儘管減少了可卡因引起的認知功能障礙，但眶額皮質中的DeltaFosB誘導可增強運動致敏作用。（2009）

評論：研究表明DelatFosB可能導致 都 致敏和脫敏（耐受）。 
 
Pharmacol Biochem Behav。 2009 Sep; 93（3）：278-84。 Epub 2008 Dec 16。
 
Winstanley CA，Green TA，Theobald DE，Renthal W，LaPlant Q，DiLeone RJ，Chakravarty S，Nestler EJ。

資源

德克薩斯大學西南醫學中心精神病學系，5323 Harry Hines Boulevard，Dallas，TX 75390-9070，United States。 [電子郵件保護]

抽象

的影響 上癮 藥物隨著反複使用而改變：許多人對其愉悅的反應有耐受性，但對負面後遺症（如焦慮，偏執和藥物渴望）也更敏感。 了解這種耐受性和敏感性的潛在機制可以為藥物依賴性的基礎提供有價值的見解 癮。 我們最近表明，慢性可卡因給藥降低了急性注射可卡因以影響大鼠衝動的能力。 然而，動物在從可卡因自我管理中退出時變得更加衝動。 我們還表明，長期服用可卡因會增加眶額皮質（OFC）中轉錄因子DeltaFosB的表達。 通過病毒介導的基因轉移模擬這種藥物誘導的OFC DeltaFosB升高模擬這些行為變化：OFC中的DeltaFosB過表達誘導對急性可卡因攻擊的作用的耐受性，但使大鼠對退縮的認知後遺症敏感。。 在這裡，我們報告了新的數據，證明OFC中增加的DeltaFosB也使動物對可卡因的運動刺激特性敏感。 一個取自在OFC中過表達DeltaFosB並長期用鹽水或可卡因治療的大鼠採集的伏隔核組織的分析不能支持以下假設：增加OFC DeltaFosB會增強伏隔核致敏。 這些數據表明，儘管看似相反的過程，但對可卡因的多種作用的耐受性和敏化性可以通過同一大腦區域內的相同生物學機制同時誘導，並且OFC中藥物誘導的基因表達變化起著重要作用在多個方面 癮.

1. 介紹

T容忍和敏感的現像是當前關於吸毒成癮的理論的核心。 在考慮藥物濫用障礙的診斷和統計手冊（美國精神病學協會DSM IV）標準（1994）時，關鍵症狀之一是藥物使用者變得耐受藥物的愉悅效果並且需要更多藥物來實現相同的效果。 “高”。 然而，對於所有藥物的影響，耐受性不會以同樣的速度發展，導致致命的過量用藥，因為用戶的藥物攝入量增加。 慢性吸毒者也會對藥物體驗的其他方面變得敏感，而不是容忍。 即使從藥物攝入中獲得的快樂逐漸減少，服用藥物的慾望也會增加，吸毒成癮者常常會對藥物的負面影響（例如，焦慮，偏執）以及藥物配對線索引發藥物的能力敏感。 - 尋求和尋求行為 (Robinson和Berridge，1993）。 通過了解支持敏感和對藥物耐受的生物學機制，希望找到方法來逆轉或抑製成癮過程。

結果，已經深入研究了運動敏化現象，特別是在實驗室囓齒動物中（見（皮爾斯和卡利瓦斯，1997）進行審查）。 像可卡因和安非他明這樣的精神興奮藥物會增加運動活動。 在重複給藥後，該反應變得敏感，並且在急性藥物攻擊後動物變得顯著更加活躍。 現在已經確定了運動致敏cr它依賴於多巴胺能和谷氨酸能信號傳導的變化 伏核（NAc）內（見（Kalivas和Stewart，1991; Karler等，1994; 沃爾夫，1998）。 還鑑定了過多的分子信號蛋白，其可能有助於這種致敏的運動反應的表達。 一種這樣的蛋白質是轉錄因子ΔFosB，其在慢性但非急性給予許多成癮藥物後在NAc和背側紋狀體中增加（Nestler，2008）。 一世增加ΔFosB的NAc水平會增加對可卡因的運動敏感性，增加對藥物的條件性位置偏好，並促進可卡因自我管理 (Colby等人，2003; Kelz等，1999). 因此，似乎NAc中ΔFosB的誘導促進了成癮狀態的發展。

人們越來越認識到，反復接觸成癮藥物會影響高階認知功能，如決策和衝動控制，這對尋求藥物的複發具有至關重要的影響（Bechara，2005; Garavan和Hester，2007; Jentsch和Taylor，1999）。 在最近戒斷的可卡因成癮者以及其他藥物的使用者中觀察到衝動控制的缺陷（例如（Hanson等，2008; Lejuez等人，2005; Moeller等，2005; Verdejo-Garcia等人，2007）。 據推測，這種衝動性源於在這些人群中觀察到的眶額皮質（OFC）的活動減退（Kalivas和Volkow，2005; 羅傑斯等人，1999; Schoenbaum等，2006; Volkow和Fowler，2000）。 我們最近觀察到重複使用可卡因會增加OFC內ΔFosB的水平，並通過輸入旨在過度表達ΔFosB的腺相關病毒（AAV）進入OFC（病毒介導的基因轉移）來模擬這種誘導似乎激活局部抑制電路（Winstanley等人，2007）。 因此，高水平的OFCΔFosB可能在理論上有助於藥物誘導的脈衝控制變化。

