生物精神病學。 2008 Dec 1; 64（11）：941-50。 Epub 2008 Jul 26。
Teegarden SL，Nestler EJ，Bale TL。
資源
賓夕法尼亞大學動物生物學系，賓夕法尼亞州費城19104-6046，美國。
抽象
背景：
對獎勵的敏感性被認為是與藥物濫用和暴飲暴食有關的行為的誘發因素。 然而，導致獎勵敏感性的潛在機制尚不清楚。 我們假設多巴胺信號傳導失調可能是提高獎勵敏感性的根本原因，因此獎勵刺激可以起到使系統正常化的作用。
方法：
我們使用增加的獎勵敏感性的遺傳小鼠模型，即Delta FosB過表達小鼠，來檢查響應於可口的高脂肪飲食的獎賞途徑變化。 在基礎上和在可接受的飲食暴露的6週之後檢查這些小鼠中的獎賞信號傳導的標記。 在高脂肪飲食戒斷後的行為測試中檢查小鼠以評估該模型對去除有益刺激的脆弱性。
結果：
我們的研究結果表明，在伏隔核和紋狀體區域中，由於Delta FosB的過度表達導致伏隔核 - 下丘腦 - 腹側被蓋區電路的激勵途徑激活改變。。 磷酸化環磷酸腺苷（cAMP）反應元件結合蛋白的水平 （區pCREB）， 腦源性神經營養因子 （BDNF）， 在Delta FosB小鼠中，伏隔核中分子量為32 kDa（DARPP-32）的多巴胺和環磷酸腺苷調節的磷蛋白減少，提示多巴胺信號傳導減少。 六週的高脂肪飲食暴露完全改善了這些差異，揭示了可口飲食的有效獎勵能力。 Delta FosB小鼠在高脂肪戒斷後的24小時內也表現出運動活動和焦慮相關反應的顯著增加。
結論：
這些結果確立了與Delta FosB和多巴胺信號傳導失調相關的獎勵變化的潛在敏感性，這些信號可以通過可口的飲食進行標準化，並且可能是某些形式的肥胖症的易感表型.
簡介
儘管我們越來越多地了解控制食慾和飽腹感的神經系統，但美國的肥胖率繼續上升。 目前的藥物治療效果有限，行為改變的長期依從性最小（1）。 熱量密集，可口的食物的消費與大腦中的壓力和獎勵途徑的變化有關，這表明這些食物的有益特性可能會超越能量平衡信號（2-4）。 高脂肪的食物充當自然獎勵，以類似濫用藥物的方式激活大腦獎勵中心，因此已被用於自我管理範例（5-8）。 因此，暴飲暴食和藥物濫用的行為和動機可能具有共同的潛在機制，可能為這兩種情況開闢新的治療途徑。
在研究可口食物和調節大腦獎勵和壓力的途徑之間的關係， 我們之前已經確定了從可口的高脂肪飲食（HF）中退出後減少獎勵和增加壓力的分子和生化標誌物。 與濫用藥物相似，在我們的研究中暴露於可口的飲食導致伏隔核（NAc）中的轉錄因子ΔFosB水平增加，這是一種中樞腦獎勵結構（9，10）。 誘導過度表達ΔFosB的小鼠顯示出對食物獎勵（11）的儀器響應增加，使其成為檢查獎賞敏感性和獎勵系統的長期失調在對可口飲食的分子和生化反應中的作用的有價值的工具。
在本研究中，我們利用ΔFosB過表達小鼠來檢查NAc-下丘腦 - 腹側被蓋區（VTA）神經迴路中響應可口HF飲食的獎賞標誌物的長期變化。 基於先前對這些獎勵敏感小鼠的研究，我們假設ΔFosB誘導的獎賞敏感性變化涉及由NAc反饋至VTA導致的多巴胺信號傳導失調。 此外，我們假設暴露於能量密集的HF飲食的自然獎勵將使這些小鼠中的多巴胺能係統正常化，導致對從這種HF飲食中退出的壓力的過度反應。 利用可口飲食作為有益物質的獨特方面允許我們將下丘腦輸入包括在表型中的獎勵迴路中，所述表型可預測易患抗治療肥胖的群體。 為了檢驗這一假設，我們研究了多巴胺神經傳遞的標誌物，包括NAc中的pCREB，BDNF和DARPP-32以及HF暴露後VTA中的酪氨酸羥化酶和多巴胺轉運蛋白。 我們還研究了已知影響多巴胺輸出的能量平衡的特定標誌物，包括VTA中的瘦蛋白和食慾素受體以及下丘腦外側的食慾素表達。
