神經遞質對獎勵尋求行為的規範性調節（2014）

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抽象

腹側被蓋區與獎勵系統密切相關。 多巴胺在諸如伏隔核和前額葉皮層等區域釋放，這是由於食物，性別和與它們相關的中性刺激等經驗的回報。 腹側被蓋區域或其輸出通道的電刺激本身可以作為有效的獎勵。 增加多巴胺水平的不同藥物本質上是有益的。 儘管多巴胺能係統代表了獎賞系統的基石，但其他神經遞質如內源性阿片類藥物，谷氨酸鹽，γ-氨基丁酸，乙酰膽鹼，血清素，腺苷，內源性大麻素，食慾素，甘丙肽和組胺都會影響這種中腦邊緣多巴胺能係統。 因此，神經傳遞的遺傳變異被認為影響獎勵處理，反過來可能影響獨特的社會行為和對成癮的易感性。 在這裡，我們討論了目前關於不同神經遞質對獎勵尋求行為的規範性調節及其對藥物成癮的潛在影響的證據。

關鍵詞： 多巴胺，食慾素，血清素，甘丙肽，組胺，內源性大麻素，獎勵尋求行為，藥物成癮

引言

獎勵在操作上被定義為我們將通過分配時間，精力或努力來獲取的那些對象; 也就是說，我們尋求的任何目標或目標1]。 一般而言，獎勵是基於其對生存或繁殖的積極影響而有條件地學習的。 食物和水有營養需求，因此通常被視為主要獎勵。 允許我們獲取食物並提高生殖機會的金錢是一種更抽象的獎勵。

在這篇綜述中，刺激被定義為獎勵，因為它可以積極地加強行動。 也就是說，如果在檢索對象時動物更可能重複將來導致該對象的那些行為，則該對像被指定為正強化並因此被獎勵。 由於獎勵的定義如此廣泛，很明顯它們可能涵蓋多種形式。 然而，生物體無法在任何特定時刻追求所有可能的獎勵。 必須通過直接比較來評估和選擇不同的可能性[2]。 由於這一要求，已經提出存在單個神經系統，其處理所有模態的獎勵，從而起到共同的比例的作用，通過該比例可以對比各種獎勵[3]。 然而，在這裡，我們討論了目前關於不同神經遞質對獎勵尋求行為的規範性調節及其對藥物成癮的潛在影響的證據。

毒品和自然獎勵

需要驗證的一個問題是藥物和自然獎勵是否會激活相同的神經元群體。 儘管受自然獎勵和濫用藥物影響的大腦區域存在重疊[4]，受自然獎勵和藥物影響的神經群體中的類似重疊尚無法確認[5,6]。 根據以前的數據，我們可以通過研究自然獎勵來了解吸毒成癮嗎？ 最近的證據表明，接觸某些非藥物獎勵可以為藥物獎勵提供“保護”。 例如，糖和糖精可以減少可卡因和海洛因的自我管理[7].

一些研究表明，藥物濫用通常首先是增加個體對自然獎勵（致敏）的興趣。 後來，這種興趣隨著藥物長期消耗（強迫）而降低。 目前的成癮理論仍未解釋這一悖論。 激勵致敏理論被認為是解決這一悖論的一種有前途的方法，儘管它沒有提供任何機制來解釋隨著藥物的時間暴露增加而對自然獎勵的興趣減少。 最近，Anselme描述了一種稱為預期動力學模型（ADM）的模型，該模型表明預期和注意力在激勵互動中的關鍵作用[8]。 除了依賴強大的神經精神藥理學數據外，ADM還提供了動機特異性的原始概念。 這一理論可以被認為是激勵致敏理論的延伸，該理論假設藥物如何與自然獎勵相互作用。

另一個假設是，強迫是由於中腦皮質邊緣多巴胺系統和谷氨酸能皮質激素電路中的神經適應，其中嵌入了多巴胺突起（圖 1）[9]。 這是從對潛在細胞事件的作用的研究中獲得的 突觸可塑性過程 學習和藥物的行為影響[10]。 通過突觸可塑性，我們指的是突觸水平的改變，通常使用電生理學方法測量（例如AMPA / NMDA比率的變化）。 在藥物成癮中，神經迴路暴露於上癮藥物賦予/傳播的變化，導致成癮的渴望[11]。 這些變化的證據可以在已知會影響動機和獎勵處理的大腦區域的幾種形式的可塑性中看出[12 - 14]。 這些適應性包括改變的神經遞質水平，改變的細胞形態和轉錄活性的變化[15]。 形態學上，大多數這些神經適應症都發現於中腦皮質系統和延長的杏仁核[13,15,16]。 由於這些地區在調節情緒和處理自然獎勵方面發揮著重要作用，因此可塑性與成癮行為密切相關[7].

圖1 

多巴胺能係統和獎勵處理。 多巴胺能神經元位於中腦結構黑質（SNc）和腹側被蓋區（VTA）。 他們的軸突突出到紋狀體（尾狀核，殼核和腹側紋狀體，包括 ...