我們最近完成了一系列研究以檢驗這一假設，並確定急性和慢性可卡因對大鼠衝動性的兩種測量方法的影響：對五選擇連續反應時間任務的早熟（衝動）反應水平（ 5CSRT）並在延遲折扣任務中選擇小額立即超過較大的延遲獎勵（Winstanley等人，2007）。 我們觀察到急性可卡因增加了對5CSRT的衝動反應，但減少了在延遲折扣範例中的小額即時獎勵的衝動選擇，模仿了安非他明的影響。 這種行為模式 - 衝動行為的增加而衝動選擇的減少 - 被解釋為獎勵的激勵動機的增加（Uslaner和Robinson，2006）。 然而，在重複給予可卡因後，大鼠不再表現出衝動性的這種顯著變化，好像它們已經變得耐受這些藥物的認知作用。 這與上面討論的慢性給藥後觀察到的對可卡因的致敏運動反應形成鮮明對比。 此外，OFC中ΔFosB的過度表達模擬了慢性可卡因治療的效果：急性可卡因對5CSRT和延遲折扣任務的表現的影響在這些動物中減弱，好像它們已經對藥物產生了耐受性'效果。

然而，雖然增加OFC中的ΔFosB可防止急性可卡因增加衝動性，但同樣的操作實際上增加了撤退期間的衝動性 來自長期可卡因自我管理制度（Winstanley等人，2008）。 因此，當可卡因在船上時，這些動物的認知表現受到的影響較小，但在撤離期間它們更容易受到衝動控制缺陷的影響。 因此，OFC中相同的操作增加ΔFosB可以增加對可卡因效應方面的耐受性或敏感性。 在這裡，我們報告了新的額外數據，顯示在OFC中過量表達ΔFosB後的衝動性試驗中顯示對急性可卡因攻擊的反應遲鈍的動物也對可卡因的運動刺激作用敏感。 因此，在相同受試者中觀察到對可卡因效應的不同方面的耐受性和敏感性。 鑑於NAc在介導運動致敏中的顯著作用，以及缺乏涉及OFC在運動調節中的數據，我們假設增加OFC中的ΔFosB可能通過改變該紋狀體區域中的功能來增強運動對可卡因的反應。 因此，我們使用實時PCR進行單獨的實驗以研究OFC中增加的ΔFosB是否以指示增強的運動敏化的方式改變NAc中的基因表達。

轉到：

2。 方法

所有實驗均嚴格按照NIH實驗動物護理和使用指南進行，並由UT Southwestern的Institutional Animal Care and Use Committee批准。

2.1。 主題

雄性Long Evans大鼠（初始重量：275-300 g; Charles River，Kingston，RI）在氣候控制的菌落室中在逆光循環（從21.00-09.00點亮）中成對飼養。 動物在行為實驗中（n= 84）食物限於其自由攝食重量的85％並且維持在每天大鼠食物的14 g上。 水是可用的 隨意。 每週五天在09.00和19.00之間進行行為測試。 用於生成qPCR實驗的腦組織的動物可以自由獲取食物和水（n= 16）。 這些動物可以自由獲取食物和水。

2.2。 手術

使用所述的標準立體定向技術，大鼠接受OFC內註射AAV-GFP，AAV-ΔFosB或AAV-ΔJunD（Winstanley等人，2007）。 用氯胺酮（Ketaset，100mg / kg肌內（im）注射）和甲苯噻嗪（10mg / kg im;來自Henry Schein，Melville，NY的兩種藥物）麻醉大鼠。 使用通過聚乙烯管（Instech Solomon，Pennsylvania，USA）連接到Hamilton微量輸注泵的31規格不銹鋼注射器（Small Parts，Florida，USA）將AAV注入OFC。 根據取自立體定位圖譜的以下坐標，以0.1μl/ min的速率輸注病毒載體（Paxinos和Watson，1998）：位點1 AP + 4.0，L±0.8，DV -3.4，0.4μl：位點2 AP + 3.7，L±2.0，DV -3.6，0.6μl：位點3 AP±3.2，L±2.6，DV-4.4， 0.6μl（見（Hommel等，2003）有關AAV製劑的詳細信息）。 AP（前後）坐標取自前囟，來自中線的L（側向）坐標和來自硬腦膜的DV（背腹）坐標。 在開始任何行為測試（實驗1）或藥物施用（實驗2）之前，允許動物一周從手術中恢復。

2.3。 實驗設計

運動致敏數據來自動物，這些動物經歷了一系列行為測試以測量慢性藥物暴露的認知後遺症，這些數據已經公佈（Winstanley等人，2007）。 簡而言之，訓練大鼠進行5CSRT或延遲折扣任務。 然後將它們分成三組，以匹配基線性能。 過表達ΔFosB的腺相關病毒（AAV2）Zachariou等人，2006使用標準立體定位手術技術（見下文）選擇性地將一組輸注到OFC中，從而模擬通過慢性可卡因給藥誘導該蛋白質。 第二組接受OFC內輸注AAV-ΔJunD。 AAV-GFP（綠色熒光蛋白）用於對照組。 一旦建立穩定的術後基線，就可以在任務中確定急性可卡因（0，5，10，20 mg / kg ip）的作用。 為了評估長期施用可卡因是否會改變急性可卡因暴露的認知效應，然後將動物在其手術組內和之間匹配成兩組相等的組。 一組用鹽水長期治療，另一組用可卡因（2×15 mg / kg）治療21天。 慢性藥物治療停止兩週後，急性可卡因的挑戰在任務中重複進行。 一周後，評估了對可卡因的運動反應。

