評論：這是針對普通大眾的，但它可能有點技術性。 然而，它是關於成癮的最好和最完整的文章之一。
作者：Eric J. Nestler和Robert C. Malenka
2004 年 2 月 09 日
藥物濫用會在大腦的獎勵迴路中產生長期變化。 了解這些適應性的細胞和分子細節可能會導致對成癮基礎的強迫行為進行新的治療。
鏡子上的白線。 針和勺子。 對於許多使用者而言，看到藥物或其相關用具可能會引起預期的愉悅感。 然後，有了解決辦法，便是真正的衝動：溫暖，清晰，視野，浮雕和置身於宇宙中心的感覺。 在短暫的時間內，一切都感覺正常。 但是，反復接觸濫用毒品後會發生某些事情，無論是海洛因還是可卡因，威士忌還是速效。
曾經產生欣快感的量也無法正常工作，用戶只是為了感到正常就需要打針或打噴嚏。 沒有它，他們會變得沮喪，甚至經常患上身體疾病。 然後他們開始強迫性地使用藥物。 在這一點上，他們變得上癮了，即使在興奮消失並且習慣開始損害他們的健康，財務和人際關係之後，也失去了對使用的控制並遭受了強烈的渴望。
神經生物學家早就知道，濫用藥物引起的欣快之所以出現，是因為所有這些化學物質最終都會促進大腦獎勵系統的活動：神經細胞或神經元的複雜迴路，演變成使我們在進食或性生活後感到潮紅。我們需要做下去才能生存並傳遞我們的基因。 至少在開始時，採用這種系統會使我們感覺良好，並鼓勵我們重複任何使我們感到高興的活動。
但是新的研究表明，長期吸毒會導致系統神經元的結構和功能發生變化，這種變化在上次修復後可持續數週，數月或數年。 這些改變反過來抑制了長期濫用藥物的愉悅作用，但也增加了使成癮者陷入不斷升級使用的破壞性螺旋之中的渴望，並增加了工作和家庭中的餘塵。 更好地理解這些神經變化應有助於為成癮提供更好的干預措施，從而使那些習慣於養成習慣的藥物的人們可以恢復大腦和生活。
要死的藥物
各種濫用藥物最終通過共同途徑導致成癮的認識主要來自多年前開始的關於實驗室動物的研究。 如果有機會，老鼠，小鼠和非人類靈長類動物將自我管理與人類濫用相同的物質。 在這些實驗中，將動物連接到靜脈線。 然後教導他們按壓一個槓桿以通過IV接收藥物，另一個槓桿接受相對不感興趣的鹽水溶液，並且第三個槓桿要求食物顆粒。 幾天之內，這些動物就被吸引住了：他們很容易自行服用可卡因，海洛因，安非他明和許多其他常見的習慣形成藥物。
而且，他們最終會表現出各種成癮行為。 個別動物會以犧牲正常活動（例如進食和睡覺）為代價來吸毒，甚至有些動物甚至會死於力竭或營養不良。 對於可卡因等最容易上癮的物質，動物會在大部分清醒時間中花更多的時間來獲取更多，即使這意味著一次擊打要數百次。 正如人類成癮者在遇到吸毒用具或刻痕的地方時會經歷強烈的渴望一樣，動物們也更喜歡與毒品相關的環境-籠子中始終壓著槓桿可提供化學補償的區域。
當該物質被帶走時，動物很快就為了滿足化學物質而停止工作。 但是，快樂並沒有被忘記。 只要保持可卡因的味道或將其與高劑量藥物結合在一起的籠子，即使是幾個月甚至保持清潔的老鼠，也會立即恢復其壓迫行為。 而且某些心理壓力，例如周期性的，意想不到的腳底震動，會使老鼠急忙回到藥物上。 這些相同類型的刺激-暴露於低劑量的藥物，藥物相關的暗示或壓力-激發了成癮者的渴望和復發。
利用這種自我管理的設置和相關技術，研究人員繪製了介導成癮行為的大腦區域，並發現了大腦獎勵電路的核心作用。 毒品佔領了這個環路，以比任何自然獎勵都更大的力量和持久性刺激了它的活動。
獎勵電路的關鍵組成部分是中腦邊緣的多巴胺系統：一組神經細胞，起源於大腦底部附近的腹側被蓋區（VTA），並將投影投射到大腦最前端的目標區域尤其是位於額葉皮質下方的稱為伏伏核的結構。 那些VTA神經元通過將長距離末端或末端的化學信使（神經遞質）多巴胺分配到伏伏核神經元的受體而進行通信。 從VTA到伏隔核的多巴胺途徑對成癮至關重要：在這些大腦區域有病變的動物不再對濫用藥物表現出興趣。
