成癮：學習和記憶疾病（2005）

成癮被定義為強制性藥物使用，儘管有負面後果。 儘管生活角色，醫療疾病，監禁風險和其他問題都失敗了，上癮者的目標也變得狹窄，無法獲得，使用和從毒品中恢復。 成癮的一個重要特徵是其頑固的堅持 (1, 2)。 雖然有些人可以自行停止強迫使用煙草，酒精或非法藥物，但是大量個體因遺傳和非遺傳因素而變得脆弱 (3 - 5)，成癮被證明是一種頑固，慢性和復發的疾病 (2)。 治療成癮的核心問題是，即使在長期無藥期後，在最後一次戒斷症狀消退後，通常由藥物相關線索引起的複發風險仍然很高 (6, 7)。 如果情況並非如此，治療可能只是將上癮的人鎖定在保護性環境中，直到戒斷症狀明顯落後於他們，對未來的行為發出嚴厲的警告，並完成治療。

記憶障礙通常被認為是涉及記憶喪失的病症，但是如果大腦記得過多或過於強烈記錄病理性關聯怎麼辦？ 在過去十年中，在理解多巴胺在獎勵相關學習中的作用方面取得了進展 (8) 已經成為一個令人信服的案例，用於成癮的“病理學習”模式，這與長期以來關於上癮人群行為的觀察是一致的 (6)。 這項工作，以及最近對多巴胺作用的計算分析 (9, 10），提出了藥物和藥物相關刺激可能獲得其動力的機制。 與此同時，細胞和分子研究揭示了成癮藥物的作用與正常形式的學習和記憶之間的相似性 (11 - 14）但需要注意的是我們目前對內存編碼方式的了解 (15) 以及它如何持續存在 (15, 16） 對於任何哺乳動物的記憶系統來說都遠非完整。 在這裡，我認為成癮代表了對學習和記憶的神經機制的病態篡奪，在正常情況下，這種機制可以用來塑造與追求獎勵相關的生存行為和預測它們的線索。 (11, 17-20）.

與追求獎勵相關的神經系統劫持

個體和物種的生存要求生物體找到並獲得所需的資源（例如食物和庇護所）以及儘管有成本和風險也有交配的機會。 這種與生存相關的自然目標充當“獎勵”，即追求它們的目的是期望其消費（或完善）將產生預期的結果（即“使事情變得更好”）。 具有獎勵目標的行為往往會強烈地堅持到結論並隨著時間的流逝而增加（即，它們具有積極的增強作用） (21)。 內部動機狀態，例如飢餓，口渴和性喚起，增加了與目標相關的線索和目標物體本身的激勵價值，並且還增加了消費的樂趣（例如，當飢餓時食物味道更好） (22)。 與獎勵（激勵刺激）相關的外部線索，例如食物的視覺或氣味或發情的女性的氣味，可以啟動或加強動機狀態，增加複雜且通常困難的行為序列的可能性，例如覓食或狩獵食物，即使面對障礙，也會取得圓滿成功。 涉及獲得期望獎勵的行為序列（例如，涉及狩獵或覓食的序列）變得過度學習。 因此，複雜的動作序列可以平穩有效地執行，就像運動員學習慣例一樣，它們是自動的但仍然足夠靈活以應對許多突發事件。 這種優秀的，自動化的行為曲目也可以通過預測獎勵的線索來激活 (19, 23）.