2.4。 運動對可卡因的反應

使用光束活動系統（PAS：San Diego Instruments，San Diego，CA）在各個籠子（25 cm×45 cm×21 cm）中評估運動活性。 通過跨越籠子寬度的7光束測量每個籠子中的活性，6 cm分開並且距離籠子底板3 cm。 使用PAS軟件（版本5，San Diego Instruments，San Diego，CA）在2 min箱上整理數據。 在30分鐘後，給動物注射可卡因（15 mg / kg ip）並監測運動活性進一步的60分鐘。

2.5。 mRNA的定量

大鼠接受OFC內註射AAV-GFP或AAV-ΔFosB，然後每天兩次注射鹽水或可卡因的21，完全如行為實驗所述。 在最後一次鹽水或可卡因注射後，動物使用24 h。 通過斷頭處死大鼠。 快速提取腦並獲得NAc的雙側1 mm厚12計量沖頭並立即冷凍並在-80℃下儲存直至RNA分離。 來自OFC的打孔也被移除以通過DNA微陣列進行分析，該微陣列證實了該區域中成功的病毒介導的基因轉移（參見（Winstanley等人，2007）更詳細的結果）。 使用RNA Stat-60試劑（Teltest，Houston，TX）根據製造商的說明從NAc樣品中提取RNA。 用DNA酶處理（無DNA，目錄＃1906，Ambion，Austin TX）除去污染的DNA。 將純化的RNA逆轉錄成cDNA（Superscript First Strand Synthesis，Catalog＃12371-019; Invitrogen）。 使用實時qPCR（SYBR Green; Applied Biosystems，Foster City，CA）在Stratagene（La Jolla，CA）Mx5000p 96-well熱循環儀上定量目的基因的轉錄物。 所有引物均由Operon定制合成（Huntsville，AL;見 表1 對於序列）並在實驗前驗證線性和特異性。 根據以下公式將所有PCR數據標準化為甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）的水平，其未被可卡因處理改變：ΔCt =Ct（感興趣的基因） - Ct （GAPDH）。 然後相對於對照（給予慢性鹽水的AAV-GFP組）如下計算調節的接受可卡因的AAV-ΔFosB和AAV-GFP大鼠以及接受慢性鹽水的AAV-ΔFosB大鼠的表達水平：ΔΔCt =ΔCt - ΔCt （控制組）。 符合該領域的推薦實踐（Livak和Schmittgen，2001），然後使用以下表達式計算相對於對照的表達水平：2-ΔΔCt.

表1  

表1

用於通過實時PCR定量cDNA水平的引物序列。

2.6。 毒品

將可卡因HCl（Sigma，St.Louis，MO）以0.9 ml / kg的體積溶解於1％鹽水中，並通過ip注射給藥。 劑量計算為鹽。

2.7。 數據分析

使用SPSS軟件（SPSS，Chicago，IL）分析所有數據。 通過手術（兩個水平：GFP對ΔFosB或ΔJunD）和慢性治療（兩個水平，慢性鹽水和慢性可卡因）作為受試者因素之間的運動數據進行多因素ANOVA，並且將時間倉作為受試者內因子。 來自實時PCR實驗的數據通過單因素ANOVA與手術（兩個水平：GFP對ΔFosB）和長期治療（兩個水平，慢性鹽水和慢性可卡因）作為固定因子進行分析。 主要影響由獨立樣本跟進 t- 在適當的地方進行測試。

轉到：

3。 結果

實驗1

慢性可卡因給藥對急性可卡因的高運動作用產生過敏作用，其可被ΔFosB模仿

正如預期的那樣，在慢性可卡因暴露後對照動物中觀察到強烈的運動致敏，長期用可卡因治療的動物顯示出對急性可卡因攻擊的反應過度增加（圖1A，慢性病治療： F1,34 = 4.325， p<0.045）。 動物過度表達ΔJunD（JunD的顯性負突變體，充當ΔFosB拮抗劑，Zachariou等人，2006），在OFC中與對照動物無法區分（圖1C，GFPvsΔJunD，組： F1，56 = 1.509，NS）。 然而，在OFC中過度表達ΔFosB的動物接受了反复鹽水注射，似乎是“預先致敏的”：它們表現出對急性可卡因的增強的運動反應，這與用慢性可卡因治療的對應物的致敏反應無法區分（圖1B，GFPvsΔFosB手術×慢性治療： F1，56 = 3.926， p<0.052; 僅ΔFosB：慢性治療： F1,22 = 0.664，NS）。 ΔFosB動物在置於運動箱的第一個15分鐘內略微過度活躍（GFPvsΔFosB，手術： F1,56 = 4.229， p <0.04），但可卡因給藥前15分鐘的運動能力水平與對照組相當（手術： F1，56 = 0.138，NS）。

圖。 1  

圖。 1

對可卡因的運動致敏。 急性可卡因在用可卡因與鹽水長期治療的對照動物中產生更大的運動活性增加（圖A）。 在過度表達ΔFosB的動物中（圖B），給予重複鹽水的動物 （更多 …）

考慮到，當在5CSRT期間給予可卡因時，相同的動物顯示出相對增強的阻止產生過早運動反應的能力，這種過度活動似乎特異於動態運動，即通常記錄在運動致敏研究中的運動類型。 儘管響應於興奮劑藥物的增強活性可以反映致焦慮特徵，但是使用升高的迷宮或開放場測試（數據未顯示）測量的OFF內B的OFC過度表達不會增加焦慮。 動物也適應IP注射，鹽水注射不會改變他們的認知能力（Winstanley等人，2007因此，這種運動效應不能歸因於對IP注入的一般響應。 總之，這些研究結果表明OFC中ΔFosB的誘導足以（但不是必需）用於對可卡因起反應的致敏運動，即使同一區域的ΔFosB導致對可卡因對動機和衝動的影響的耐受性（Winstanley等人，2007).