材料和方法
動物
在德克薩斯大學西南醫學中心的混合背景（ICR：C1999Bl57 / SJL）上產生可誘導過度表達NAc和背側紋狀體中的強啡肽陽性神經元中的ΔFosB的雄性轉基因小鼠（Kelz等，6）並維持在賓夕法尼亞大學進行測試。 將所有小鼠維持在多西環素（飲用水中的100μg/ ml）直至到達賓夕法尼亞大學。 為了誘導過表達，去除多西環素（n = 23）（12）。 對照小鼠（n = 26）繼續接受藥物。 在去除多西環素後8週將小鼠分配給飲食組，此時已顯示表達達到最大水平（13）。 將小鼠維持在12：12光 - 暗循環（在0700上點亮），隨意獲得食物和水。 所有研究均根據賓夕法尼亞大學動物護理和使用委員會批准的實驗方案進行，所有程序均按照機構指南進行。
飲食暴露
將小鼠維持在家用食物（n = 16）上或置於HF（n = 16-17）上六週。 家用食物（Purina Lab Diet，St.Louis，MO）含有4.00 kcal / g，由28％蛋白質，12％脂肪和60％碳水化合物組成。 HF飲食（Research Diets，New Brunswick，NJ）含有4.73 kcal / g，由20％蛋白質，45％脂肪和35％碳水化合物組成。
生物化學和基因表達
在飲食暴露六週後分析小鼠。 從顱骨中取出腦，並在乾冰上完全冷凍或解剖NAc（大約0.5-1.75 mm，來自前囟，深度為3.5-5.5mm）並在液氮中冷凍。 將組織儲存在-80℃直至測定。
生化分析
Western印蹟的方法在補充材料中描述。 使用的抗體是：Cdk5，CREB和BDNF（1：500，Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA）和磷酸-CRNB（pCREB）（Ser 133）（1：500，Cell Signaling Technology，Danvers，MA）。
受體放射自顯影
放射自顯影的詳細方法在補充材料中描述。 使用的配體是2 nM H3-SCH 23390和5 nM H3-spiperone（PerkinElmer，Boston，MA）。
原位雜交
如前所述（14）進行組織處理和雜交。 DARPP-32探針由P. Greengard（洛克菲勒大學）和J. Elmquist（德克薩斯大學西南醫學中心）的orexin探針提供。 將測定DARPP-32的載玻片用於3天的膠片，並且測定用於食慾素的載玻片在4天被貼上膠片。 如前所述（10）進行膠片圖像的定量。
熒光定量PCR
從VTA分離RNA，並使用TaqMan基因表達測定法（Applied Biosystems，Foster City，CA）評估各個基因的表達。 詳細的方法和統計分析可以在補充材料中找到。
行為分析
為了檢查獎賞敏感性對飲食誘導的行為改變的影響，在暴露四周後將一小部分小鼠從HF中取出並返回到家中（n = 9對照，n =8ΔFosB）。 停藥後24小時，根據我們先前公佈的飲食戒斷範例（10）將小鼠暴露於開放場試驗。 簡而言之，將小鼠置於開放式場裝置的中心並監測5分鐘。 測量總線交叉，糞便，中心時間和交叉中心。