成癮藥物引發的行為模式讓人聯想到自然獎勵引起的行為模式，儘管與藥物相關的行為模式的特點是它們能夠取代幾乎所有其他目標。 就像自然獎勵一樣，尋求藥物以預期會產生積極的結果（儘管存在有害的現實），但隨著個體越來越沉迷於成癮，尋求毒品會帶來這樣的力量，它可以激勵父母忽視兒童，以前守法的個人犯罪和患有酒精或煙草相關疾病的人一起飲酒和吸煙 (24)。 隨著重複服用藥物會導致產生依賴性的穩態適應，在酒精和阿片類藥物的情況下，可能會導致藥物戒斷令人痛苦的戒斷綜合徵。 撤回，尤其是情感成分，可以被認為是一種激勵狀態 (25) 因此可以類比為飢餓或口渴。 雖然避免或終止戒斷症狀會增加獲得藥物的動機 (26)，依賴和退出不解釋成癮 (7, 19）。 在動物模型中，藥物停止後恢復藥物自我給藥比通過戒斷更有效地再次暴露於藥物 (27)。 也許更重要的是，依賴和戒斷不能解釋戒毒後長期復發風險的特徵持續性 (6, 7, 19）.

排毒後的複發通常是由人，地方，隨身用具或與先前吸毒相關的身體感覺等線索引起的。 (6, 7) 還有壓力 (28)。 皮質醇等應激和應激激素對獎賞途徑有生理作用，但值得注意的是，壓力與成癮藥物共同引發多巴胺釋放的能力 (28) 並增加腹側被蓋區多巴胺神經元興奮性突觸的強度 (29)。 提示激活藥物缺乏 (11, 30），尋求藥物 (19, 31）和藥物消費。 由藥物相關線索激活的尋藥/覓食曲目必須足夠靈活，才能在現實世界中取得成功，但與此同時，如果要提高效率，它們必須具有明顯的過度和自動化質量。 (19, 23, 31）。 事實上，假設自動化藥物尋求的線索依賴性激活在復發中起主要作用 (18, 19, 23）.

主觀的藥物渴望是藥物缺乏的有意識的表現; 如果藥物不易獲得或者上癮者正在努力限制使用，那麼主觀衝動可能只能得到關注或者經歷過強烈的體驗 (19, 23, 31）。 一個懸而未決的問題是，主觀​​的藥物渴望，與刺激約束，主要是自動過程相反，是否在尋求藥物和吸毒中起著核心的因果作用 (32)。 事實上，即使在有意識地解決從不再這樣做的情況下，個人也可以尋求並自我管理藥物。

在實驗室環境中，藥物管理 (33, 34） 和藥物相關的線索 (35 - 37） 已經顯示出產生藥物衝動和生理反應，例如交感神經系統的激活。 雖然尚未達成完全共識，但功能性神經影像學研究一般報導了對杏仁核，前扣帶回，前額葉前額葉和背外側前額葉皮質以及伏核的藥物提示的激活。

多巴胺假說

大量的工作，包括藥理學，病變，轉基因和微透析研究，已經確定成癮藥物的有益特性取決於它們增加伏隔核中腦腹側被蓋區域神經元突觸中多巴胺的能力。 (38 - 40），其占據腹側紋狀體，尤其是伏隔核殼區 (41)。 腹側被蓋區域的多巴胺投射到其他前腦區域，如前額葉皮層和杏仁核也在塑造吸毒行為中發揮關鍵作用 (42).

成癮藥物代表不同的化學家族，刺激或阻斷不同的初始分子靶點，並且在腹側被蓋區/伏隔核迴路外有許多不相關的作用，但是通過不同的機制（例如，參見參考文獻） 43, 44），它們最終都會增加伏隔核內的突觸多巴胺。 儘管多巴胺具有中心作用，但並不是所有成癮藥物，特別是阿片類藥物的全部故事。 除了引起多巴胺釋放外，阿片類藥物可能直接作用於伏隔核以產生獎賞，而去甲腎上腺素也可能在阿片類藥物的獎賞效應中發揮作用。 (45).