成癮和可塑性

在藥物成癮領域，已經使用了幾種理論來解釋可塑性和成癮之間的關係。 根據前面提到的激勵致敏理論，重複的藥物暴露使藥物和藥物相關線索的激勵 - 動機特性敏感。 這些變化導致致敏的伏隔核（NAc）在暴露於藥物或相關線索後釋放多巴胺（DA）（圖 1）。 這在行為上表現為對藥物的過度渴望。 這可以通過測量藥物尋求行為來實驗建模，以響應與動物給藥相關的線索[17]。 值得注意的是，致敏是藥物和非藥物引起的獎勵的普遍現象[18].

另一種可以將可塑性與成癮聯繫起來的理論是對手過程理論[19]。 簡而言之，它假設在重複體驗期間發生了兩個過程：1。 情感或享樂習慣，以及2。 情感或享樂退出[20]。 這種理論特別適合阿片類藥物濫用的模式，其中早期的欣快效應代表情感習慣過程，而在禁慾的情況下，戒斷症狀驅使吸毒者尋求藥物攝入[21].

似乎是對手過程理論的擴展是大腦激勵系統的全能模型[19]。 在Allostasis中，我們有兩個相反的過程，即係統內適應和系統間適應。 在系統內過程中，藥物在同一系統內引發相反的中和反應，在該系統中藥物引發其主要和無條件的增強作用，而在系統間過程中，最初被藥物激活的不同神經生物系統。被招募。 最近，George等人對多巴胺能和促腎上腺皮質激素釋放因子系統的改變表現出興趣，分別是系統內和系統間神經適應，這是對手濫用藥物過程的基礎[22]。 他們假設多巴胺能係統中反复受損的活動和CRF-CRF1R系統的持續激活以及戒斷事件可能導致靜態負荷對向藥物成癮的轉變作出顯著貢獻。 從濫用藥物中急性戒斷會產生與中腦邊緣多巴胺能係統相關的獎賞迴路的特定元素中的獎賞神經遞質的對話過程變化，以及延長的杏仁核和CRF應激系統的募集，其動機地反對濫用藥物的急性特徵效應。 這些大腦系統的多巴胺和CRF的這種變化與退縮的動機方面的發展相關聯被假設為驅動和維持成癮的神經適應性變化的主要來源。 伏隔核和延長的杏仁核中的多巴胺能功能降低可能參與了a過程的適應性，即天然獎勵和濫用藥物的急性增強功效，而CRF-CRF1系統的募集和可能的強啡肽/κ阿片類藥物的募集退出期間CeA，BNST和VTA中的系統可能參與b過程的出現，即負面情緒狀態，驅動尋求藥物的動機。 雖然一些證據表明多巴胺能和CRF系統可能彼此密切相互作用，但該領域的研究很少。 目前尚不清楚VTA（a-過程）中多巴胺能係統的初始活化是否是延長杏仁核和VTA（b-過程）中CRF釋放增加所需的藥物依賴和撤回受試者導致強迫藥物尋求和增加對藥物的渴望。 因此，CRF-CRF1R系統的重複停藥事件和持續激活可能導致靜態負荷顯著促成向藥物成癮的轉變。

描述神經可塑性在成癮中作用的第三種理論是在重複藥物暴露過程中招募基於習慣的神經電路[14]。 在動物的可卡因自我管理中，葡萄糖代謝和多巴胺D2受體和多巴胺轉運蛋白水平的變化最初影響腹側紋狀體，這些變化後來擴展到影響背側紋狀體[23]。 從腹側到背側紋狀體的這種可塑性進展可能是舊作品中從目標到習慣的學習過渡的原因[24].

另一種假設是支持神經區域支持大腦的電自我刺激（ESSB），構成一個基本的情緒大腦循環，這就是我們所謂的SEEKING / EXPECTANCY系統。 這個系統改變了個人對環境的態度，創造了為未來獎勵鋪平道路的期望狀態[25]。 這個假設似乎很有意思的是，SEEKING的激活是有機體體驗到的本身就是有益的，導致ESSB不需要任何傳統形式的完成活動和明確的感官獎勵[25,26]。 基於藥物管理，顯微注射和病變研究，ML-DA系統似乎構成了MFB刺激的有益效果的重要組成部分[27]。 即使在阿片類藥物（具有單獨的獎賞效果）的情況下，動物也傾向於自我施用增加ML區域DA水平的化合物[25,26,28]。 雖然顱內自我管理研究揭示了許多其他神經化學物質在腦獎勵和接近功能方面與DA不同的作用[28]，ML-DA系統仍然是主要的神經化學物質，似乎參與了SEEKING系統的整個軌跡。 最近，Alcaro和Panksepp提出吸毒成癮者的特徵通常是尋找異常表達[29]。 如果抑鬱的特徵是尋求刺激的普遍減少，成癮可以被描述為圍繞特定的和通常危險的環境驅動的活動重新組織這種弱化的情緒傾向。 在他們的情感神經理論觀點中，成癮是“情緒萎縮”的結果，因為通過記憶上癮的記憶和減少因停藥引起的煩躁的慾望而不斷增加尋求情緒傾向[30].