統計
除Western印跡外，所有數據均採用雙向方差分析（ANOVA），然後採用Fisher PLSD試驗進行分析，其中強力黴素處理（ΔFosB表達）和飲食條件為自變量。 對於RT-PCR分析，使用降低的P值來校正相關基因組內的多次比較（請參閱補充材料）。 使用學生t檢驗，以強力黴素處理作為自變量，分析了Western印跡，比較了同一印跡內的光密度。 所有數據均以平均值±SEM表示。
成績
基礎生化差異
為了闡明在過量表達ΔFosB的小鼠中增強獎勵敏感性的分子途徑，在NAc中檢測了幾種關鍵信號分子的水平。 與維持強力黴素的同窩出生對照動物相比，ΔFosB小鼠的NAc中Cdk5含量有增加的趨勢（F = 5.1，P = 0.08；圖1A）。 ΔFosB小鼠表達的pCREB水平顯著降低（F = 7.4，P <0.05；圖1B）以及CREB的總水平顯著降低（F = 5.4，P = 0.05；圖1C）。 在ΔFosB小鼠的NAc中也觀察到BDNF的顯著降低（F = 10.6，P <0.05；圖1D）。
圖1
過表達ΔFosB的小鼠表現出NAc中多巴胺信號傳導減少的生化標誌物
高脂肪飲食的食物攝入量和體重
接下來，我們檢查了天然獎勵的HF飲食對ΔFosB過表達小鼠信號分子變化的影響。 ΔFosB小鼠與對照組的家中或HF食物攝入量無差異。 然而，當暴露於對ΔFosB小鼠特異的HF時，以卡路里標準化的熱量攝入總體下降（F = 11.2，P <0.01；圖2A）。 在飲食暴露的六週結束時，接受HF的小鼠的體重顯著高於普通飲食（F = 17.2，P <0.001），而ΔFosB小鼠的整體體重低於對照組（F = 5.6，P <0.05;圖。 2B）。 這種效果是特定於兩組之間的飲食差異（P <0.05）。
圖2
ΔFosB過表達的小鼠在食物或高脂肪（HF）飲食中的食物攝入沒有差異
高脂飲食的生化差異
為了確定HF飲食可能如何改變NAc信號傳導的基礎差異，在接受6週HF治療的動物中檢查基線研究的相同信號蛋白。 Cdk5水平沒有顯著差異（圖3A）。 HF六週後，pCREB和總CREB的水平不再不同（圖3B，C）。 在HF暴露6週後，ΔFosB小鼠中BDNF的水平顯著升高（F = 6.5，P = 0.05;圖3D）。
圖3
高脂肪（HF）飲食改善了ΔFosB過表達小鼠的NAc中觀察到的信號傳導差異
多巴胺受體放射自顯影
我們使用受體放射自顯影術來評估ΔFosB誘導的NAc中多巴胺信號傳導的變化是否與多巴胺受體表達的變化有關（圖4A）。 高脂飲食似乎會稍微增加D1多巴胺受體結合的密度（P = 0.14），並且這種差異在ΔFosB小鼠中更大（圖4B）。 HF後，D1結合面積也有增加的趨勢（P = 0.06），事後測試表明這在ΔFosB小鼠中很明顯（P <0.05；圖4C）。 與D1受體相反，D2受體結合密度（對照食物= 97.6±6.9，對照HF = 101.1±8.2，ΔFosB食物= 91.6±1.0，ΔFosBHF = 94.8±9.5）或結合面積（對照食物= 47.3）沒有變化在NAc中觀察到±3.4，對照HF = 53.8±6.0，ΔFosBchow = 51.9±3.7，ΔFosBHF = 49.0±3.3）。