變形的變阻器
獎勵途徑在進化上是古老的。 即使是簡單的居住在土壤中的線蟲秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）也具有基本形式。 在這些蠕蟲中，四到八個關鍵的含多巴胺的神經元失活會導致動物直接犁過其最喜歡的一堆細菌。 在哺乳動物中，獎勵迴路更為複雜，並且與其他幾個大腦區域整合在一起，這些區域可以使體驗豐富色彩，並指導個人對獎勵刺激的反應，包括食物，性別和社交互動。 例如，杏仁核有助於評估一種體驗是愉悅的還是令人厭惡的，以及是否應該重複或避免這種體驗，並有助於在一種體驗與其他線索之間建立聯繫。 海馬參與記錄經歷的記憶，包括發生的地點，時間和對象； 大腦皮質的額葉區域協調並處理所有這些信息，並確定個人的最終行為。 同時，VTA-accumbens途徑起著獎勵變阻器的作用：它“告訴”另一個大腦中樞如何獎勵一項活動。 人們認為一項活動越有價值，有機體就越可能將其牢記並重複進行。
儘管大多數關於大腦獎勵電路的知識都來自動物，但過去10年進行的腦成像研究表明，等效的途徑控制著人類的自然和藥物獎勵。 使用功能性磁共振成像（fMRI）或正電子發射斷層掃描（PET）掃描（測量與神經元活動相關的血流變化的技術），研究人員已經觀察到可卡因上癮者的鼻中核伏打時會亮起來。 當向相同的成癮者展示使用可卡因的人的視頻或鏡子上的白線照片時，伏擊者以及杏仁核和皮層的某些區域也會做出類似的反應。 同樣的區域在強迫性賭徒中的反應也顯示在老虎機的圖像上，這表明即使在非藥物成癮中，VTA-伏隔通道也具有類似的關鍵作用。
多巴胺，拜託
沒有共同的結構特徵並且對人體產生各種影響的各種成癮性物質如何在大腦的獎勵電路中引起相似的反應？ 可卡因（一種引起心臟跳動的興奮劑）和海洛因（一種緩解疼痛的鎮靜劑）如何在某種程度上相反，而在針對獎勵系統方面卻是如此？ 答案是，所有濫用藥物，除其他影響外，還會使伏隔核接受大量的多巴胺，有時還會收到模仿多巴胺的信號。
當VTA中的神經細胞興奮時，它會沿其軸突發出電信號，即沿著信號傳遞的“高速公路”延伸到伏隔核。 該信號導致多巴胺從軸突尖端釋放到微小的空間-突觸裂隙中，該空間將軸突末端與伏隔核中的神經元分開。 從那裡開始，多巴胺閂鎖到伏隔神經元的受體上，並將其信號傳遞到細胞中。 為了稍後關閉信號，VTA神經元從突觸縫隙中去除了多巴胺，並將其重新包裝以根據需要再次使用。
可卡因和其他興奮劑暫時禁用轉運蛋白，使蛋白質返回VTA神經元末端，從而使多餘的多巴胺作用於伏隔核。
另一方面，海洛因和其他鴉片與VTA中的神經元結合，該神經元通常會關閉產生多巴胺的VTA神經元。 阿片類藥物釋放這種細胞鉗，從而釋放分泌多巴胺的細胞，將多餘的多巴胺倒入伏隔核中。 阿片類藥物還可以通過直接作用於伏隔核而產生強烈的“獎勵”信息。
但是藥物不僅能提供多巴胺的刺激，而且會引起欣快感並調節最初的獎賞和強化。 隨著時間的推移和反復接觸，他們開始逐漸適應引起成癮的獎勵電路。
成癮是天生的
成癮的早期特徵是寬容和依賴性。 吸毒後，癮君子需要更多的物質才能對情緒或註意力產生相同的影響。 然後，這種寬容引起了對藥物使用的升級，導致對藥物的依賴性。這種需要會在痛苦中表現出來，如果切斷藥物的使用，有時會引起痛苦的情緒反應，甚至是身體的反應。 具有諷刺意味的是，耐受性和依賴性都會產生，因為具有諷刺意味的是，頻繁吸毒可以抑制大腦獎勵迴路的某些部分。
這種殘酷抑制的核心是一種稱為CREB（cAMP反應元件結合蛋白）的分子。 CREB是一種轉錄因子，一種調節基因表達或活性的蛋白質，從而調節神經細胞的整體行為。 當施用濫用藥物時，伏隔核中的多巴胺濃度升高，誘導多巴胺應答細胞增加小信號分子環AMP（cAMP）的產生，其反過來激活CREB。 在CREB開啟後，它與一組特定的基因結合，觸發這些基因編碼的蛋白質的產生。