幾個證據支持這樣的結論：大腦的中腦多巴胺系統參與感知和響應各種方式的獎勵。 然而，多巴胺在獎勵處理中的確切作用仍然是一個調查問題[26,31,32]。 最初，人們認為多巴胺帶有快感或享樂信號，表明有經驗的物體的獎勵價值[32,33]。 事實證明，這種解釋過於簡單化。 獎勵的接收可以引起增加的多巴胺能活性，但存在許多不適用的條件。 已經提出了幾個假設來取代hedonia假設[27,33]。 本綜述著重於多巴胺神經元活動變化在預測即時和未來獎勵的時間和數量（預測誤差假設）中的錯誤的理論。 假設多巴胺能活性增加表明獎勵的直接或未來前景好於先前預期，而多巴胺能活性降低則表明反過來[34]。 此信號可用於學習預測獎勵以及指導旨在獲得獎勵的決策[27,35].

多巴胺能係統和獎勵處理

在成人大腦中，多巴胺能（DA）神經元是解剖學和功能異質的細胞群，位於中腦，間腦和嗅球[32,36]。 然而，幾乎所有DA細胞都位於中腦的腹側部分（圖 1）。 Mesodiencephalic DA神經元形成特定的神經元組，包括黑質緻密部（SNc），腹側被蓋區（VTA）和迴腸區（RRF）。 可能最著名的是黑質紋狀體系統，它起源於SNc並將其纖維延伸到尾狀核殼體中，並在控制自主運動中發揮重要作用[37,38]。 該途徑的更內側是中腦邊緣和中皮質DA系統，其源自VTA中存在的DA神經元並且涉及與情緒相關的行為，包括動機和獎勵[33,39,40]。 中腦邊緣DA系統包括VTA的DA細胞，其主要向伏隔核，嗅結節，但它們也支配隔膜，杏仁核和海馬。 在中皮質DA系統中，VTA在前額葉，扣帶回和perirhinal皮質中延伸其纖維。 由於這兩個系統之間的重疊，它們通常統稱為中腦皮質系統（圖2） 1）[41,42].

在人類中，SN和VTA中的神經元相對較少，在SN中的數量小於400,000，在VTA中的數量大致為5,000 [36,43]。 儘管神經元的數量很少，但單個神經元的投射卻相當廣泛，因此對腦功能有深遠的影響。 人們認為典型的中腦DA神經元的總軸突長度（包括側支）約為74厘米[36]。 突觸連接同樣廣泛，500,000終端通常用於單個神經元[36]。 在DA終端最密集的紋狀體中，它們佔結構中所有突觸的約20％[44,45].

從他們不同的細胞核，DA軸突在他們加入的內側進展並通過中前腦束（MFB）突出到內囊[36]。 從內囊，軸突分支，在其目標位置形成突觸[36]。 黑質神經元主要終止於尾狀核和殼核（紋狀體），形成黑質紋狀體系。 起源於VTA的DA軸突大部分終止於紋狀體的腹側部分; 一個稱為伏隔核（NAc）的區域，是中腦邊緣系統的主要組成部分[36].

DA的多種生理作用由至少五種不同的G蛋白偶聯受體亞型介導[46,47]。 兩個D1樣受體亞型（D1A-1D和D5）偶聯G蛋白Gs並激活腺苷酸環化酶[46,47]。 其他受體亞型屬於D2樣亞家族（D2，D3和D4），是G蛋白偶聯受體的原型，可抑制腺苷酸環化酶和活化的K +通道[46,47].

DA受體與投射神經元的分佈具有相似的模式[32,48]。 與D1受體相比，D2樣受體的相對濃度在前額皮質中更高，而D2樣受體的濃度在人的尾狀核，殼核和伏隔核中升高[46,49]。 儘管D1和D2受體在分子水平上具有相反的作用，但當考慮更複雜的輸出時，它們通常會起協同作用[50,51].

DA以典型的神經調節方式通過G蛋白偶聯受體起作用[52]。 DA釋放位點立即放置在突觸間隙外[53,54]。 一旦釋放，DA會擴散到細胞外液中，由於再攝取和代謝，它會從細胞外液中慢慢清除[55]。 DA不直接影響接受膜的電導，但會改變它們對傳入輸入的反應[56,57]。 這三個方面（突觸外釋放，G蛋白偶聯受體信號轉導和調節機制）促成DA傳遞的基本特徵，即刺激結合活性（爆發）和功能改變之間的長時間延遲。接受元素。 據估計，在DA神經元的電刺激後，經過約300 ms的延遲，紋狀體神經元中記錄了活動的變化[58]。 雖然DA神經元的突發發射是響應動機相關刺激而發生的[59]，這些階段性DA信號不太可能在很大程度上影響行為反應（由快速傳遞途徑介導）對觸發它們的相同刺激[60,61]。 因此，對DA在響應中的作用的更現實的看法涉及DA作為響應的延遲放大器，影響觸發其釋放的刺激的行為影響[60,61].