最近在行為，生理，計算和分子水平上的工作已經開始闡明多巴胺在伏隔核，前額葉皮層和其他前腦結構中的作用可能將藥物攝取的動機提升到控製藥物攝入的程度。迷路了。 回顧這項研究的兩個重要注意事項是，將我們從正常實驗室動物學到的東西擴展到復雜的人類情況（如成癮）以及沒有動物癮模型完全複製人類綜合症一直是危險的。 也就是說，過去幾年在調查成癮的發病機制方面取得了重要進展。

多巴胺行動：獎勵預測 - 錯誤假設

從腹側被蓋區到伏隔核的多巴胺投射是大腦獎賞迴路的關鍵組成部分。 該電路為大腦的各種獎勵的估值提供了共同的貨幣 (21, 46）。 在腹側被蓋區/伏隔核迴路內，多巴胺是自然刺激所需要的，例如食物和交配機會，是有益的; 類似地，多巴胺是成癮藥物產生獎賞所必需的 (22, 39, 40, 47）。 自然目標物體（例如食物）和成癮藥物之間最明顯的區別在於後者沒有內在的能力來滿足生物需求。 然而，因為成癮藥物和自然獎勵釋放伏隔核和其他前腦結構中的多巴胺，成癮藥物模仿自然獎勵的影響，因此可以塑造行為 (9, 22, 23）。 實際上，已經假設成癮藥物比大多數天然刺激具有競爭優勢，因為它們可以產生更高水平的多巴胺釋放和更長時間的刺激。

什麼信息由多巴胺釋放編碼？ 多巴胺功能的早期觀點是它作為一種享樂信號（信號快感），但這種觀點已經受到藥理學封鎖，病變的質疑。 (48)和遺傳學研究 (49) 儘管多巴胺耗竭，但動物仍繼續喜歡（“喜歡”）獎勵，例如蔗糖。 此外，由於這個原因，尼古丁的作用一直是個謎，因為尼古丁具有高度的成癮性，會引起多巴胺釋放，但幾乎不會產生興奮感。

多巴胺似乎不是作為享樂信號，而是促進與獎賞相關的學習，將目標的享樂特性與慾望和行動聯繫起來，從而塑造隨後的獎勵相關行為 (48)。 在一系列重要的實驗中，包括來自警報猴子的記錄，Schultz及其同事 (8, 50-52） 研究了中腦多巴胺神經元與獎勵相關的情況。 這些實驗提供了關於多巴胺輸入的重要一般信息，但沒有關於多巴胺對伏隔核，背側紋狀體，杏仁核和前額皮質的不同作用。 舒爾茨等人。 從多巴胺神經元做出記錄，而猴子預期或消耗甜汁，這是一種有益的刺激。 訓練猴子在視覺或聽覺提示後的固定時間後期待果汁。 當猴子了解到獎勵發生的環境時，出現的是多巴胺神經元激發的變化模式。 在清醒的猴子中，多巴胺神經元表現出相對一致的基礎（強直）發射模式; 疊加在這種基礎模式上的是短暫的階段性刺突活動，其時間由具有獎勵的動物的先前經驗決定。 具體而言，意外的獎勵（果汁的交付）會導致射擊的短暫增加，但是當猴子得知某些信號（音調或光線）預測這種獎勵時，這種階段活動的時間會發生變化。 多巴胺神經元不再響應果汁的遞送而表現出相位突發，但是它們更早地響應於預測刺激而這樣做。 如果提出的刺激通常與獎勵相關但獎勵被扣留，則在預期獎勵時多巴胺神經元的強直射擊會暫停。 相反，如果獎勵是在意外時間或超過預期，則觀察到發射中的相位爆發。 已經假設這些相位突發和暫停編碼預測誤差信號。 Tonic活動表示沒有偏離預期，但是相位突發信號表示正獎勵預測誤差（優於預期），基於獎勵傳遞的總和歷史，並且暫停信號表示負預測誤差（比預期差） (9, 53）。 儘管與許多其他觀察結果一致，但這些要求苛刻的實驗的結果尚未在其他實驗室中完全複製，也未進行過藥物獎勵試驗。 因此，它們對成癮藥物的應用仍然是啟發式的。 重要的是要注意，這項工作將預測藥物相對於自然報酬的額外優勢。 由於其直接的藥理作用，它們在食用時增加多巴胺水平的能力不會隨著時間的流逝而衰減。 因此，大腦會反複收到信號，說藥物“好於預期”。

