社交焦慮障礙的神經生物學機制（2001）

從屬壓力模型

與人類一樣，靈長類動物尤其依賴於社會關係，並且可以容易地進行基於實驗室的行為觀察。 夏夫利 (2) 在實驗室飼養的雌性食蟹猴中進行了社會從屬關係和支配地位的非人類靈長類動物研究。 行為觀察顯示，下屬花費更多時間獨自一人，可怕地掃描他們的社會環境，而不是支配者。 這些下屬的生物學研究揭示了下丘腦 - 垂體 - 腎上腺（HPA）軸活動過度活躍，5-羥色胺能功能受損和多巴胺能神經傳遞受損的證據。 在ACTH的挑戰性研究中，社會下屬高度分泌皮質醇，反映了HPA軸激活。 當研究人員進行芬氟拉明激發試驗（導致血清素釋放）時，實驗室飼養的食蟹猴表現出鈍性催乳素反應，這表明中樞5-羥色胺能活性降低。 與那些表現出高催乳素反應的猴子相比，這些猴子更容易被社交所取代，並且在被動身體接觸中花費的時間更少 (3)。 當研究人員用多巴胺拮抗劑進行氟哌啶醇攻擊試驗，該試驗通過管內漏斗多巴胺途徑增強催乳素分泌，在下屬中觀察到催乳素反應降低 (2)。 該結果表明下屬中該途徑中突觸後多巴胺受體的敏感性降低。 與神經內分泌數據一致，正電子發射斷層掃描（PET）研究 (4) 下屬表現出紋狀體多巴胺D減少₂ 受體結合，提示異常中樞多巴胺能神經傳遞，這一發現模仿單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）研究的結果 (5) 患有社交焦慮障礙的人。

對野生社會下屬狒狒的研究揭示了其他神經內分泌異常，模仿某些焦慮和抑鬱的人類受試者的發現。 Sapolsky等報導了高皮質醇血症以及地塞米鬆對反饋抑制的抵抗力。 (6) 在狒狒。 另一個有趣的發現是，從屬男性狒狒的胰島素樣生長因子I水平低於支配者 (7)。 這一發現可能解釋了一項研究中發現的身材矮小和社交焦慮障礙之間的關聯 (8).

該模型有幾個重要的局限性，因為它適用於患有社交焦慮症的患者。 首先，沒有證據表明社會焦慮症的HPA軸干擾是通過地塞米松非抑製程度來衡量的 (9)。 其次，催乳素對芬氟拉明的反應在下屬模型與患有社交焦慮症的患者中有所不同 (10)。 該動物模型和其他動物模型的另一個重要限制是，患有社交焦慮症的人在社交場合傾向於“硬連線”以迴避，順從和焦慮，而非人類靈長類動物則由於對優勢和屈服的環境操縱而表現出應對環境壓力具有一定的可塑性。 例如，優勢黑長尾猴的血液中血清素水平高於下屬，但將其從人群中剔除後，其血清素水平顯著降低 (11)。 因此，似乎在具有社交焦慮障礙的靈長類動物從屬應激模型中的主要相關發現是紋狀體多巴胺能功能障礙。 這種功能障礙是否是社會壓力的副產品或社會從屬性本身的特徵尚不清楚。

可變覓食需求模型

另一種潛在用途的模型是非人類靈長類動物的可變覓食需求模型。 羅森布魯姆和保利 (12) 通過讓哺乳母親暴露於不可預測的覓食需求狀況並通過實驗誘導嬰兒不穩定的依戀模式，開發了這種社會膽怯和非自信的模型。 與可預測的比較受試者相比，在可變覓食需求條件下飼養的成年動物表現出社會怯懦水平的穩定增加 - 例如，社會從屬關係，避免對抗性遭遇 - 以及與可預測的飼養相比減少的物種 - 典型的蜷縮比較科目 (13)。 從生物學的角度來看，在可變覓食需求模型下飼養的受試者表現出CSF促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）水平的長期增加。 (14)，多巴胺代謝物高香草酸（HVA）和5-羥色胺代謝物5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）。 只有在可變覓食需求模型下飼養的受試者中，CRF水平與HVA和5-HIAA水平呈正相關，這表明​​CRF水平與多巴胺能和5-羥色胺能係統之間存在功能聯繫。 (15)。 此外，在可變覓食需求組中，CRF水平的相對增加與生長激素（GH）對α的相對減少相關。₂ 腎上腺素能激動劑可樂定 (16)，以及對育亨賓，α的誇大焦慮反應₂ 對手 (17).