自我管理的藥物影響多巴胺能係統

在獎勵處理中確定DA系統的單獨研究線開始於對濫用藥物的增強特性的調查。 大多數研究結果支持這樣的結論：成癮藥物具有增強中腦DA功能影響的共同特性，特別是在伏隔核中它們的末端水平[62,63]。 可卡因是單胺攝取阻滯劑，其與多巴胺轉運蛋白具有最大的親和力。 反過來，DA攝取轉運蛋白是從突觸中去除多巴胺的主要機制。 因此，阻斷轉運蛋白大大提高了DA的功效。 正是這種效應被認為是可卡因成癮的原因[64]。 安非他明通過類似的方法起作用。 除阻斷DA攝取轉運蛋白外，安非他明也被轉運蛋白吸收，並通過細胞內作用誘導轉運蛋白功能的逆轉[65,66].

結果是攝取轉運蛋白釋放DA，從而增加DA功能。 其他濫用藥物對DA功能的間接影響更大[67,68]。 酒精被認為主要通過增強大腦中主要抑制性受體GABA受體的功能來影響大腦功能[69]。 已知乙醇會降低黑質網狀神經元的放電率[70]，反過來被認為限制DA神經元的發射[70,71]。 通過抑制這些神經元，酒精引起DA細胞發放的淨增加，並增加紋狀體和伏隔核中的DA釋放[72,73]。 阿片類藥物在紋狀體中引起類似的DA釋放[74]，通過VTA中的去抑制和通過對DA終端的直接影響[74,75]。 此外，阻斷VTA或伏隔核中的阿片受體可減少海洛因的自我管理[76]。 通過輸注多巴胺受體拮抗劑或通過伏隔核中多巴胺神經元的損傷，也可以阻斷尼古丁的自我給藥[77]。 因此，已經提出DA系統也與尼古丁成癮密切相關[78]。 關於DA系統可能是濫用藥物強化效果的最終共同途徑的一部分的建議非常有吸引力，並且很好地適應了關於腦自我刺激的文獻[79]。 此外，慢性接觸濫用藥物導致cAMP濃度，酪氨酸羥化酶產生，DA表達，與G蛋白的受體偶聯和VTA-DA神經元的基礎激發率的長期適應[80,81]。 這些機制一直被認為是成癮的基礎，並有助於戒菸後服用藥物的複發[17,82,83].

然而，藥物成癮並不像DA系統所表明的那樣簡單。 沒有DA轉運蛋白培育的小鼠，它是DA系統可卡因效應的底物，仍然能夠發展可卡因成癮[84,85]。 這一發現表明可卡因對5-羥色胺能和去甲腎上腺素能轉運蛋白的影響也可能在藥物濫用中發揮重要作用[86]。 加強5-羥色胺能功能可以減少酒精自我給藥，這進一步支持了這一觀點[87,88]。 無論如何，雖然藥物濫用和藥物成癮的確切機制尚不清楚，但已發現多巴胺在這兩種現像中都起著關鍵作用，從而加強了腦多巴胺系統與獎勵處理之間的聯繫（圖 2).

圖2 

神經遞質調節尋求獎勵的行為。 大腦中獎賞尋求行為的共同途徑是中腦邊緣多巴胺途徑。 該途徑受到大腦中許多天然存在的物質的調節，以便傳遞正常 ...

似乎傳統的神經“獎勵”系統可以擴展到包括兩個獨立但相互關聯的系統，藥物激勵敏感的邊緣系統，以及調節藥物使用抑制控制的前額皮質（PFC）。 初步研究提供了長期給藥，PFC神經適應性（特別是三種PFC-紋狀體血管迴路，DLPFC，OFC和ACC）與藥物尋求行為持續存在之間關係的一致證據。 神經影像學研究顯示，可卡因誘發的行為缺陷與OFC和ACC的結構異常以及額葉皮質區域，特別是ACC和PFC的活動減退有關。 鴉片成癮會降低決策能力。 在這種情況下，神經影像學研究顯示PFC中存在異常的神經反應; 他們發現ACC中的活性減弱，DLPFC和OFC內的反應發生改變。 發現這些額葉區域的功能障礙與阿片類依賴性個體的執行功能和決策能力缺陷有關。 有缺陷的決策無疑會危及那些在不同情況下做出不正確決定的癮君子生活。 酒精依賴與認知抑制控制，衝動行為和冒險決策技能水平降低有關。 酒精依賴個體的神經影像學研究顯示DLPFC腦容積物質減少，這得到功能性神經影像學研究的支持，該研究發現脈衝控制的變化與DLPFC的活動減退有關。 因此，似乎依賴酒精的人有可能存在缺陷大腦迴路涉及預防危險情況的能力。 這反過來會最大限度地減少戒菸的可能性，並可能有助於解釋依賴酒精的個體的高複發率[89].