貝里奇和羅賓遜 (48) 結果表明，蔗糖的愉悅（享樂）特性不需要多巴胺，在他們的研究中，多巴胺缺乏的老鼠繼續喜歡它。 相反，他們提出伏隔核多巴胺傳遞介導了獎勵和獎勵相關線索的“激勵顯著性”分配，從而這些線索隨後可以觸發目標物體的“渴望”狀態，而不是“喜歡”。 他們認為，在沒有多巴胺傳播的情況下，動物仍然可以“喜歡”某物，但是動物無法使用此信息來激發獲得該信息所必需的行為。 總的來說，可以得出結論，多巴胺的釋放不是物體享樂性的內部表示；它是物體的特徵。 Schultz等人的實驗。 而是建議多巴胺作為預測誤差信號，該信號會影響行為以最有效地獲得獎勵。

多巴胺功能的這種觀點與強化學習的計算模型一致 (9, 53, 54）。 強化學習模型基於以下假設：有機體的目標是學習以最大程度地獲得未來回報的方式行事。 當將這樣的模型應用於之前所述的生理數據時，可以將多巴胺神經元的停頓和階段性尖峰概念化為獎勵預測錯誤的內部表示，通過該內部表示，猴子（“代理”）的計劃或實際動作被“批判”強化信號（即，結果變好，變差或達到預期）。 因此，多巴胺釋放可以塑造激勵-獎勵學習以改善預測，同時也可以塑造刺激-動作學習，即對獎勵相關刺激的行為反應 (8, 9)。 鑑於成癮藥物在突觸多巴胺水平增加的可靠性，數量和持續性方面超過自然刺激的可能性，這些假設的預測結果將是對預測藥物遞送的線索的動機意義的深刻過度學習。 與此同時，目前還不清楚。 例如，在Schultz及其同事研究的猴子中，多巴胺神經元激發的短暫爆發和暫停作為預測誤差信號。 然而，安非他明等藥物可能會起作用數小時，從而破壞多巴胺釋放的所有正常模式，包括強直和階段，以產生嚴重異常的多巴胺信號。 藥物相關多巴胺動力學對獎賞相關行為的影響才剛剛開始研究 (55).

前額皮質的角色

在正常情況下，有機體重視許多目標，因此有必要在其中進行選擇。 成癮的一個重要方面是將目標選擇病理性地縮小到與藥物相關的目標。 目標的表示，對它們的價值分配以及基於所得到的估值的行動選擇取決於前額葉皮層 (56 - 59）。 成功完成目標導向的行為，無論是覓食（或在現代，購物）尋找食物或覓食海洛因，都需要採取複雜而廣泛的行動，儘管存在障礙和乾擾，但必須保持這些行動。 允許目標導向行為成功結束的認知控制被認為取決於前額葉皮層內目標表徵的主動維持 (56, 59）。 此外，假設通過相位多巴胺釋放來選擇能夠更新前額皮質內的信息以便可以選擇新目標並避免持續性的能力。 (8, 60）.

如果相位多巴胺釋放在前額葉皮質中提供門控信號，成癮藥物將產生強效但高度扭曲的信號，破壞前額皮質以及伏隔核和背側紋狀體中正常的多巴胺相關學習。 (9, 19）。 此外，在一個上癮的人，神經適應重複，過度多巴胺能轟擊 (61) 與直接導致多巴胺釋放的藥物相比，可能會降低對引起較弱多巴胺刺激的自然獎勵或獎勵相關線索的反應; 也就是說，自然刺激可能無法在上癮的人中打開假設的前額門控機制，因此無法影響目標選擇。 這種情況的結果將是對世界的偏見，強有力地超過與藥物相關的線索並遠離其他選擇，從而導致失去對吸毒成癮的控制。 值得注意的是，最初的神經影像學研究報告了上癮受試者的扣帶皮層和眼眶前額葉皮層的異常激活模式。 (62 - 64）.