實驗2

慢性可卡因給藥調節NAc中的基因表達

如果NAc中的特定分子對AAV-ΔFosB鹽水處理組中觀察到的預致敏反應有貢獻，那麼與AAV-GFP和AAV-GFP中的動物相比，我們預期這些動物會發現類似的生化反應。 AAV-ΔFosB組用可卡因長期治療。 此外，用鹽水處理的AAV-GFP組中的動物不應顯示出這種反應，因為這些動物對可卡因不敏感。 這種結果模式將反映在重要的藥物×手術相互作用中，由重要的獨立樣本支持 t - 比較AAV-GFP和AAV-ΔFosB鹽水處理組以及AAV-ΔFosB和AAV-GFP可卡因處理組的平均值。 藥物治療或手術的主要影響將證實OFC中的慢性可卡因或ΔFosB的過度表達可以調節NAc中的靶分子，但是該觀察不足以解釋在AAV-ΔFosB鹽水治療組中觀察到的致敏的運動反應。 。 由於異常低的RNA產量，無法分析來自接受OFC內輸注AAV-GFP和重複可卡因注射的一隻動物的組織。 在這個實驗中，我們專注於幾個與可卡因的運動致敏有關的基因（見討論）。

3.1。 ΔFosB/ FOSB

慢性藥物治療均未改變NAc中FosB mRNA的水平（圖2A，藥物： F1,14 = 1.179，ns）或OFC中ΔFosB的表達（手術： F1，14 = 0.235，ns）。 然而，根據之前的報導，長期使用可卡因治療的動物的ΔFosB水平顯著升高（陳等人，1997); 圖2B，藥物： F1,14 = 7.140， p<0.022）。 有趣的是，用鹽水處理的動物的NAc中的ΔFosBmRNA的量要比那些在OFC中過度表達該轉錄因子的動物的低（藥物： F1,14 = 9.362， p<0.011）。 但是，沒有藥物×手術相互作用說明ACA-GFP和AAV-ΔFosB治療組的長期可卡因治療具有相同的作用，從而將ΔFosB水平成比例地提高（藥物×手術： F1，14 = 0.302，ns）。

圖。 2  

圖。 2

在OFC中過表達GFP或ΔFosB的動物的NAc內的mRNA的變化，並且用鹽水或可卡因長期治療。 數據表明表達中的線性倍數變化作為對照值的比例。 顯示的數據是 （更多 …）

3.2。 ARC / CREB ​​/ PSD95

在最後一次藥物暴露後，沒有證據表明增加的Arc（活動相關的細胞骨架相關蛋白）表達24 h，OFC中ΔFosB的增加也沒有改變NAc中Arc mRNA的水平（圖2C，藥物： F1.14 = 1.416，ns; 手術： F1,14 = 1.304，ns）。 同樣，在CREB（cAMP反應元件結合蛋白）表達中未觀察到變化（圖2D，藥物： F1,14 = 0.004，ns; 手術： F1,14 = 0.053，ns）。 然而，長期服用可卡因可顯著提高PSD95（95 kD的突觸後密度蛋白）的mRNA水平（圖.2E，藥物： F1,14 = 11.275， p <0.006），但是在AAV-GFP和AAV-ΔFosB組中，這種增加相似（手術： F1，14 = 0.680，ns; 藥物×手術： F1,14 = 0.094，ns）。

3.3。 d2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

多巴胺D的mRNA水平2 慢性可卡因給藥後受體增加（圖2F，藥物： F1,14 = 7.994， p<0.016），但這種增加不受OFC中ΔFosB過表達的影響（手術： F1，14 = 0.524，ns; 藥物×手術： F1,14 = 0.291，ns）。 GABA的mRNA水平B 受體顯示出相似的特徵，無論病毒操作如何，在反復接觸可卡因後，其水平會增加一小部分但顯著增加（圖2G，藥物： F1,14 = 5.644， p <0.037; 手術： F1，14 = 0.000，ns; 藥物×手術： F1,14 = 0.463，ns）。 然而，AMPA谷氨酸受體亞單位GluR1和GluR2的水平不受任何操作的影響，儘管慢性可卡因治療後GluR2有輕微增加的趨勢（圖2H，GluR1：藥物： F1,14 = 0.285，ns; 手術： F1，14 = 0.323，ns; 藥物×手術： F1,14 = 0.224，ns; 圖2I，GluR2：藥物： F1,14 = 3.399， p <0.092; 手術： F1，14 = 0.981，ns; 藥物×手術： F1,14 = 0.449，ns）。

總之，儘管慢性可卡因治療改變了NAc中測試的許多基因的mRNA水平，但我們沒有看到在OFC中過表達ΔFosB的鹽水處理的大鼠中這些基因的表達相應增加。 這些發現表明這些特定基因不參與該組中觀察到的增加的運動反應。

轉到：

4。 討論

在這裡，我們顯示OFC中ΔFosB的過度表達使大鼠對可卡因的運動刺激作用敏感，模仿慢性可卡因給藥的作用。 我們先前已經表明，這些相同動物在5CSRT和延遲折扣範例上的表現受急性可卡因的影響較小，並且在重複可卡因暴露後觀察到類似的耐受性效應。 因此，可以在相同的動物中觀察到對可卡因的不同作用的致敏和耐受，其中兩種適應通過相同的分子ΔFosB介導，作用於相同的腦區域。 這兩種現象可以通過模仿可卡因在單個皮層外基因座中的一種動作同時誘發這一事實，突出了皮質區域在慢性藥物攝入後遺症中的重要性。 此外，這些數據表明，耐受性和敏感性反映了對成癮藥物反應的兩個看似截然不同但又密切相關的方面。