大量文獻表明，NAc的貝殼子區域在處理獎勵和厭惡刺激的主要激勵屬性方面具有重要作用[90]。 精神興奮劑優先誘導殼中多巴胺的釋放[91]，動物將自我管理多巴胺激動劑直接進入該區域[92]。 殼的藥理學抑制增加了動機行為和對味覺刺激的快感反應[93]。 與這些研究結果一致，Wheeler及其同事，2011觀察到 - 通過快速掃描循環伏安法檢測大鼠的實時多巴胺釋放，這些大鼠經歷了甜味提示，預測可卡因的可用性延遲以及自我給藥期間多巴胺在該區域的釋放，但不是核心次區域，通過可口的快速升高，並通過令人不快的味覺刺激減少[94]。 此外，他們表明這些釋放的快速波動可以通過學習型協會的貶值來改變，特別是口味提示與可卡因可用性的預測和時間關係。 然而，在可卡因自我給藥期間觀察到快速的多巴胺釋放以及用於立即可卡因遞送（促味劑或視聽）的提示。

強啡肽系統和多巴胺

強啡肽樣肽似乎整合在大腦獎勵系統中。 先前的研究表明，通過抑制紋狀體中多巴胺的釋放，κ-阿片受體的刺激導致負性情緒狀態。 Kappa-Opioid受體拮抗劑具有強效的抗抑鬱樣作用[95此外，有人提出慢性藥物攝入誘導腦強啡肽系統中的神經抑制，抑製藥物誘導的多巴胺釋放。 雖然，強啡肽樣肽的產量增加可能最初會抵消濫用藥物的影響，但當藥物攝入停止離開由強啡肽賦予的無反對神經適應的軌道時，這些相同的適應會產生負面影響。 值得注意的是，κ-阿片受體激動劑可通過降低腦內谷氨酸能，GABA能或去甲腎上腺素能傳遞減輕藥物戒斷症狀[96]。 可以看出，藥物攝入會引起強啡肽系統的適應，主要發生在尾狀殼核，蒼白球和腹側蒼白球[97]。 最近的研究表明，除了已知的控制運動功能的作用外，這些區域在調節情緒狀態方面起著關鍵作用。 這些數據將引入強啡肽作為獎勵系統和內部的重要因素，調查它們的作用將有助於闡明藥物濫用的進一步治療方法。

個人差異

在過去幾年中，人群中的遺傳多樣性一直是臨床研究的重要課題[98]。 據推測，常見的遺傳變異可能導致某些疾病的遺傳風險，並且可能影響受試者對藥物濫用的反應。 最近，已經表明，在藥物獎勵領域，個體間差異很明顯[99]。 在1999，Volkow 等，將興奮的強度與D2刺激後的多巴胺釋放量聯繫起來[100]。 這些發現顯示了受試者之間的差異。 在另一份報告中，多巴胺對安非他明的反應釋放與藥物尋求行為之間存在相關性[101]。 fMRI研究將酒精攝入量的自評與紋狀體活動相關聯; 這可能表明紋狀體激活可以影響主觀感受和藥物獎勵。 多項研究表明D2受體的可用性降低，需要進一步證明這是否是藥物濫用的影響，或者是否存在易患成癮的固有主觀特徵[102].

Hypocretin / Orexin系統和獎勵系統

Hypocretin / orexin（Hcrt）神經元僅位於下丘腦，特別是其周圍，背內側和外側部分[103,104]。 Hcrt纖維在整個大腦中廣泛投射，並且通常對其突觸後細胞具有興奮作用[105 - 107]。 Hcrt神經元調節喚醒，並被證明與食物獎勵和尋求毒品的行為有關[105]。 在解剖學上，食慾素神經元可以很好地改變獎賞功能[103,104]。 Hcrt神經元投射到與獎賞相關的大腦區域，包括伏隔核（NAc）和VTA，Hcrt通過Hcrt-1受體直接激活VTA-DA神經元[108]。 這表明Hcrt可能在獎勵功能和動機中起作用，這與先前的研究暗示Hcrt在餵養中是一致的。 事實上，Hcrt神經元的激活與藥物和食物獎勵相關線索的偏好密切相關[109]。 起源於VTA並投射到前腦的多巴胺能神經元，特別是NAc，經典地被確定為“獎勵途徑”[32]。 濫用藥物會刺激這一途徑。 ICV或當地VTA輸注Hcrt已被證明可以恢復囓齒動物尋求藥物或追求食物的行為[109,110]。 相反，在缺乏prepro-Hcrt基因的小鼠中，在野生型小鼠中觀察到的皮下嗎啡（μ-阿片受體激動劑）誘導的位置偏愛和過度運動被消除[111]和注射Hcrt-1受體拮抗劑進入VTA阻斷嗎啡條件性位置偏愛的發展[111]。 在體內向腹側被蓋區（VTA）注射選擇性PKC抑製劑白屈菜紅鹼氯化物或2-3-1-甲基-1H-吲哚-3-基馬來酰亞胺鹽酸鹽（Ro-32-0432）可顯著抑制位置偏愛並提高水平VTA內註射Hcrt誘導伏隔核（NAcc）中的多巴胺[112]。 這些結果有力地支持這樣的觀點，即VTA中含有食慾素的神經元的激活通過激活PLC / PKC途徑通過G（q11）α或Gbetagamma-亞基激活導致中腦邊緣多巴胺神經元的直接激活，這可能是與其獎勵效應的發展相關聯。