雖然需要進行更多的神經生物學研究來了解強直性和多相多巴胺信號的影響，​​成癮藥物破壞它們的方式，以及這種破壞的功能性後果，目前對多巴胺在刺激 - 獎勵學習和刺激中的作用的理解 - 行動學習對藥物成癮的發展有幾個重要的意義。 預測藥物可用性的線索將通過伏隔核和前額葉皮質中的多巴胺作用帶來巨大的激勵顯著性，並且前額皮質和背側紋狀體中的多巴胺作用將有力地鞏固尋求藥物的行為曲目。 (9, 18, 19, 23, 65）.

藥物相關線索特異性的含義

激勵-獎勵和刺激-動作學習將在特定上下文中出現的特定提示與特定效果相關聯，例如“希望”獲得獎勵，採取行動以獲得獎勵以及消耗獎勵。 （上下文的一個重要方面是提示是否或多或少地接近獎勵 [66]; 例如，在實驗室中體驗與藥物相關的提示與在街道上體驗相同的提示有不同的行動意義。）了解提示的重要性並將該信息與適當的響應聯繫起來需要存儲特定的信息模式在大腦中。 該存儲的信息必須提供與獎勵相關的刺激，其評估和一系列動作序列的內部表示，以便該提示可以觸發有效且高效的行為響應。 (19)。 對於發出危險信號的厭惡線索，情況也是如此。

如果多巴胺作用的預測誤差假設是正確的，那麼大腦需要相位多巴胺來更新線索的預測意義。 如果前額皮質功能的多巴胺門控假設是正確的，則需要相位多巴胺來更新目標選擇。 然而，在任何一種情況下，多巴胺都提供有關生物體動機狀態的一般信息; 多巴胺神經元不指定與獎賞相關的感知，計劃或行動的詳細信息。 多巴胺系統的結構 - 位於中腦的相對少量的細胞體可能集體射擊並在整個前腦中廣泛投射，單個神經元支配多個目標 - 不利於精確信息的存儲 (67)。 取而代之的是，這種“呈噴霧狀”的體系結構非常適合協調對確實支持感官信息或動作序列精確表示的許多大腦迴路中顯著刺激的響應。 有關刺激及其預測結果的精確信息（例如，某種胡同，某種儀式或某種氣味（但不是緊密相關的氣味）可預測藥物的輸送）取決於記錄體驗細節的感覺和記憶系統高保真度。 有關提示的具體信息，其重要性的評估以及學習到的運動反應取決於支持精確點對點神經傳遞並利用谷氨酸等興奮性神經遞質的電路。 因此，這是谷氨酸和多巴胺神經元在伏隔核，前額葉皮層，杏仁核和背側紋狀體等功能多樣的結構中的締合相互作用。 (68, 69） 它將特定的感覺信息或特定的動作序列與有機體的動機狀態和線索在環境中的激勵顯著性信息結合在一起。 記錄關於獎勵相關刺激和動作反應的詳細信息的功能要求可能與其他形式的聯想長期記憶相似，其中直接遵循以下假設：成癮代表與獎勵相關的記憶系統的病態劫持 (11, 19）.