慢性藥物使用導致CREB的持續激活，其增強其靶基因的表達，其中一些編碼蛋白質然後抑制獎賞迴路。 例如，CREB控制強啡肽的產生，強啡肽是一種具有鴉片效應的天然分子。
強啡肽由伏隔核中的一部分神經元合成，這些神經元環回並抑制VTA中的神經元。 CREB誘導強啡肽因此扼殺了大腦的獎賞迴路，通過使相同劑量的藥物獲得較少的獎賞來誘導耐受。 強啡肽的增加也有助於依賴性，因為它對獎賞途徑的抑制使個體在藥物缺乏的情況下感到沮喪，無法享受以前愉快的活動。
但是CREB只是故事的一部分。 停止使用毒品後幾天內，該轉錄因子即被關閉。 因此，CREB無法解釋濫用藥物對大腦的持久握持作用，即導致成癮者即使經過數年或數十年的禁慾，仍會重新回到某種物質上，導致大腦改變。 致敏在很大程度上驅動了這種複發，致敏是一種增強藥物作用的現象。
雖然聽起來可能違反直覺，但同樣的藥物可以引起耐受和致敏。
在點擊之後不久，CREB活動很高並且容忍規則：在幾天內，用戶需要增加藥物量才能獲得獎勵迴路。 但如果上癮者棄權，CREB活動就會減少。 在這一點上，寬容減弱和敏感化開始，開始強烈的渴望成為成癮的強迫性尋求藥物行為的基礎。 純粹的味道或記憶可以吸引癮君子。 即使經過長時間的棄權，這種無情的渴望仍然存在。 為了理解致敏的根源，我們必須尋找持續時間超過幾天的分子變化。 一個候選罪魁禍首是另一個轉錄因子：delta FosB。
復發的道路
Delta FosB在成癮方面的功能與CREB相比有很大不同。 對小鼠和大鼠的研究表明，響應於慢性藥物濫用，ΔVosB濃度在伏隔核和其他腦區逐漸且逐漸上升。 此外，由於蛋白質非常穩定，它在給藥後數周至數月內在這些神經細胞中保持活性，這種持久性使其能夠在藥物停止後很長時間內維持基因表達的變化。
對在伏伏核中產生過量δFosB的突變小鼠的研究表明，這種分子的長時間誘導會導致動物對藥物過敏。 這些小鼠在撤回藥物後很容易復發，後來又可用。這一發現表明，δFosB濃度很可能會長期促進人類獎勵途徑的敏感性。 有趣的是，響應重複的非藥物獎勵，例如過度的滾輪運動和食糖，在小鼠伏隔核中也產生了δFosB。 因此，在強迫行為朝著廣泛的獎勵刺激發展的過程中，它可能具有更一般的作用。
最近的證據提示，即使δFosB濃度恢復正常後，致敏仍可持續的機制。 眾所周知，長期暴露於可卡因和其他濫用藥物會誘導伏伏核神經元的信號接收分支產生新的稱為樹突棘的芽，從而促進細胞與其他神經元的連接。 在囓齒動物中，這種停止發芽的過程可能會持續數月。 這一發現表明，δFosB可能是造成增加的刺的原因。
來自這些結果的高度推測性推斷提出了由ΔFosB活性產生的額外連接多年來放大鍊接細胞之間的信號傳導的可能性，並且這種增強的信號傳導可能導致大腦對藥物相關提示反應過度。 最終，樹突變化可能是導致成癮不妥協的關鍵適應因素。
學習成癮
到目前為止，我們已經集中研究了與大腦獎勵系統中多巴胺有關的藥物引起的變化。 但是，請記住，其他大腦區域（即杏仁核，海馬和額葉皮層）也參與成癮，並與VTA和伏隔核來回交流。 所有這些區域都通過釋放神經遞質谷氨酸來與獎勵途徑對話。 當濫用藥物增加多巴胺從VTA釋放到伏隔核中時，它們還會改變VTA和伏隔核對谷氨酸的反應能力達數天。
動物實驗表明，獎賞途徑中谷氨酸敏感性的變化增強了VTA中多巴胺的釋放和伏隔核中多巴胺的反應，從而促進CREB和δFosB活性以及這些分子的不愉快作用。
此外，似乎這種改變的谷氨酸敏感性加強了神經通路，將吸毒經歷的記憶與高回報聯繫起來，從而滿足了尋求藥物的慾望。