在神經化學方面，似乎與社交焦慮症最相關的是在可變覓食需求條件下飼養的靈長類動物中CSF中多巴胺能代謝物的改變，其與社交焦慮症患者中觀察到的多種多巴胺能異常相似。 在行為上，在可變覓食需求條件下飼養的靈長類動物類似於Kagan等人。 (18) 在一群表現出“對陌生人的行為抑制”特徵的幼兒中描述。 這些孩子表現出誇張的心律加速，唾液皮質醇水平升高，以及行為抑制水平與去甲腎上腺素總活性高相關。 因此，按需覓食模型在暗示早期環境壓力（尤其是情感性環境壓力）可能會使行為和神經生物學朝著特質樣的社會焦慮感轉變時很有用。 然而，在臨床上，CRF水平升高和皮質醇水平降低之間發生解離的神經內分泌發現與創傷後應激障礙（PTSD）患者的病情最相似 (19, 20）.

動物附件模型

從歷史上看，依戀行為的缺陷在概念上與自閉症和精神分裂症人格障礙密切相關。 事實上，社交焦慮症患者與自閉症和精神分裂症人格障礙患者之間常見的臨床區別在於對相關性和對他人依戀的渴望程度。 因為患有社交焦慮障礙的患者（及其密切相關的第二軸變異迴避性人格障礙）一般被認為是希望與他人建立聯繫和依戀但卻害怕這種相互作用的負面後果的人，而自閉症和精神分裂症患者通常不會渴望這些依戀和缺乏聯想行為，依戀模型在理解社交焦慮障礙時並不被認為是重要的。 然而，自閉症和社交焦慮障礙之間新出現的遺傳聯繫表明了對依戀神經生物學的重新審視。 例如，Smalley等人。 (21) 研究發現，與對照組相比，自閉症先證者的一級親屬的社交焦慮障礙有所增加。 最近的一項研究 (22) 表明自閉症先證者的父母的社交恐懼症發生率明顯高於唐氏綜合症患者的父母，儘管沒有證據表明社交焦慮症與廣泛孤獨症表型之間存在關聯（定義為自閉症的輕度方面，包括社交和溝通缺陷和陳規定型的重複行為）。 這些研究指出了一種共同的依戀生物學，這使得動物依戀的神經生物學可能與社交焦慮障礙相關，而不是之前所承認的。

許多神經遞質系統已經在患有自閉症的受試者中臨床研究，並且在附屬和附屬的靈長類動物模型中臨床前進行了研究。 羅利和他的同事們 (23) 表明，5-羥色胺能功能的增強導致靈長類動物的社會親和力提高，而低血清素水平促進了避孕。 在單獨但相關的工作中，具有低水平CSF 5-HIAA的自由放養靈長類動物表現出較低的社交能力，並且比具有較高CSF 5-HIAA水平的靈長類動物更有可能從社會群體移民到更年輕的年齡。 (24).

大腦阿片系統是第一個被暗示為靈長類動物和其他物種的依戀行為調節器的神經化學系統。 在一項非人類靈長類動物的研究中 (25)，與其母親和其他同伴受試者一起生活在穩定的社交群體中的10幼獼猴給予納洛酮，一種鴉片拮抗劑。 接受納洛酮的靈長類動物進行了更多的修飾，並獲得了更多的修飾，增加了與母親的接近程度。 Kalin等。 (26) 研究了與母親分離後非人靈長類動物嬰兒的團聚，並證明給予嗎啡的嬰兒和母親顯示出緊貼行為的顯著減少，而給予納曲酮的嬰兒則增加了他們的緊貼感。 最後，有證據表明內源性阿片類藥物活性與其他附屬神經遞質系統之間存在復雜的相互關係，因為有人認為大鼠注射催產素會增加阿片類藥物的活性。 (27)。 臨床上，有證據表明阿片類藥物濫用者的社交迴避率和焦慮率很高 (28).

神經激素催產素在起始時已經很好地建立，但不是維持母體行為和配對結合 (29)，以及非人靈長類動物的社會互動 (30)。 來自Insel和Winslow的最新數據 (29) 證明缺乏催產素的基因工程小鼠發出很少的隔離信號，並減少了社交互動。 他們假設附著的神經底物是“那些將社會認可（嗅覺，聽覺和視覺刺激）與增強神經通路相結合的途徑，例如從腹側被蓋區到伏隔核和中樞的多巴胺能中腦邊緣投射。前額葉皮層”（第888頁）。 眾所周知，多巴胺能神經傳遞與大腦獎勵途徑的預測有關。 社交焦慮症，如斯坦因 (31) 因此，建議採用“通過大腦獎勵途徑來評價疾病”，該疾病的特徵是“評估系統內社交關係的風險和收益的系統內功能障礙”（第1280頁）。 從解剖學上講，這些不同的附著路徑中的許多都穿過前扣帶回，前扣帶回是最近在人類母嬰結合方面受功能磁共振成像（fMRI）牽連的區域：對嬰兒啼哭的反應 (32)。 總之，動物附著模型不僅涉及催產素，還涉及不同的5-羥色胺能，阿片類藥物和多巴胺能途徑。