圖4
高脂肪飲食（HF）導致過度表達ΔFosB的小鼠伏隔核（NAc）中D1多巴胺受體結合和DARPP-32表達的變化
NAc中的DARPP-32表達式
原位雜交用於確定NAc中DARPP-32的表達水平（圖4D）。 高脂飲食顯著增加了該腦區域的DARPP-32表達（F = 5.1，P <0.05），飲食與ΔFosB表達之間存在顯著的相互作用（F = 8.9，P <0.05），而ΔFosB小鼠表現出更大的表達。飲食引起的變化（圖4E）。 事後測試顯示對照組和ΔFosB小鼠之間DARPP-32表達的基本差異（P <0.01），以及HF的ΔFosB小鼠中DARPP-32表達的顯著增加（P <0.01）。
VTA中的基因表達
QRT-PCR被用於評估VTA中基因表達的變化，以以前與獎勵調節有關的幾個關鍵基因為目標。 將所有樣品標準化為β-肌動蛋白。 為確保β-肌動蛋白的表達不因治療而改變，進行了單獨的分析以將β-肌動蛋白與第二個內部對照GAPDH進行比較。 β-肌動蛋白表達沒有顯著差異（ΔCT值，β-肌動蛋白– GAPDH：對照食物= 2.29±0.21，對照食物= 2.01±0.04，ΔFosB食物= 2.32±0.49，ΔFosBHF = 2.37±0.10）。
對於酪氨酸羥化酶的表達，觀察到ΔFosB表達與飲食處理之間相互作用的趨勢（F ＝ 3.6，P ＜0.06；圖5A）。 暴露於HF六週似乎降低了對照小鼠中酪氨酸羥化酶的表達，並增加了ΔFosB小鼠的表達。 對於多巴胺轉運蛋白的表達，觀察到ΔFosB表達與飲食暴露之間存在顯著相互作用（F = 6.7，P <0.03；圖5B）。 與酪氨酸羥化酶相似，暴露於HF會降低對照組小鼠的多巴胺轉運蛋白表達，並顯著提高ΔFosB小鼠的表達（P <0.05）。 對照和ΔFosB小鼠之間多巴胺轉運蛋白表達的基礎差異沒有達到顯著性（P = 0.16），但是在HF 6週後，與對照組相比，ΔFosB小鼠的多巴胺轉運蛋白表達水平顯著升高（P <0.05）。
圖5
高脂肪飲食（HF）暴露和ΔFosB表達導致VTA中許多關鍵分子的表達發生變化
有趨勢表明增加ΔFosB表達可以降低VTA中的TrkB水平（F = 5.7，P <0.04；圖5C）。 儘管對κ-阿片樣物質受體表達沒有主要影響，但是在ΔFosB小鼠中存在表達減少的趨勢（P ＝ 0.08；圖5D）。 瘦蛋白受體的表達也在VTA中確定。 發現飲食顯著影響（F = 6.1，P <0.03），HF顯著降低了ΔFosB和對照小鼠的VTA中瘦素受體的水平（圖5E）。 還檢查了食慾素受體1在VTA中的表達。 飲食對食慾素受體表達有顯著影響（F = 9.0，P <0.02），暴露於HF的小鼠在VTA中表達較高水平（圖5F）。 ΔFosB小鼠也有在此大腦區域表達總體更高水平的orexin受體1的趨勢（P <0.05）。
Orexin在下丘腦外側的表達
我們通過原位雜交測量了下丘腦外側的orexin水平，這是VTA的orininergic神經支配的起源（圖6A）。 ΔFosB表達與飲食暴露於orexin表達之間存在顯著的相互作用（F = 9.1，P <0.01），HF顯著增加了對照小鼠的orexin水平（P <0.05）和ΔFosB小鼠的表達降低（圖6B）。 儘管在基礎狀態下食慾素的表達沒有顯著差異，但是在6週的HF之後，與對照組相比，ΔFosB小鼠的食慾素水平顯著降低（P <0.05）。