尚不確定藥物改變獎勵途徑神經元對谷氨酸敏感性的機制，但是可以根據谷氨酸如何影響海馬神經元來提出有效的假設。 某些類型的短期刺激可以在許多小時內增強細胞對谷氨酸的反應。 這種現像被稱為長期增強作用，有助於記憶形成，並似乎由細胞內某些谷氨酸結合受體蛋白的穿梭介導，這些蛋白在細胞中不起作用，而在神經細胞膜上它們不起作用，它們可以對谷氨酸做出反應。釋放成突觸。 濫用藥物會影響獎勵途徑中谷氨酸受體的轉運。 一些發現表明它們也可以影響某些谷氨酸受體的合成。
總之，我們討論過的獎勵迴路中所有藥物引起的變化最終會促進容忍，依賴，渴望，復發以及伴隨成癮的複雜行為。
許多細節仍然神秘，但我們可以肯定地說些話。 在長時間的藥物使用過程中以及停止使用後不久，獎勵途徑中神經元中環AMP的濃度和CREB活性的變化占主導。 這些改變引起耐受性和依賴性，降低了對藥物的敏感性並使上癮者沮喪和缺乏動力。 隨著更多的棄權，δFosB活性和谷氨酸信號的變化占主導地位。 這些行為似乎是吸引更多癮君子的行為-通過增加對藥物作用的敏感性（如果在失效後再次使用藥物），以及引起對過去高點記憶的強烈反應以及對那些記憶的記憶。
CREB，delta FosB和谷氨酸信號傳導的修訂對成癮至關重要，但它們肯定不是全部。 隨著研究的進展，神經科學家肯定會在獎勵迴路和相關大腦區域發現其他重要的分子和細胞適應性，這將調整成癮的真實本質。
常見的治療方法？
除了增進對藥物成癮的生物學基礎的理解之外，這些分子改變的發現為該疾病的生化治療提供了新的靶標。 並且對新療法的需求是巨大的。 除成癮對身體和心理造成的明顯損害外，該病是醫學疾病的主要原因。 酗酒的人容易肝硬化，吸煙者容易患肺癌，海洛因依賴者共用針頭時會傳播HIV。 據估計，成癮對美國健康和生產力的損害每年超過300億美元，使其成為社會面臨的最嚴重問題之一。 如果將成癮的定義擴大到包括其他形式的強迫性病理行為，例如暴飲暴食和賭博，則代價會更高。 可以糾正對獎勵刺激的異常，令人上癮的反應的療法（無論可卡因或芝士蛋糕，還是二十一點的刺激感），將為社會帶來巨大的好處。
如今的治療方法無法治愈大多數成癮者。 有些藥物會阻止藥物到達目標。 這些措施使使用者有“上癮的大腦”和強烈的毒品渴望。 其他醫學乾預措施模仿藥物的作用，從而抑制了足夠長的渴望，使成癮者可以戒除這種習慣。 但是，這些化學替代品只能將一種習慣替換為另一種習慣。 儘管非醫學的康復治療（例如流行的12步程序）幫助許多人解決了成癮問題，但參與者仍然以很高的速度復發。
憑藉對成癮生物學的洞察力，研究人員有一天可能能夠設計出能夠抵消或補償濫用藥物對大腦獎勵區域的長期影響的藥物。 與伏隔核中與穀氨酸或多巴胺結合的受體特異性相互作用的化合物，或阻止CREB或δFosB作用於該區域靶基因的化學物質，可能會放鬆藥物對成癮者的控制。
此外，我們需要學會識別那些最容易上癮的人。 雖然心理，社會和環境因素當然很重要，但易感家庭的研究表明，人類對50的吸毒成癮風險百分比是遺傳的。 所涉及的特定基因尚未確定，但如果早期可以識別易感個體，則可以針對這一弱勢群體進行干預。
因為情緒和社會因素在成癮中起作用，所以我們不能指望藥物能完全治療成癮綜合症。 但是我們可以希望，未來的療法會減輕導致成癮的強烈生物力量-依賴性，渴望-從而使社會心理干預更有效地幫助人們重建成癮者的身心。
ERIC J. NESTLER和ROBERT C. MALENKA研究藥物成癮的分子基礎。 達克拉斯德克薩斯大學西南醫學中心精神病學系教授兼主席雀巢公司當選為1998醫學研究所。 斯坦福大學醫學院精神病學和行為科學教授Malenka在加州大學舊金山分校擔任成癮神經生物學中心主任之後加入了該學院。 現在在哈佛大學的Steven E. Hyman，Nestler和Malenka撰寫了教科書“神經藥理學的分子基礎”（McGraw-Hill，2001）。
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