儘管他們在解釋社交焦慮障礙患者中觀察到的各種認知誤診方面不完整，但臨床前依戀模型為理解社交焦慮障礙患者的異常社會關聯性提供了有用的結構，並為未來臨床神經生物學研究提供指導。紊亂。 不幸的是，靈長類動物附著神經生物學中的複制數據量非常稀少，特別是在神經影像學中。 因此，此時動物模型對社交焦慮症的直接適用性必然受到限制。 （看到 t1 關於社交焦慮症臨床前模型的總結。）

神經可塑性，神經發生和社會支配

神經發育研究的爆發提供了採用焦慮的特定動物模型的機會，例如關注優勢或從屬壓力的動物模型，並通過體內神經成像或死後組織取樣來研究其神經生物學相關性。 人類神經生物學在過去十年中發現的一個重要發現是積累了大腦的顯著可塑性以及不同腦區（如皮質，海馬，小腦和嗅球）中神經發生的發展的證據。 (33)。 古爾德等人。 (34) 表明在社會支配範式中產生的持久主導 - 從屬關係中樹sh的神經可塑性改變 (35)。 具體來說，她的小組表現出從屬樹sh的齒狀回中產生的新細胞數量的快速減少，而那些仍未接觸到壓力經驗的人 (34)。 這一發現最近在mar猴中通過使用居民入侵者範例進行了複製，這種心理社會應激模型類似於樹sh的主導 - 從屬模型。 (36)。 在這個時候，我們不知道患有社交焦慮症的早期跡象和症狀的人類大腦的神經發育變化的性質; 因此，動物模型中應激誘導的顆粒細胞產生減少的轉化意義尚不清楚。 然而，最近的一項研究表明，顆粒神經元可能參與海馬依賴性學習任務 (37) 並且隨之而來的顆粒神經元數量的減少可能改變成年海馬的形成 (37)。 壓力經歷，增加循環糖皮質激素水平和刺激海馬谷氨酸釋放 (38)，可能因此抑制顆粒細胞的神經發生。 在成人社交焦慮中，我們假設海馬和皮質區域過度的谷氨酸能傳遞可能是功能失調電路的關鍵組成部分，成功的治療可能有助於在改變谷氨酸能神經傳遞的同時阻止神經發生的抑制。

儘管大多數動物研究都集中在海馬體的形成上，但有證據表明壓力因素也會影響皮質神經元 (39)。 神經發生變化也依賴於神經營養因子的水平，例如神經生長因子，已知其經驗差異調節 (40)。 事實上，已知可用於治療社交焦慮的選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑（SSRIs）等藥物可增加海馬中腦​​源性神經營養因子的表達。 (41, 42）.

前體的過程和神經電路

鑑於關鍵神經結構的顯著發育可塑性，人們對在發展階段描繪恐懼和焦慮電路有相當大的興趣。 (43, 44）。 縱向上，最近的工作已經證實，被歸類為“受抑制”的大量兒童將在成年後發展為普遍的社交焦慮症 (45, 46）。 卡根 (47) 他指出，4-月大的嬰兒在成年後很可能會變得恐懼和屈服，因此他們的痛苦門檻很低，而且對於不熟悉的刺激感到不適。 同樣，在21月份被確定為行為受抑制的兒童在4，5.5和7.5年齡的隨後隨訪中仍然受到抑制，表現出比沒有行為抑制的兒童更高的焦慮症發生率。 (48)雖然調查結果不是針對社交焦慮的。 然而，Pine等人最近的一項前瞻性研究。 (43) 已經提出了兒童與成人社交恐怖症之間更具體的關聯，這一發現與成人家庭研究的結果一致 (49).