圖6
高脂肪（HF）飲食對對照（Ctrl）和ΔFosB過表達小鼠的食慾素表達具有不同的影響
Behavioral分析
為了評估飲食變化引起的喚醒和情緒變化，在停食HF食物24小時後，將小鼠暴露於露天試驗中（10）。 總行雜交作為喚醒的量度，受到ΔFosB表達（F = 6.6，P <0.05）和飲食（F = 4.6，P <0.05；圖7A）的顯著影響。 ΔFosB小鼠在新環境中的活動比對照更為活躍，事後測試表明，從HF撤離的小鼠的活動性明顯高於暴露於咀嚼的小鼠（P <0.05）。 糞便被視為衡量焦慮樣行為的指標（10）。 ΔFosB表達具有主要作用（F = 10.2，P <0.01），過量表達ΔFosB的小鼠在新環境中，尤其是在家常食物和HF戒斷組中，產生更多的糞便（圖7B）。 維持HF飲食的ΔFosB小鼠產生的糞便要少於保持飲食和經測試24小時撤回的食物。 對照小鼠似乎未受飲食影響。 ΔFosB表達或飲食對在曠野中心所花費的時間均無顯著影響（對照食物= 14.5±3.1秒，對照HF = 18.0±3.2秒，對照W / D = 15.4±1.9秒，ΔFosB食物= 16.9±2.4秒，ΔFosBHF = 13.1±3.9秒，ΔFosBW / D = 19.8±2.6秒）。
圖7
過表達ΔFosB的小鼠對高脂肪飲食（HF）戒斷的影響更敏感
討論區
在肥胖症治療中，迫切需要鑑定影響暴飲暴食和體重增加易感性的因素。 腦獎勵途徑在可口食物和飲食變化的動機和反應中起重要作用（6，10，15，16）。 由於促食慾和厭食症信號可以直接影響通過下丘腦-VTA-NAc迴路的獎賞信號傳導，對獎勵中心內對能量豐富的可口飲食有反應的基因的闡明可以為肥胖症治療提供新的治療靶點（17，18）。 因此，我們檢查了沿著下丘腦-VTA-NAc迴路的響應和能量平衡信號傳導的生化和分子標記，以響應ΔFosB過表達小鼠中的HF飲食，作為對獎勵變化敏感性增強的模型（13，19，20） ，以及飲食戒斷後的行為敏感性。 我們假設ΔFosB小鼠中多巴胺信號傳導的基礎失調將通過HF飲食的獎勵效應進行標準化，包括能量平衡信號和多巴胺系統的交叉。
為了檢查指示NAc中多巴胺信號傳導失調的標誌物，我們檢測了D1受體水平和下游效應物。 雖然D1受體結合沒有顯著差異， HF暴露有增加ΔFosB小鼠結合面積的趨勢. 這很有意思，因為通過藥物和自然獎勵誘導ΔFosB似乎在主要表達D1受體的中型多刺神經元的強啡肽陽性亞型中佔優勢。 （9，21）。 在ΔFosB小鼠中下游多巴胺信號傳導靶標pCREB的水平顯著降低，支持該腦區域中的D1受體激活減少（22，23）。 有趣的是，我們還檢測到ΔFosB小鼠中總CREB水平顯著降低，表明多巴胺信號轉導的能力進一步降低，這可能是pCREB（24）長期減少導致的反饋的繼發性。 BDNF表達受pCREB調節，隨D1活化而升高，並且是NAc中獎賞相關神經可塑性的重要介質（25，26）。 因此，我們檢測到ΔFosB小鼠的NAc中BDNF蛋白的顯著降低。