鑑於NAc中ΔFosB表達的增加與運動致敏的發展密切相關，一種似是而非的假設是，OFC中過表達的ΔFosB通過增加NAc中ΔFosB的水平使動物對可卡因敏感。 然而，發現相反的結果：在OFC中過表達ΔFosB的動物中NAc中ΔFosB的水平顯著降低。 NAcΔFosB降低的行為後果很難解釋，因為抑制ΔFosB在該區域過度表達ΔJunD的作用會降低許多可卡因對小鼠的作用（Peakman等人，2003）。 這些觀察與參考多巴胺系統的觀察之間存在某些相似之處。 例如，NAc中的部分多巴胺消耗可導致多動，因為可以在該區域中直接應用多巴胺激動劑（Bachtell等，2005; Costall等人，1984; Parkinson等，2002; Winstanley等人，2005b）。 同樣，ΔFosB皮質水平升高可能會降低皮質下表達的事實類似於前額葉多巴胺能傳遞增加通常伴隨紋狀體多巴胺水平相互降低的公認發現（Deutch等，1990; Mitchell和Gratton，1992）。 這種反饋機制如何對細胞內信號傳導分子起作用目前尚不清楚，但可能反映了由基因轉錄變化引起的某些神經元網絡的一般活動的變化。 例如，增加OFC中的ΔFosB會導致局部抑制活性的上調，GABA水平的增加就是證明。A 通過微陣列分析檢測到的受體，mGluR5受體和P物質（Winstanley等人，2007）。 OFC活動的這種變化可能會影響其他大腦區域的活動，這可能反過來導致ΔFosB表達的局部變化。 ΔFosB水平是否反映多巴胺活性的相對變化是一個需要進一步研究的問題。

所有動物在慢性可卡因治療後的NAc中顯示ΔFosBmRNA水平顯著增加，與先前有關蛋白質水平升高的報導一致（陳等人，1997; Hope等人，1992; Nye等，1995）。 然而，最近的一份報告發現，慢性安非他明治療後，ΔFosBmRNA水平不再顯著升高24 h，儘管最終注射後3 h顯著增加（Alibhai等，2007）。 這種差異可能是由於使用的精神興奮劑藥物（可卡因與安非他明）不同，但考慮到可卡因的半衰期較短，可以合理地預期其對基因表達的影響會比安非他明更快地正常化，而不是相反。 這些不同結果的一個更合理的原因是，與21天的單次高劑量注射相比，本研究中的動物每天注射中等劑量的藥物兩次7天（Alibhai等，2007）。 更廣泛的治療方案可能導致這裡觀察到更明顯的變化。

雖然在慢性可卡因之後的NAc內觀察到的基因表達的變化與先前報導的發現大體一致，但是在當前研究中影響的程度較小。 一個潛在的原因是在最後一次注射可卡因後動物僅在24 h處死，而大多數研究使用了自最後一次藥物暴露後兩週獲得的組織。 研究運動致敏時間過程的研究表明，在此後的時間點觀察到行為和基因/蛋白質表達的更顯著變化。 雖然我們報導多巴胺D的mRNA略有增加2 在NAc受體中，一般的共識是D的表達水平2 或D.1 雖然D的增加和減少，但是在運動致敏發展後，受體並未永久性地改變2 在致敏體制結束後不久報告了受體數量（見（皮爾斯和卡利瓦斯，1997）討論）。 我們觀察到在此早期時間點慢性可卡因治療後GluR1和GluR2 mRNA未發生變化同樣符合之前的報告（Fitzgerald等人，1996），儘管在慢性精神興奮劑治療停止後的較晚時間點檢測到GluR1 mRNA的增加（丘吉爾等人，1999).

然而，我們確實觀察到長期用可卡因治療的動物的NAc中PSD95 mRNA的少量增加。 PSD95是一種支架分子，是興奮性突觸突觸後密度內的主要蛋白質之一。 它在突觸中錨定了幾種穀氨酸受體和相關的信號蛋白，並且PSD95表達的增加被認為反映了突觸活性增加和突觸中谷氨酸受體的插入和穩定增加（van Zundert等人，2004）。 PSD95在發展運動致敏中的作用已被提出（姚等人，2004).

弧表達的增加也與突觸活動的增加有關。 然而，注射安非他明後，觀察到NAc中Arc表達增加了50分鐘（Klebaur等，2002），我們的數據表明長期服用可卡因不會更長期地上調NAc中的弧，儘管在用抗抑鬱藥物長期給藥後觀察到24 h的增加（Larsen等，2007）和安非他明（Ujike等，2002）。 急性可卡因和苯丙胺給藥後，NAc中也觀察到CREB磷酸化增加（Kano等人，1995; Konradi等人，1994; Self等人，1998但是，慢性可卡因給藥後未觀察到CREB ​​mRNA的增加可能並不令人驚訝。 通過CREB途徑發信號在藥物攝取的初始階段被認為更為重要，ΔFosB等轉錄因子隨著成癮的進展而占主導地位（McClung和Nestler，2003）。 儘管CREB與可卡因的有益效果有牽連（Carlezon等，1998），沒有報導增加CREB表達影響運動致敏，儘管病毒介導的CREB內源性顯性負性拮抗劑，誘導型cAMP早期阻遏蛋白或ICER增加，增加急性注射安非他明引起的機能亢進（Green等，2006).