羅賓遜和貝里奇 (30, 70） 提出了另一種觀點 - 成癮的激勵致敏假說。 在這種觀點中，每日給藥對某些藥物作用產生耐受性，但對其他藥物作用逐漸增強或致敏 (71)。 例如，在大鼠中，每日註射可卡因或苯丙胺會使運動活動逐漸增加。 致敏是一種有吸引力的成癮模式，因為致敏是一種長期過程，並且因為某些形式的致敏可以以依賴於上下文的方式表達 (72)。 因此，例如，如果大鼠每天在測試籠中而不是在其家籠中註射苯丙胺，則當它們再次置於該測試籠中時，它們會表現出敏銳的運動行為。 激勵敏化理論認為，就像可以對運動行為進行敏化一樣，重複給藥使神經系統敏感，該神經系統將激勵顯著性（與享樂價值或“喜好”相對）分配給藥物和與藥物相關的線索。 這種激勵性的顯著性將導致強烈的“希望”藥物被可能與毒品相關的線索激活。 (30, 70）。 總的來說，激勵致敏視圖與多巴胺作為獎勵預測誤差信號的觀點一致 (9)。 藥物相關線索的激勵顯著性在上癮的個體中得到增強似乎也是無可爭議的。 此外，沒有人認為這些線索激活藥物缺乏或尋求藥物的能力取決於聯想學習機制。 不同意見的一點是，敏感的神經機制，如目前從動物模型中所理解的，是否在人類成癮中起著必要的作用。 在動物模型中，敏感的運動行為在腹側被蓋區域開始，然後在伏隔核中表達。 (73, 74），可能是通過增強多巴胺反應。 鑑於腹側被蓋區域投影與伏隔核或前額葉皮層的相對同質性以及這些投射與許多神經元相互作用的能力，很難解釋這種增強（致敏）多巴胺反應如何附著於特定藥物 - 沒有調用關聯記憶機制的相關線索。 儘管仍然存在混淆的實驗文獻，最近來自缺乏功能性AMPA谷氨酸受體的基因敲除小鼠研究的證據發現可卡因誘導的運動致敏（其保留在敲除小鼠中）和聯想學習之間的解離; 也就是說，當放置在先前與可卡因相關的環境中時，小鼠不再表現出條件性運動反應，它們也沒有表現出條件性位置偏好 (75)。 這些實驗至少強調了關聯學習機制對編碼的關鍵作用 具體 藥物提示和連接這些線索 具體 回复 (19, 23）。 即使要在人體中證實致敏作用（尚未令人信服地進行過），目前還不清楚它的作用是什麼，除了通過在特定情況下增加多巴胺釋放來增強多巴胺依賴性學習機制。 最終是那些學習機制負責編碼高度特異性，強有力的高估藥物線索的代表性，並將它們與特定的尋求藥物的行為和情緒反應聯繫起來。

最後，對成癮的解釋需要一種持久性的理論。 關於長期記憶持續多年甚至一生的機制仍存在許多問題 (15, 16, 76）。 從這個角度來看，敏感的多巴胺對藥物和藥物線索的反應可能會導致藥物相關聯想記憶的鞏固，但成癮的持續存在似乎是基於被認為是特徵的突觸和電路的重塑。長期聯想記憶 (15, 16）.

成癮和長期記憶的細胞和分子機制

正如前面的討論所暗示的那樣，在行為和系統水平上的成癮性分子和細胞機制最終必須解釋1）多巴胺釋放的反復發作如何將服用藥物的行為合併為強迫使用； 2）從藥物中復發的風險-自由狀態可以持續數年，以及3）與毒品有關的線索如何控制行為。 產生突觸可塑性的細胞內信號傳導機制是成癮的誘人候選機制，因為它們可以將藥物誘導的信號（如多巴胺釋放）轉化為神經功能的長期改變，最終轉化為神經元迴路的重塑。 突觸可塑性很複雜，但是可以試探性地將其分為改變現有連接的強度或“重量”的機制以及可能導致突觸形成或消除和重構樹突或軸突結構的機制。 (15).