與兒童成人社交焦慮障礙相關的神經生物學鑑定有助於驗證將行為抑制的兒童與成人患者聯繫起來的臨床和流行病學觀察 (50)。 臨床觀察中最顯著的神經生物學相關性是在高反應性和抑制性兒童中進行的大腦側向性研究 (51, 52） 在動物 (53)。 戴維森 (52, 54） 在嬰兒和成人中證實，與焦慮相關的戒斷相關情緒與右額葉區域的激活有關，而左前額葉皮層激活與接近相關的情緒有關。 患有社交焦慮障礙的成年患者在預期與比較對象進行演講時顯示右前顳側和前側前額頭皮區域的激活大幅增加 (52, 55）。 在相關的臨床前工作中，可怕的恒河猴的腦電圖記錄表明右額葉活動相對較高，皮質醇和腦脊液CRF濃度升高，防禦反應更強烈 (53, 56）。 雖然這些發現很有意思，但它們可能是相對無序的非特異性的，因為Rauch等人。 (57) 在PET症狀激發範例中，三種焦慮症（強迫症[OCD]，創傷後應激障礙和單純性恐懼症）在右下額葉皮質和其他區域的激活增加。 因此，雖然行為抑制和成人社交焦慮障礙之間的流行病學聯繫似乎通過大腦活動的共同區域改變來驗證，但生物學關聯可能是無特異性的障礙。

單卵雙胞胎中社交焦慮障礙的遺傳一致率較低 (62) 有人認為遺傳學在其發展中起著有限的作用。 正如我們建議的恐慌症 (1)似乎是遺傳的是對社交焦慮的易感性，而不是對疾病本身的影響。 雖然到目前為止還沒有針對社交焦慮症的候選基因進行基因組掃描或搜索的系統性遺傳連鎖研究，但這些研究正在進行恐慌症。 (63) 和強迫症 (64)。 同樣，涉及社交焦慮的幾種神經遞質系統的候選基因的分子遺傳學研究，特別是血清素轉運蛋白和多巴胺受體及其各種亞型，已經允許特定基因和行為特徵之間的關聯，例如危害避免和新奇尋求 (65, 66） - 與社交焦慮症表型相關的特徵。 因此，社交焦慮障礙的遺傳和家庭研究仍處於初期階段，但支持縱向臨床數據，這些數據提示兒童和成人變異之間的聯繫。

藥理學探針

挑戰研究顯示單胺（多巴胺，去甲腎上腺素）和吲哚胺（血清素）神經傳遞異常。 在5-羥色胺能研究中，Tancer等。 (10) 據報導，相對於對照受試者，患有社交焦慮的患者對芬氟拉明的皮質醇反應增強，這一發現與恐慌症患者的觀察結果類似。 Hollander等人。 (67) 據報導，對5-羥色胺能探針的焦慮反應增加 m-CPP，但沒有顯著的神經內分泌改變。 在研究多巴胺功能時，Tancer的研究小組 (10) 使用時未發現多巴胺能功能異常 l-dopa作為藥理學探針（見 F1 關於社交焦慮症中觀察到的多巴胺能異常的總結[68 - 72]）。 其他常用於恐慌症研究的探針，如CO₂患有社交焦慮障礙的患者，乳酸，五肽胃泌素和腎上腺素通常在恐慌症患者和對照組之間產生中間反應 (73, 74）。 Pine等人最近的一份報告。 (75) 顯示CO之間缺乏關聯₂ 敏感性和兒童社交恐懼症，這與兒童社交恐怖症和成人恐慌症之間沒有關聯的研究一致 (76)。 我們從這些有限的研究中得出結論，存在社交焦慮症和恐慌症的重疊但獨特的神經生物學。  

去甲腎上腺素在社交恐怖症

由於自主神經性過度運動（表現為潮紅，心動過速和顫抖）是表現情緒恐慌和社交焦慮的患者的常見症狀，因此了解這些患者的自主神經系統功能可能會揭示社交焦慮障礙所涉及的功能障礙。 斯坦因等人。 (77) 在患有社交焦慮症，恐慌症和健康對照受試者的患者中進行了直立性挑戰試驗，發現第一組在攻擊前後具有較高的去甲腎上腺素血漿水平。 這一發現並未在隨後的研究中進行複制，該研究將患有社交恐怖症的受試者與正常比較受試者進行比較，事實上，與對照組相比，廣泛性社交焦慮障礙組的副交感神經（非交感神經）活動受損。 (78).

有限的數據表明α₂ 腎上腺素拮抗劑育亨賓增加社交焦慮症患者的社交焦慮，並與血漿3-甲氧基-4-羥基苯乙醇濃度增加有關 (79)。 相比之下，帕普等人。 (80) 在社交焦慮症患者中輸注靜脈注射腎上腺素，並觀察到11患者中只有一人出現可觀察到的焦慮，這表明單獨使用血漿腎上腺素水平增加不足以引起社交焦慮。 值得注意的是，Tancer等人。 (81) 觀察到GH對靜脈注射，但不是口服，可樂定，α的反應降低₂ 腎上腺素能激動劑。 在患有恐慌症，重度抑鬱症和廣泛性焦慮症的受試者中也觀察到對可樂定的GH反應遲鈍，並且被認為可能反映由於去甲腎上腺素過度活性導致的突觸後腎上腺素能2受體功能降低。 另外，Coplan等人。 (16) 假設對可樂定或其他GH促分泌素的GH反應遲鈍可能反映了誘導恐懼的神經肽CRF的中樞活性增加。 總之，儘管關於自主神經系統功能障礙在社交焦慮中的作用的數據有限，但在一些患者臨床上觀察到的自主性過度覺醒表明自主神經系統的潛在失調。