最近的研究通過顯示Hcrt-1對VTA的輸入通過蛋白激酶C依賴性NMDAR插入增強NMDAR（N-甲基-d-天冬氨酸受體）介導的神經傳遞，為這些效應提供了有趣的細胞和分子機制。切片製劑中的VTA多巴胺神經元突觸[113,114此外，Hcrt-1受體拮抗劑的體內給藥可阻止對可卡因的運動致敏，並阻斷可卡因誘導的VTA多巴胺神經元中興奮性電流的增強[113,114]。 這些結果表明Hcrt信號在VTA中與獎賞相關的神經可塑性中起重要作用，並表明Hcrt也有助於可卡因誘導的精神運動致敏和尋求獎勵。 這些研究結果強調了食慾素在獎賞和吸毒成癮機制中的關鍵作用。 一致地，前體Hcrt敲除小鼠比野生型動物更不易發生嗎啡依賴，如通過物理戒斷反應測量的[115]。 有趣的是，一些患有白天嗜睡的嗜睡症患者長期服用苯丙胺類興奮劑和/或羥丁酸鈉（γ-羥基丁酸，也稱為GHB）很少發生藥物濫用[116]。 這些觀察結果表明Hcrt途徑與DA系統之間存在強大的功能相互作用[117].

在大鼠研究中，滅絕訓練後，通過重新接觸藥物相關線索恢復了可卡因尋求。 然而，這種提示導致恢復可卡因尋求或背景誘導恢復可卡因尋求[118通過全身給藥20或30 mg / kg SB（ORX-1阻斷劑）[119]。 然而，使用OxR2拮抗劑4吡啶甲基（S） - 十二烷基6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉（4PT）未獲得類似結果，表明orexin信號傳導特異性地在OxR1中尋找可卡因中的獨特作用[119]。 此外，SB已被證明可顯著減少乙醇，尼古丁，高脂肪食物和蔗糖的自我給藥[120]，以及酒精偏愛的遠交大鼠的乙醇攝入量[121]。 可以看出，Orexin系統在獎勵方面起著重要作用。

食慾素和禁慾

orexin系統的功能似乎與它們的位點有關。 因此，尋求獎勵的功能主要與LH中的食慾素細胞相關，而喚醒和壓力相關的過程與DMH和PeF中的食慾素神經元相關[122]。 一些研究支持這一觀點。 例如，與睡眠相比，PeF和DMH食慾素神經元在醒來時表現出增加的Fos活化[123]。 另一方面，精神抑製藥優先激活LH orexin神經元[124]。 慢性乙醇消耗增加了LH中orexin mRNA表達的面積，但沒有增加DMH / PeF的表達。 食慾素神經元的這些差異功能表明與喚醒或獎勵有關的不同網絡。 因此，LH食慾素細胞投射到VTA或內側前額葉皮質（mPFC）[124]。 而PeF / DMH食慾素神經元受其他下丘腦區域的支配[117].

促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）和食慾素/ hypocretin

最近，有人提出N / OFQ（nociceptin / orphanin FQ）和Orx / Hct神經肽系統與CRF系統相互作用。 N / OFQ抑制Orx / Hcrt神經元的活性[125]。 這種效應將導致N / OFQ也調節Orx / Hcrt功能的假設，包括對壓力，焦慮，獎勵和成癮的行為反應。 對這些相互作用的研究將成為未來應激調節神經肽能係統研究的重點[126].

組胺能係統和獎勵

儘管多巴胺能係統是獎勵的基石，但其他神經遞質系統如內源性阿片類藥物，谷氨酸鹽，GABA，乙酰膽鹼，血清素，腺苷，內源性大麻素，食慾素，甘丙肽和組胺已被發現可調節成癮藥物的獎賞和精神運動效應[127]。 一些研究表明，組胺能係統調節中腦邊緣多巴胺的傳遞。 而且，它似乎改變了藥物的有益特性。 支持這一假設的結論是多巴胺拮抗劑無法證明治療藥物濫用的臨床效率。 H反向激動劑BF2.649（Tiprolisant）增強了組胺神經元活性並降低了甲基苯丙胺誘導的運動活性，這證實了這一點[128].

大腦組胺能係統

tuberomamillary nucleus（TM）由相對較少的神經元組成，這些神經元構成了大腦中組胺的主要來源。 然而，組胺能神經元具有廣泛的投射網絡，可以到達大多數大腦區域。 但是，在下丘腦核中具有最高密度的這些投影的密度存在區域間變化。 H受體是G蛋白偶聯受體（GPCRs）:. 四種H受體中的三種1-3廣泛分佈在哺乳動物中樞神經系統中。 H受體主要位於突觸後並介導對全腦活動的興奮作用。 H1受體與G q / 11偶聯，導致磷脂酶C活化，具有兩個第二信使DAG和IP（3）。 另一方面，H2與Gs偶聯並激活腺苷酸環化酶，PKA和cAMP反應元件結合蛋白（CREB）。 相反，H3受體與G i / o偶聯，具有抑制腺苷酸環化酶。 這使它們成為抑制性受體。 它們可以抑制各種神經遞質的合成和釋放，包括DA，去甲腎上腺素，GABA和乙酰膽鹼[129].