總之，雖然我們觀察到的大多數藥物誘導的變化與文獻中的預測一致，但我們沒有發現NAc內基因表達的任何變化，這可以解釋在未經藥物治療的動物中觀察到的對可卡因的敏感性運動反應。與OFC內AAV-ΔFosB。 這提高了OFC中增加ΔFosB可能不會通過NAc影響運動致敏的可能性，儘管可能涉及未在此研究的許多其他基因。 大量證據表明，內側前額葉皮層（mPFC）的調節可以改變紋狀體活動，從而有助於對精神興奮劑的行為敏感性（Steketee，2003; Steketee和Walsh，2005雖然對OFC等更多腹側前額區域的作用知之甚少。 NAc接收OFC的一些預測（Berendse等人，1992）。 然而，一項更近期和詳細的研究發現很少有直接的OFC-NAc預測：在向OFC的外側和腹外側區注射順行示踪劑後觀察到NAc殼最外側部分的稀疏標記，以及最腹側的OFC區域向NAc核心發送最小預測（Schilman等，2008）。 中央尾狀殼核受到更密集的神經支配。 根據這些解剖學證據，在我們的PCR反應中分析的大多數NAc組織不會被OFC直接支配，從而降低了成功檢測到基因表達的任何變化的機會。

OFC確實對與NAc密切相關的區域進行了大量投射，例如mPFC，基底外側杏仁核（BLA），尾狀殼核和丘腦底核（STN）。 OFC的變化是否可以通過其在這些領域的影響間接調節NAc的功能是一個懸而未決的問題。 已經表明，在OFC病變後BLA中的活性發生改變，這顯著導致OFC損傷引起的逆轉學習缺陷（Stalnaker等，2007），但尚未報告NAc等區域內的任何影響。 將注意力集中在與OFC更強連接的其他區域並且也嚴重影響電機控制可能更有成效。 STN是一個特別有希望的目標，因為STN和OFC的病變不僅對沖動性和巴甫洛夫學習產生類似的影響（Baunez和Robbins，1997; Chudasama等，2003; Uslaner和Robinson，2006; Winstanley等，2005a），但精神興奮劑誘導的運動致敏與該區域c-Fos表達增加有關（Uslaner等，2003）。 旨在探討OFC內藥物誘導的基因表達變化如何影響STN等下游區域功能的未來實驗是必要的。 OFC還向腹側被蓋區域發送一個小投影（Geisler等，2007），一個已知嚴重參與運動致敏發展的區域。 因此，OFC中ΔFosB的過表達可能因此影響通過該途徑的運動敏化。

藥物誘導的認知功能變化與運動致敏之間關係的確切性質目前尚不清楚，到目前為止我們一直關注OFC。 鑑於這些發現，與其他大腦區域的運動致敏發展相關的基因表達變化可能相反地對可卡因的認知反應產生一些影響。 探討成癮藥物給藥後皮質和皮質下區域之間相互作用的實驗可以揭示上癮狀態如何產生和維持，以及在這個過程中敏感和耐受所起的互動作用。