關於社交焦慮障礙的神經生物學有許多未解答的問題。 鑑於我們斷言社交焦慮症應該從兒童時期開始被概念化為慢性神經發育疾病，有幾個問題需要進一步研究。 首先，我們不了解研究早期識別和治療社交焦慮症及其合併症和兒童前兆的研究。 兒童社交焦慮症通常與廣泛性焦慮症或分離焦慮症共病 (91)這些疾病的共病形式與恐慌症有更大關聯 (92)。 成功治療的早期干預患者和成功治療僅在成年期治療的患者的實驗室神經生物學和神經影像測量的比較將是有意義的，對於共病亞組的治療響應性的分析也是如此。 這種二級預防研究可能是行為抑制兒童縱向研究的自然延伸。

其次，更好地理解社交焦慮中重要的大腦區域的發育神經生物學，例如杏仁核和紋狀體，以及它們與皮質，上行單胺能係統和海馬的相互作用，顯然是必要的。 與此目標神經發育遺傳研究相關，我們應該嘗試針對廣泛的社交焦慮表型來定位易感基因。 我們對社交焦慮個體中遺傳脆弱性和壓力暴露之間相互作用的理解有限。 在可變覓食需求條件下飼養的靈長類動物隨機分配給社會退縮或具有社會能力的母親的後代的交叉培育範例可能有助於回答壓力暴露是否對遺傳易感個體產生更有害影響的問題。

第三，MRS成像可用於研究尚未在社交焦慮中引起廣泛關注的神經遞質系統，例如穀氨酸能係統。 臨床前的囓齒動物模型認為，前額葉皮質傳出的直接或通過丘腦核傳出的方式，使用谷氨酸能係統作為“恐懼”神經迴路的神經元刺激的主要來源，該神經迴路起源於杏仁核的中央核和床核終末紋 (93, 94）。 患有社交焦慮障礙的人所面臨的壓力情況可能會刺激海馬中的谷氨酸釋放 (38) 和其他大腦區域。 從這個角度來看，減輕谷氨酸能神經傳遞的藥物可以減少焦慮水平，以及與壓力相關的伴隨的生化改變。 谷氨酸能拮抗劑的臨床研究可能是必要的，因為SSRIs在治療這種疾病方面僅部分成功。 MRS還允許研究人員探索體內神經遞質的相互作用，例如血清素和谷氨酸之間的相互作用，最近由Rosenberg等人進行了探索。 (95) 在小兒強迫症。

最後，我們理解社交焦慮的神經生物學的一個重要限制是難以區分哪些發現是對焦慮或壓力的反應，以及什麼是焦慮發展的真正風險因素。 重要的是，社交焦慮的臨床神經內分泌學表明在成年期完全補償狀態，因為沒有外周（即HPA軸）病理學是明顯的。 從這個角度來看，研究最近發生社交焦慮症的患者與遠處發病的患者將是有意義的，以便評估哪些神經內分泌發現持續存在以及哪些在疾病過程中發生變化。 另一個重要的對比是研究患有積極社交焦慮症的患者與緩解期患者。 對這種代償現象的更加精確的理解不僅可以提供有價值的見解，不僅可以用於社交焦慮症，還可以用於其他具有突出神經內分泌異常的精神疾病。

7月收到13，2000; 修訂收到1月10，2001; 接受Jan. 18，2001。 來自紐約州精神病學研究所，哥倫比亞大學內外科醫學院精神病學和臨床心理生物學系。 向哥倫比亞大學內外科醫學院精神病學系Mathew博士提交轉載請求，1051 Riverside博士，盒子84，紐約，紐約10032; [電子郵件保護] （電子郵件）。 部分由NIH資助MH-00416和恐懼與焦慮神經系統中心資助MH-58911和MH-00416（授予Gorman博士），臨床醫生科學家發展獎授予MH-01039（授予Coplan博士） ，以及全國精神分裂症和抑鬱症研究聯合會青年研究員獎和精神病研究所研究支持補助金（Mathew博士）。 作者感謝Marc Laruelle，MD，他的貢獻。