將組胺能與多巴胺能係統聯繫起來

在小鼠，大鼠，猴子和人類中發現高密度的H2和H3受體（紋狀體）（包括NAc）[130]。 此外，紋狀體膽鹼能中間神經元含有H1 [131]。 儘管存在很大的爭議，但一些報導發現，拮抗H1可通過增強多巴胺的釋放而在動物和人類中誘發類似成癮的作用。 然而，兩種系統之間的關係並不那麼簡單，因為組胺可以作用於不同的神經元系統，以抑製或激活中腦多巴胺活性。 通過可能位於紋狀體膽鹼能中間神經元上的H1受體，組胺可以激活中腦邊緣系統。 相反，組胺可以通過位於突觸後多巴胺末端或突觸後紋狀體中GABA能神經元的H 3受體減少多巴胺的傳遞[132].

中央Ghrelin系統和獎勵

Ghrelin系統與控制食物攝入和能量平衡有重要聯繫[133]。 Ghrelin系統包括受生長素釋放肽受體GHS-R1A（生長激素促分泌素受體1A）刺激影響的那些途徑。 GHS-R1A在大腦中廣泛傳播; 包括下丘腦，腦幹，tegmentum和海馬。 “中樞ghrelin信號系統”是該受體的最佳描述藥理學術語，因為它在沒有ghrelin配體的情況下顯示出活性[134]。 GHS-R1A的第一個概念是在1980s中，一種稱為生長激素釋放肽6（GHRP6）的肽，被發現是下丘腦 - 垂體生長軸的刺激物[135]。 後來，默克公司（Merck＆Co. Group）對它們的配體GHS-R1A進行了描述。 由GHRP-6激活的下丘腦細胞的發現是該系統發現的另一個里程碑。 生長激素釋放肽影響獎勵的確切機制仍有待進一步研究。 然而，它似乎與膽鹼能-多巴胺能的獎勵系統有關。 GHS-R1A在VTA中先突後表達[136]以及LDTg中的膽鹼能神經元[137]。 迪克森等人。 [137]表明中樞ghrelin信號系統通過改變VTA中多巴胺能神經元的設定點作為獎勵強化物的增強劑。 更有趣的是GHSR1A在不存在配體時顯示出活性的發現。 這將質疑ghrelin本身是否提供了增強獎勵機制的信號。 事實上，GHS-R1A被發現通過異二聚化與多巴胺D1樣受體獨立於生長素釋放肽而被調節[138]。 目前尚不清楚多巴胺D1受體如何影響中樞生長素釋放肽信號傳導，這種二聚化的生理相關性仍有待確定。 此外，ghrelin系統與酒精的回報有關[139,140]，可卡因，安非他明[141]和可口/有益的食物[142]。 總的來說，這些研究意味著包括GHS-R1A在內的中樞生長素釋放肽信號可能構成了成癮行為治療策略發展的新靶點[139].

甘丙肽和獎勵系統

在80s中發現了腸肽甘丙肽[143]。 其他人也發現這一發現表明甘丙肽也分佈在整個大腦中。 證明這些配體與多種關鍵功能有關，包括攝食行為，疼痛調節，癲癇發作，學習和記憶[144]。 有三種甘丙肽受體：GalR1，GalR2和GalR3 [145]。 它們是G蛋白偶聯的，可以激活Gi和Go蛋白[146]。 除了激活Gi和Go蛋白作為GalR1-3，GalR2還激活Gq蛋白[146並且可以增加鈣信號傳導和下游效應物如PKC的活性[147]。 這將表示不同甘丙肽受體亞型的複雜功能。

甘丙肽和多巴胺系統

甘丙肽通過涉及Gi蛋白的機制減少大鼠紋狀體切片中刺激誘發的多巴胺釋放[148]。 這與甘丙肽在紋狀體切片中降低谷氨酸而不是GABA釋放的能力一致。 此外，腦室內給予甘丙肽可增加紋狀體，NAc和嗅結節中DOPA的積累，降低大鼠的運動活性[149]。 由於對行為的淨效應是低活性，作者認為DOPA積累的增加是由多巴胺釋放減少引起的，減輕了自身受體介導的多巴胺合成的強直抑制。 當甘丙肽顯微注射到VTA中而不是NAc時，甘丙肽對DOPA積聚的影響也會發生，這表明VTA是甘丙肽對中腦邊緣系統作用的主要作用位點[149]。 與此假設一致，當注入腦室，VTA或下丘腦時，甘丙肽會降低大鼠的運動活性[150]。 總之，這些結果表明VTA中的甘丙肽效應可降低中腦邊緣系統的活性。

儘管甘丙肽本身對TH免疫反應神經元的數量沒有影響，但用二丁酰基cAMP處理增加了TH陽性神經元的數量，並且這種作用通過甘丙肽降低。 這些培養物表達GalR1，GalR2，以及較小程度的GalR3受體mRNA，但用二丁酰基cAMP處理特異性地增加GalR1mRNA水平。 因此，甘丙肽可通過激活GalR1受體介導的TH活性降低來抑制中腦多巴胺活性。 而GalR1敲除小鼠和野生型小鼠的基線運動沒有差異[151].