如已經描述的，藥物提示的特異性及其與特定行為序列的關係表明，成癮的至少一些機制必須是關聯的和突觸特異性的。 改變突觸強度的最佳特徵候選機制是長期增強和長期抑鬱，這些機制既有關聯性又有突觸特異性。 已經假設這些機制在許多形式的依賴經驗的可塑性中發揮關鍵作用，包括各種形式的學習和記憶 (77, 78）。 突觸可塑性的這種機制可以隨後通過改變由於長期增強或長期抑製而接收增強或減弱信號的神經元中的基因和蛋白質表達來導致神經迴路的重組。 因此，長期增強和長期抑鬱已成為藥物誘導的神經迴路功能改變的重要候選機制，這些改變假定成癮 (11)。 現在有充分的證據表明，這兩種機制都發生在伏隔核和中腦邊緣多巴胺神經元的其他目標中，這是藥物管理的結果，並且越來越多的證據表明它們可能在成癮的發展中起重要作用。 對這些發現的詳細討論超出了本次審查的範圍（有關評論，請參閱參考資料） 11, 79-81）。 長期增強和長期抑制的分子機制包括調節關鍵蛋白的磷酸化狀態，突觸中谷氨酸受體可用性的改變以及基因表達的調節 (78, 82）.

記憶如何持續存在的問題 (15, 16, 76） 與成癮高度相關並且尚未得到令人滿意的回答，但持久性最終被認為涉及突觸和迴路的物理重組。 挑釁性的早期結果表明，安非他明和可卡因可以在伏隔核和前額皮質內的樹突中產生形態學改變。 (83, 84）.

樹突，軸突和突觸的物理重塑的重要候選機制是藥物誘導的基因表達或蛋白質翻譯的改變。 在極限時間過程中，兩種類型的基因調控可能有助於長期記憶，包括成癮的假設病理記憶過程：1）基因或蛋白質和2表達的長期上調或下調）短暫的基因表達突變（或蛋白質翻譯）導致突觸的物理重塑（即，形態學改變導致突觸強度的變化，新突觸的產生，或現有突觸的修剪），並因此導致重組電路。 已經觀察到基因表達的兩種類型的改變響應於多巴胺刺激和成癮藥物如可卡因 (85, 86）.

目前已知在伏隔核和背側紋狀體中響應成癮藥物（和其他刺激物）而發生的最長壽命的分子改變是轉錄因子ΔFosB的穩定的，翻譯後修飾形式的上調。 (85)。 在時間譜的另一端是可能依賴於多巴胺D活化的大量基因的瞬時（數分鐘至數小時）表達。₁ 受體和轉錄因子CREB，環AMP反應元件結合蛋白 (86)。 CREB被多種蛋白激酶激活，包括環AMP依賴性蛋白激酶和幾種Ca.²⁺依賴性蛋白激酶，如鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶IV型 (87, 88）。 因為CREB可以響應環AMP和Ca.²⁺ 因此，它可以作為一種巧合探測器，它的激活被認為是參與長期增強和聯想記憶的候選者。 事實上，無脊椎動物和小鼠的大量研究支持CREB在長期記憶中的重要作用（綜述參見參考文獻） 87 以及 88）.

考慮到成癮理論作為長期記憶的病理性篡改，鑑於CREB在幾種形式的長期記憶中日益成熟的作用 (87, 88），並給予可卡因和安非他明激活CREB的能力 (88 - 90）人們對CREB在鞏固獎勵相關記憶中的可能作用很感興趣 (11, 19）。 仍然缺乏這種角色的直接證據。 然而，有相對強有力的證據表明可卡因與苯丙胺刺激多巴胺D有關₁ 受體-GREB通路對耐受和依賴。 可能參與耐受和依賴的最佳研究的CREB調節的靶基因是前體嗎啡肽基因 (91 - 93），其編碼作為κ阿片受體激動劑的內源性阿片類強啡肽。 可卡因或安非他明導致D的多巴胺刺激₁ 伏隔核和背側紋狀體神經元受體，導致CREB磷酸化和prodynorphin基因表達的激活 (93)。 得到的強啡肽將轉運至紋狀體神經元的複發性側支軸，從中抑制多巴胺從中腦多巴胺神經元的末端釋放，從而降低多巴胺系統的反應性。 (91, 94）。 d₁ 受體介導的強啡肽增加因此可以解釋為對伏隔核和背側紋狀體中靶神經元的過度多巴胺刺激的穩態適應，其反饋以抑制進一步的多巴胺釋放 (91)。 與此觀點一致，由病毒載體介導的伏隔核中CREB的過表達增加了前體蛋白基因的表達並降低了可卡因的獎賞效果 (95)。 通過施用κ受體拮抗劑，可以在該模型中恢復可卡因的獎賞效果 (95).