NAc中的所有中型多刺神經元表達DARPP-32（27）。 其眾多的下游效應器使其成為獎勵途徑（28）中的重要參與者，並且它涉及藥物成癮和涉及多巴胺系統的其他疾病，包括情感障礙和精神分裂症。 （27，29）。 我們檢測到ΔFosB小鼠的NAc中DARPP-32表達的顯著基礎減少。 DARPP-32表達受BDNF調節，因此表達降低可能與ΔFosB小鼠（27，29，30）中檢測到的BDNF水平的降低直接相關。 甚至DARPP-32的磷酸化狀態的中度變化也可導致NAc（27）內細胞內信號傳導的顯著改變。 以前的研究報導，當進行更廣泛的紋狀體評估（32）後，從多西環素中除去12-wk後，ΔFosB小鼠中DARPP-31蛋白沒有變化， 表明ΔFosB對DARPP-32的影響可能是時間和區域特異性的。
我們假設ΔFosB小鼠的NAc中多巴胺信號指數的顯著降低可能涉及VTA多巴胺投射神經元的變化，即使ΔFosB在這些神經元內沒有過表達。。 因此，我們檢查了VTA中多巴胺相關基因的表達，包括酪氨酸羥化酶和多巴胺轉運蛋白。 酪氨酸羥化酶和多巴胺轉運蛋白的水平與多巴胺輸出正相關。 ΔFosB小鼠有趨勢表現出酪氨酸羥化酶減少和多巴胺轉運蛋白顯著減少，這與NAc中多巴胺信號傳導的失調一致。. 由於ΔFosB小鼠的VTA中多巴胺相關基因的這些基礎減少可能反映了在長期ΔFosB過表達期間來自NAc的改變的反饋我們檢測了BDNF受體TrkB的表達，作為NAc反饋到VTA（32）的可能機制。 與酪氨酸羥化酶和多巴胺轉運蛋白相似，TrkB表達也顯示在ΔFosB小鼠中基本降低的趨勢，當校正多重比較時，ΔFosB小鼠沒有達到顯著性。 BDNF-TrkB複合物可以逆行運輸並在VTA內起作用以影響局部基因表達並促進細胞生長和維持（33）。 此外，NAc內突觸前TrkB的BDNF活化可直接刺激多巴胺神經傳遞（32），支持這些小鼠中多巴胺信號傳導的潛在減少。
κ-阿片受體的強啡肽活化調節多巴胺信號傳導，是NAc向VTA提供反饋的另一種機制 （34）。 我們發現VTA中的κ-阿片受體表達在ΔFosB小鼠中顯示出降低的趨勢。 由於ΔFosB過表達已經顯示降低NAc（20）中的強啡肽表達，ΔFosB小鼠可能具有顯著的淨VTAκ-減少 - 阿片類藥物激活。 儘管強啡肽信號傳導通常會對多巴胺神經元產生抑製作用（35），但顯示濫用藥物自我管理增強的大鼠在NAc中表現出強啡肽水平降低，這表明強啡肽信號傳導基本減弱可增強獎勵敏感性（36）。 ，37）。 強啡肽–κ阿片類藥物系統的失調與藥物濫用的獲得和持續存在有關，支持阿片類藥物信號傳導在多巴胺途徑正常化中的關鍵平衡 （38）。
基於能量密集型HF飲食的獎勵能力，我們假設ΔFosB小鼠中多巴胺和阿片類藥物獎勵信號的失調會使這些小鼠易於增加對這種飲食的獎勵反應，從而通過激活下丘腦使獎勵系統正常化-VTA-NAc電路。 在六週飲食暴露期間，觀察到ΔFosB和對照小鼠之間的食物攝入沒有差異，這表明在ΔFosB小鼠中的獎賞信號傳導的生化和分子標記中發現的變化不是由於消耗的卡路里的差異。 正如預期的那樣，ΔFosB和對照小鼠之間pCREB，總CREB，BDNF，DARPP-32和κ-阿片受體水平檢測到的基礎差異減弱，可能是由於HF上ΔFosB小鼠的多巴胺輸出增加（29，39-41） 。
對VTA中酪氨酸羥化酶和多巴胺轉運蛋白的檢測揭示了HF後ΔFosB和對照小鼠的令人驚訝的相反反應. 對照小鼠顯示酪氨酸羥化酶和多巴胺轉運蛋白表達降低，而ΔFosB小鼠顯示這些多巴胺相關基因的表達增加。 有趣的是，酪氨酸羥化酶的表達在VTA中被慢性可卡因或甲基苯丙胺給藥（42-44）改變，表明ΔFosB小鼠可能發現HF的自然獎勵比對照小鼠更顯著。