甘丙肽調節與成癮相關的行為

根據甘丙肽調節中腦多巴胺活性的能力，許多研究表明甘丙肽系統調節藥物相關行為。 例如，在側腦室給予甘丙肽會減弱小鼠嗎啡條件性位置偏愛的發展[152]。 與該發現一致的是，與同類野生型小鼠不同，缺乏甘丙肽的敲除小鼠對嗎啡的運動刺激性質敏感，並且顯示出增加的嗎啡條件性位置偏好[153]。 已經報導了甘丙肽系統和阿片類藥物成癮之間的其他幾個聯繫。 大鼠中慢性全身注射嗎啡可以下調mu-阿片受體依賴性方式延長杏仁核中的甘丙肽表達[154]，而阿片戒斷期間LC中GalR mRNA增加[155]。 此外，人甘丙肽基因的單核苷酸多態性與海洛因成癮有關[156]。 甘丙肽也被證明可以調節對精神興奮劑的行為反應。 缺乏甘丙肽的小鼠對條件性位置偏好測量的可卡因的獎賞效果更敏感[157]。 與野生型小鼠相比，過表達甘丙肽的轉基因小鼠與安非他明的興奮作用相比不太敏感[158]。 總之，這些數據表明，甘丙肽在大腦中的總體作用是減少對嗎啡和精神興奮劑的行為反應。

與嗎啡和精神興奮劑相比，甘丙肽可以在幾種實驗條件下增加酒精消耗。 將甘丙肽給予第三腦室或下丘腦的PVN可增強正常大鼠的自願飲酒量，在食物和選擇高酒精攝入的大鼠中也觀察到這種效應[159]。 與酒精攝入相比，甘丙肽對嗎啡，安非他明和可卡因運動和獎勵的相反作用表明不同的腦區調解這兩組反應。 人們很容易推測甘丙肽對餵養所涉及的下丘腦迴路的影響對其對酒精攝入的影響很重要，而對中腦邊緣多巴胺系統收斂的系統的調節可能對其對精神模擬和阿片相關行為的影響至關重要。 甘丙肽改變去甲腎上腺素，血清素，乙酰膽鹼和谷氨酸釋放的能力可間接改變多巴胺神經元的活性，從而調節藥物相關行為。 總的來說，一個大的，收斂的證據表明內源性甘丙肽對多種神經遞質系統發揮強直抑製作用，可能介導藥物自我給藥和戒斷症狀。 未來的研究側重於甘丙肽在體內和體外調節中腦邊緣通路的能力，有必要更好地了解靶向甘丙肽系統的藥物如何用於治療人類受試者的藥物成癮[160].

結論

在過去的十年中，使用功能性腦成像為人類獎勵處理帶來了豐富的知識。 在理解人類獎勵過程的神經基質方面已經取得了很大進展，但仍有許多東西需要學習，並且需要在分子，細胞，系統和行為層面的信息之間進行大量整合（圖 1 以及 and22).

目前動物模型的局限性阻礙了對獎勵機制的追求，因此要求基礎研究者與參與人類實驗生物學和臨床研究的人交換思想。 很明顯，DA以外的神經遞質必須在調節享樂狀態，甚至與獎勵相關的學習中發揮重要作用（圖 1).

消費獎勵（例如，可口食物，交配，可卡因）產生了享樂效果，這啟發了學習過程，鞏固了對獎勵目標的喜愛。 諸如飢餓，性喚起以及藥物戒斷的早期症狀等激勵狀態增加了與獎勵相關的線索和獎勵本身的激勵顯著性。 儘管可能出現分心和障礙，但飢餓越大，旨在獲取食物的行為序列開始並結束的可能性就越大。 積極強化涉及導致獎勵的行為頻率隨時間的增加。 了解成癮過程的神經生物學可以為治療成癮性疾病提供理論上的精神藥理學方法，該方法考慮了針對疾病特定階段的生物干預措施（圖 2).

相互競爭的利益

作者均不存在實際或潛在的利益衝突，包括與其他人或組織的任何財務，個人或其他關係，這些關係可能會對我們的工作產生不適當的影響或被視為影響我們的工作。

作者的貢獻

OAC，XCS，SSL和EMR的設計，進行了文獻綜述並起草了大部分手稿。 MS，SM，AEN和MMG進行了文獻綜述和起草稿件。 所有作者閱讀並認可的終稿。

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