穩態適應，例如強啡肽的誘導，降低多巴胺系統的反應性，似乎在依賴和戒斷中發揮作用 (26, 96）。 鑑於依賴在成癮發病機制中的作用有限 (6, 11, 19, 27, 40），其他研究關注可能有助於提高藥物獎勵的潛在分子機制（對於評論，參見參考文獻） 12, 13）。 迄今為止研究最多的候選者是轉錄因子ΔFosB。 在可誘導的轉基因小鼠模型中ΔFosB的過度表達增加了可卡因的獎賞效果，並且CREB的過表達和ΔFosB的短期表達具有降低藥物獎勵的相反效果。 (97)。 此外，與CREB或ΔFosB的短期表達相比，ΔFosB的延長表達產生了小鼠腦中基因表達的明顯不同的特徵。 (97)。 這些發現的意義在於至少一些在CREB下游表達的基因，例如前強啡肽基因 (93)，參與耐受和依賴，並且在ΔFosB下游表達的基因可能是增強對獎勵和獎勵相關線索的響應的候選者。 現有的實驗技術使分析變得複雜，因為人工過度表達CREB的所有機制都顯著超過了正常情況下CREB磷酸化和去磷酸化的正常時程（分鐘）。 因此，不應在現有證據的基礎上放棄CREB在鞏固獎勵相關聯想記憶中的作用。 開發成癮動物模型的新努力 (98, 99） 可能證明在將藥物誘導型基因表達與突觸可塑性，突觸重塑和相關行為聯繫起來的努力中非常有用。

結論

抽象  |  與追求獎勵相關的神經系統劫持  |  藥物相關線索特異性的含義  |  成癮和長期記憶的細胞和分子機制  |  結論  |  參考

藥物作用的多巴胺假說在不到20年前獲得了貨幣 (38 - 40）。 當時，多巴胺在很大程度上被概念化為享樂信號，並且成癮在很大程度上以享樂的方式理解，依賴和戒斷被視為強迫吸毒的關鍵驅動因素。 不同層次分析的最近努力提供了更加豐富和更複雜的多巴胺作用圖及其如何產生成癮，但新信息和新理論結構已經提出了他們已經回答的許多問題。 在這篇綜述中，我認為，迄今為止我們對成癮的了解最好的觀點是，它代表了與獎勵相關的學習和記憶機制的病態篡改。 然而，還應該清楚的是，許多謎題都缺失了，包括一些相當大的謎題，例如不同藥物在不同迴路中破壞強直和相位多巴胺信號的精確方式，這種破壞的功能性後果，以及成癮藥物重塑突觸和電路的細胞和分子機制。 儘管存在這些挑戰，基礎和臨床神經科學已經產生了比我們短短幾年前更準確和更強大的成癮圖片。

8月收到19，2004; 修訂版收到了11月15，2004; 接受12月3，2004。 來自波士頓哈佛醫學院神經生物學系; 和哈佛大學教務長辦公室。 地址信息和轉載請求給Hyman博士，教授辦公室，馬薩諸塞州霍爾，哈佛大學，劍橋，MA 02138; [email protected] （電子郵件）。

參考

抽象  |  與追求獎勵相關的神經系統劫持  |  藥物相關線索特異性的含義  |  成癮和長期記憶的細胞和分子機制  |  結論  |  參考