性並導致飽腹感[53].

此外，暴露於條件刺激足以增加獎勵閾值[54]。 因此，我們可以預測，在上癮的人中，暴露於具有條件線索的環境會進一步加劇他們對自然獎勵的敏感度降低。 在沒有其他強化者的競爭的情況下，條件學習將藥物的獲得提升到個人的主要動機驅動水平。 我們假設藥物提示（或壓力）導致腹側紋狀體和背側紋狀體中Nac的快速DA增加，這驅動了服用藥物的動機，並且不能被功能失調的PFC正確地反對。 因此，在藥物消耗和中毒時，DA信號的增強將導致激勵/驅動和記憶電路的相應過度激活，其使PFC失活（前列腺抑制發生在強烈的杏仁核激活下）[50]，阻止PFC的功率來控制動力/驅動電路。 沒有這種抑制性控制，就建立了正反饋迴路，導致強制性藥物攝入。 因為電路之間的相互作用是雙向的，所以在中毒期間網絡的激活用於進一步增強藥物的顯著性值和對藥物提示的調節。

結論

簡而言之，我們提出了一個解釋成癮的模型如下：在成癮期間，記憶電路中藥物提示的增強值驅動獎勵期望並增強消耗藥物的動機，克服已經功能失調的PFC所施加的抑制控制。 雖然藥物誘導的DA增加在藥物成癮的受試者中顯著減弱，但藥物的藥理作用本身成為條件反應，進一步推動了服用藥物的動機並且有利於正反饋迴路現在無人反對，因為斷開連接前額控制電路。 與此同時，成癮也可能重新校準實例化情緒和意識覺醒的電路（以深色調為灰色）（圖8B）如果經過實驗證實，將進一步使平衡從抑制控制轉向渴望和強迫吸毒。

我們很容易承認這是一個簡化的模型：我們意識到其他大腦區域也必須參與這些電路，一個區域可能有助於幾個電路，而其他電路也可能涉及成癮。 此外，儘管該模型側重於DA，但從臨床前研究中可以明顯看出，谷氨酸能預測中的修改介導了成癮中觀察到的許多適應性，我們在此討論過。 從臨床前研究中也可以看出，其他神經遞質參與包括大麻素和阿片類藥物在內的藥物的增強作用。 不幸的是，直到最近，用於PET成像的無線電示踪劑的有限訪問限制了調查其他神經遞質參與藥物獎勵和成癮的能力。

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