為了檢查對VTA的潛在下丘腦輸入如何可以傳遞反映能量平衡的信號，還檢查了瘦蛋白受體和食慾素受體-1的表達。 HF使循環瘦素水平增加，瘦素可以依次作用於VTA以改變多巴胺信號傳導（18，45）。 在ΔFosB和對照小鼠中，通過HF，VTA瘦素受體表達同樣降低，與HF相似的體重增加和飲食攝入保持一致。 高脂肪還增加了ΔFosB和對照小鼠的VTA中食慾素受體-1的表達。 Orexin激活VTA中的多巴胺神經元，促進VTA可塑性，並增加NAc中的多巴胺水平（46-48）。 根據我們的觀察結果（49，50），高脂肪飲食已被證明可增加小鼠中的食慾素表達。 因此，食慾素受體的表達增加以及VTA中瘦素信號傳導的改變可以促進ΔFosB和對照小鼠的飲食獎勵，支持中繼能量平衡信號的途徑與直接與獎賞相關的途徑之間的解離。
為了檢查獎勵戒斷的應激激發效應，在除去HF後，在開放場試驗24小時中檢查小鼠。 ΔFosB小鼠對優選飲食戒斷的急性效應更敏感，與所有其他對照組和飲食組相比，在新的開放場地中表現出更高的喚醒活動和糞便生成。 ΔFosB小鼠在該測試中也顯示出一種有趣的行為模式，提示獎勵和壓力敏感性，HF飲食最初減少相對於食物的糞便生成，並且戒斷再次增加了這種與焦慮相關的反應。 觀察到的開放場活動的增加與食慾素表達的變化無關，表明與應激誘導的喚醒的關係不僅僅是食慾素介導的信號傳導的變化的影響。 總體而言，這些數據支持了我們的假設，即ΔFosB小鼠由於其更高的獎勵敏感度，對優選飲食戒斷的急性效應更敏感.
如何在NAc中長期過度表達ΔFosB導致行為和獎勵信號的這種變化？ 我們已經提出了VTA同時檢測的模型，其中來自NAc和下丘腦的改變的反饋中繼關於獎賞狀態的信號以確定可以支持獎賞途徑失調與肥胖傾向之間的聯繫的多巴胺系統的調節（圖8）。 在HF暴露期間，反映能量平衡和獎勵狀態的多個輸入匯聚在VTA上。 瘦素和食慾素信號傳導的增加以及從NAc到外側下丘腦的反饋改變可能影響這些促食慾信號如何響應ΔFosB小鼠中的HF（17，18，45，47，51-53）。 高脂肪飲食誘導的BDNF升高可以為VTA提供獎勵反饋，進一步促進多巴胺相關基因表達的變化。
圖8
高脂肪（HF）飲食使ΔFosB小鼠中的失調的獎賞信號傳導正常化
這些結果描繪了獎賞敏感性的分子標記，並表明多巴胺系統的長期失調可能使個體易於成癮和肥胖。 此外，這些數據為在治療和預防肥胖和其他可能以獎勵系統為中心的疾病中確定潛在的新治療目標提供了重要的一步。 在將來，重要的是要研究該系統如何響應HF飲食的去除，以及調查對獎勵和高脂肪飲食暴露的敏感性的任何性別差異。
補充材料
增刊。 方法
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致謝
作者希望感謝Cathy Steffen對動物育種和轉移的幫助。 這項工作得到了賓夕法尼亞大學糖尿病中心（DK019525）的資助以及國家精神衛生研究所（R01 MH51399和P50 MH66172）和國家藥物濫用研究所（R01 DA07359）的資助。
腳註
財務披露：所有作者均聲明他們沒有生物醫學經濟利益或潛在的利益衝突。
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