轉到：

參考

  • Alibhai IN，Green TA，Potashkin JA，Nestler EJ。 調節fosB和DeltafosB mRNA表達：體內和體外研究。 Brain Res。 2007;1143：22-33。 [PMC免費文章] [考研]
  • 美國精神病學協會。 診斷和統計手冊IV“。 華盛頓特區：美國精神病學協會; 1994。
  • Bachtell RK，Whisler K，Karanian D，Self DW。 伏隔核內殼施用多巴胺激動劑和拮抗劑對大鼠可卡因攝取和可卡因尋求行為的影響。 精神藥理學（Berl） 2005;183：41-53。 [考研]
  • Baunez C，Robbins TW。 丘腦底核的雙側損傷在大鼠的注意力任務中誘導多種缺陷。 Eur J Neurosci。 1997;9：2086-99。 [考研]
  • Bechara A.決策，衝動控制和喪失抵抗藥物的意志力：一種神經認知的觀點。 Nat Neurosci。 2005;8：1458-63。 [考研]
  • Berendse HW，Galis-de Graaf Y，Groenewegen HJ。 地形組織和與大鼠前額皮質紋狀體投影的腹側紋狀體隔室的關係。 J Comp Neurol。 1992;316：314-47。 [考研]
  • Carlezon WA，Jr，et al。 CREB對可卡因獎勵的監管。 科學。 1998;282：2272-5。 [考研]
  • Chen J，Kelz MB，Hope BT，Nakabeppu Y，Nestler EJ。 慢性Fos相關抗原：通過長期治療在腦中誘導的deltaFosB的穩定變體。 J Neurosci。 1997;17：4933-41。 [考研]
  • Chudasama Y，et al。 在大鼠背側前扣帶，下邊緣和眶額皮質損傷後5選擇連續反應時間任務的性能可分離方面：對選擇性，衝動性和強迫性的不同影響。 Behav Brain Res。 2003;146：105-19。 [考研]
  • Churchill L，Swanson CJ，Urbina M，Kalivas PW。 重複的可卡因改變了大鼠的伏隔核和腹側被蓋區域中的谷氨酸受體亞基水平，從而產生行為致敏。 J Neurochem。 1999;72：2397-403。 [考研]
  • Colby CR，Whisler K，Steffen C，Nestler EJ，Self DW。 紋狀體細胞類型特異性過度表達DeltaFosB可增強對可卡因的刺激。 J Neurosci。 2003;23：2488-93。 [考研]
  • Costall B，Domeney AM，Naylor RJ。 多巴胺輸注到大鼠腦伏隔核引起的運動機能亢進：作用的特異性。 精神藥理學（Berl） 1984;82：174-180。 [考研]
  • Deutch AY，Clark WA，Roth RH。 前額皮質多巴胺耗竭增強中腦邊緣多巴胺神經元對壓力的反應性。 Brain Res。 1990;521：311-5。 [考研]
  • Fitzgerald LW，Ortiz J，Hamedani AG，Nestler EJ。 濫用和壓力的藥物增加大鼠腹側被蓋區域中GluR1和NMDAR1谷氨酸受體亞單位的表達：交叉致敏劑之間的常見適應性。 J Neurosci。 1996;16：274-82。 [考研]
  • Garavan H，Hester R.認知控制在可卡因依賴中的作用。 神經心理學 2007;17：337-45。 [考研]
  • Geisler S，Derst C，Veh RW，Zahm DS。 大鼠腹側被蓋區的谷氨酸能傳入。 J Neurosci。 2007;27：5730-43。 [PMC免費文章] [考研]
  • Green TA，et al。 通過壓力或安非他明誘導伏隔核中的ICER表達增加了對情緒刺激的行為反應。 J Neurosci。 2006;26：8235-42。 [考研]
  • Hanson KL，Luciana M，Sullwold K.與獎勵相關的決策缺陷和MDMA及其他吸毒者的衝動性提高。 藥物酒精依賴。 2008
  • Hommel JD，Sears RM，Georgescu D，Simmons DL，DiLeone RJ。 使用病毒介導的RNA干擾在大腦中進行局部基因敲低。 Nat Med。 2003;9：1539-44。 [考研]
  • Hope B，Kosofsky B，Hyman SE，Nestler EJ。 通過慢性可卡因調節大鼠伏隔核中立即早期基因表達和AP-1結合。 Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89：5764-8。 [PMC免費文章] [考研]
  • Jentsch JD，Taylor JR。 由藥物濫用中的前紋狀體功能障礙引起的衝動：對通過獎勵相關刺激控制行為的影響。 精神藥理學。 1999;146：373-90。 [考研]
  • Kalivas PW，Stewart J.多巴胺在啟動和表達藥物和應激誘導的運動活動敏感性中的傳遞。 Brain Res Brain Res Rev. 1991;16：223-44。 [考研]
  • Kalivas PW，Volkow ND。 成癮的神經基礎：動機和選擇的病理學。 Am J Psychiatry。 2005;162：1403-13。 [考研]
  • Kano T，Suzuki Y，Shibuya M，Kiuchi K，Hagiwara M.可卡因誘導的CREB磷酸化和c-Fos表達在帕金森病模型小鼠中受到抑制。 NeuroReport。 1995;6：2197-200。 [考研]
  • Karler R，Calder LD，Bedingfield JB。 可卡因行為致敏和興奮性氨基酸。 精神藥理學（Berl） 1994;115：305-10。 [考研]
  • Kelz MB，et al。 轉錄因子deltaFosB在腦中的表達控制對可卡因的敏感性。 的性質。 1999;401：272-6。 [考研]
  • Klebaur JE，et al。 苯丙胺在尾狀核，伏隔核和新皮質中引起弧（Arg 3.1）mRNA表達的能力受環境背景調節。 Brain Res。 2002;930：30-6。 [考研]
  • Konradi C，Cole RL，Heckers S，Hyman SE。 安非他明通過轉錄因子CREB調節大鼠紋狀體中的基因表達。 J Neurosci。 1994;14：5623-34。 [考研]
  • Larsen MH，Rosenbrock H，Sams-Dodd F，Mikkelsen JD。 用三聯單胺再攝取抑製劑特索芬辛進行亞慢性和慢性治療後，大鼠來源的神經營養因子，活性調節的細胞骨架蛋白mRNA的表達和成年海馬神經發生的增強。 Eur J Pharmacol。 2007;555：115-21。 [考研]
  • Lejuez CW，Bornovalova MA，Daughters SB，Curtin JJ。 城市內部裂縫/可卡因使用者和海洛因使用者的衝動性和性風險行為的差異。 藥物酒精依賴。 2005;77：169-75。 [考研]
  • Livak KJ，Schmittgen TD。 方法。 卷。 25。 加利福尼亞州聖地亞哥：2001。 使用實時定量PCR和2（-Delta Delta C（T））方法分析相對基因表達數據; pp.402-8。
  • McClung CA，Nestler EJ。 CREB和deltaFosB對基因表達和可卡因獎勵的調節。 Nat Neurosci。 2003;6：1208-15。 [考研]
  • Mitchell JB，Gratton A.前額皮質的部分多巴胺消耗導致由反复暴露於自然增強刺激引起的中腦邊緣多巴胺釋放增強。 J Neurosci。 1992;12：3609-18。 [考研]
  • Moeller FG，et al。 減少前胼call體白質完整性與可卡因依賴性受試者的衝動性增加和可辨性降低有關：彌散張量成像。 神經精神藥理學。 2005;30：610-7。 [考研]
  • 雀巢EJ。 成癮的轉錄機制：deltaFosB的作用。 Philos Trans R Soc London，B Biol Sci。 2008;363：3245-55。 [PMC免費文章] [考研]
  • Nye HE，Hope BT，Kelz MB，Iadarola M，Nestler EJ。 可卡因在紋狀體和伏核中對慢性FOS相關抗原誘導的調節的藥理學研究。 J Pharmacol Exp Ther。 1995;275：1671-80。 [考研]
  • Parkinson JA，et al。 伏隔核多巴胺耗竭損害了食慾的巴甫洛夫進近行為的獲得和表現：對mesoaccumbens多巴胺功能的影響。 Behav Brain Res。 2002;137：149-63。 [考研]
  • Paxinos G，Watson C. 立體定位坐標中的大鼠腦。 悉尼：學術出版社; 1998。
  • Peakman MC，et al。 轉基因小鼠中c-Jun的顯性失活突變體的誘導性腦區特異性表達降低了對可卡因的敏感性。 Brain Res。 2003;970：73-86。 [考研]
  • Pierce RC，Kalivas PW。 對苯丙胺類精神興奮劑的行為致敏表達的電路模型。 Brain Res Brain Res Rev. 1997;25：192-216。 [考研]
  • Robinson TE，Berridge KC。 藥物渴望的神經基礎：成癮的激勵致敏理論。 Brain Res Brain Res Rev. 1993;18：247-91。 [考研]
  • Rogers RD，et al。 對慢性安非他明濫用者，阿片類藥物濫用者，前額葉皮層局灶性損害患者和色氨酸耗竭的正常志願者的決策認知存在不可分割的缺陷：單胺能機制的證據。 神經精神藥理學。 1999;20：322-39。 [考研]
  • Schilman EA，Uylings HB，Galis-de Graaf Y，Joel D，Groenewegen HJ。 大鼠的眼眶皮質在地形上投射到尾狀殼核複合體的中央部位。 Neurosci Lett。 2008;432：40-5。 [考研]
  • Schoenbaum G，Roesch MR，Stalnaker TA。 眶額皮質，決策和吸毒成癮。 趨勢神經科學。 2006;29：116-24。 [PMC免費文章] [考研]
  • Self DW，et al。 cAMP依賴性蛋白激酶參與可卡因自我給藥的伏隔核和可卡因尋求行為的複發。 J Neurosci。 1998;18：1848-59。 [考研]
  • Stalnaker TA，Franz TM，Singh T，Schoenbaum G. Basolateral amygdala病變消除了眶額依賴性逆轉損傷。 神經元。 2007;54：51-8。 [考研]
  • Steketee JD。 內側前額葉c006Frtex的神經遞質系統：對精神興奮劑敏感的潛在作用。 Brain Res Brain Res Rev. 2003;41：203-28。 [考研]
  • Steketee JD，Walsh TJ。 將舒必利重複注射到內側前額葉皮層誘導大鼠對可卡因的致敏。 精神藥理學（Berl） 2005;179：753-60。 [考研]
  • Ujike H，Takaki M，Kodama M，Kuroda S.與精神興奮劑的行為致敏中的突觸發生，神經發生和MAP激酶相關的基因表達。 Ann NY Acad Sci。 2002;965：55-67。 [考研]
  • Uslaner JM，Crombag HS，Ferguson SM，Robinson TE。 可卡因誘導的精神運動活動與其在丘腦底核中誘導c-fos mRNA表達的能力相關：劑量和重複治療的影響。 Eur J Neurosci。 2003;17：2180-6。 [考研]
  • Uslaner JM，Robinson TE。 丘腦底核病變增加衝動行為，減少衝動選擇 - 通過增強激勵動機進行調解？ Eur J Neurosci。 2006;24：2345-54。 [考研]
  • van Zundert B，Yoshii A，Constantine-Paton M.谷氨酸突觸的受體區室化和運輸：發育建議。 趨勢神經科學。 2004;27：428-37。 [考研]
  • Verdejo-Garcia AJ，Perales JC，Perez-Garcia M.可卡因和海洛因多物質濫用者的認知衝動。 Addict Behav。 2007;32：950-66。 [考研]
  • Volkow ND，Fowler JS。 成癮，一種強迫和驅動的疾病：眶額皮質的參與。 Cereb Cortex。 2000;10：318-25。 [考研]
  • Winstanley CA，et al。 從可卡因自我戒斷中退出時的衝動性增加：DeltaFosB在眶額皮質中的作用。 Cereb Cortex。 2008 Jun 6; 印刷前的電子出版物。
  • Winstanley CA，Baunez C，Theobald DE，Robbins TW。 丘腦底核的病變減少了衝動選擇，但損害了大鼠的自體成形：基底神經節在巴甫洛夫條件反射和衝動控制中的重要性。 Eur J Neurosci。 2005a;21：3107-16。 [考研]
  • Winstanley CA，Theobald DE，Dalley JW，Robbins TW。 血清素和多巴胺之間的相互作用控制大鼠的衝動選擇：對沖動控制障礙的治療意義。 神經精神藥理學。 2005b;30：669-82。 [考研]
  • Winstanley CA，et al。 眶額皮質中的DeltaFosB誘導介導對可卡因誘導的認知功能障礙的耐受性。 J Neurosci。 2007;27：10497-507。 [考研]
  • 狼我。 興奮性氨基酸在精神運動興奮劑行為致敏中的作用。 Prog Neurobiol。 1998;54：679-720。 [考研]
  • 姚WD等人。 鑑定PSD-95作為多巴胺介導的突觸和行為可塑性的調節劑。 神經元。 2004;41：625-38。 [考研]
  • Zachariou V，et al。 DeltaFosB在嗎啡作用中對伏隔核的重要作用。 Nat Neurosci。 2006;9：205-11。 [考研]