ABDULMAGED M. TRAISH
來自馬薩諸塞州波士頓的波士頓大學醫學院生物化學與泌尿外科。
| 通訊作者：Abdulmaged M. Traish博士，生物化學與泌尿學教授，波士頓大學醫學院性學醫學研究所性學醫學實驗室主任，高級生物醫學研究中心，700 Albany St，W607，Boston，MA 02118（電子郵件： [email protected]). |
| 收到出版物June 13，2008; 9月17，2008接受出版。 |
抽象
雄激素對陰莖結構的發育，生長和維持至關重要，並通過多種機制調節勃起生理。 在這裡，我們簡要概述了與erectiletissue架構和生理學的雄激素調製有關的基礎研究結果。 有大量證據表明雄激素在勃起生理學中的關鍵作用。 動物模型研究提供了關於雄激素在調節組織結構和細胞，分子和生理機制中的作用的基礎知識。 根據我們實驗室的數據和其他人報告的數據，網站發現雄激素在維持外周陰莖神經網絡的結構和功能，陰莖海綿體，薄膜和海綿體內皮的結構完整性方面發揮著關鍵作用。 此外，雄激素在調節前體細胞向小梁平滑肌的分化中起重要作用。 在這篇綜述中，我們將集中討論有關雄激素治療陰莖組織結構調節陰莖功能的研究結果。 這種知識對雄激素在臨床治療中治療勃起功能障礙患者的潛在用途有深遠的影響。
關鍵詞：男性更年期，勃起功能障礙，激素，陰莖，脂肪形成，雄激素缺乏，陰莖海綿體，性功能障礙，平滑肌
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陰莖海綿體靜脈閉塞功能障礙是器質性勃起功能障礙的重要原因，其特徵是在透過海綿體內注射生理食鹽水進行勃起臨床評估時，需要增加血流速度才能維持勃起（Hatzichristou等，1995，1999 ； Nehra等，1996，1998 ；Udelson等，1998 年；陰莖海綿體靜脈阻塞功能障礙，無論單獨存在或合併動脈疾病，都是導致對海綿體內藥物治療無反應的特定血流動力學異常（Rajfer等，1988；Mulhall等，1997；Aversa等，2003；Wespes等，2005；Hwang等，2006）。伴隨動脈和靜脈竇平滑肌疾病的存在，使得靜脈阻塞功能障礙的診斷和治療往往變得困難。
儘管許多實驗室已致力於闡明和理解雄激素在調節勃起功能細胞和分子基礎中的作用，並取得了一些進展，但仍存在一些空白。這些空白包括雄性激素在維持海綿體和背神經的結構和功能完整性、平滑肌的生長和功能、內皮功能以及結締組織代謝和纖維化抑制中的作用。本文提出了一個雄性激素在勃起功能中的作用模型（圖2）。基於此模型，我們探討了雄激素對陰莖結構成分的作用，包括：1）週邊神經；2）小梁平滑肌；3）多能幹細胞向平滑肌的分化；4）血管內皮；以及5）白膜和結締組織。
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雄性激素調節骨盆神經節的結構和功能（Meusburger和Keast，2001；Keast等，2002）。 Giuliano等（2004）提出雄性激素透過作用於節後副交感神經元來調節勃起功能。 Armagan等（2007）的研究表明，去勢導致的雄性激素剝奪會改變陰莖背神經的結構。這項觀察結果與Baba等（2000a，b）的研究結果一致，即去勢會降低海綿體神經和陰莖背神經中的NADPH染色，而睪固酮治療可使這些神經纖維恢復到對照水平。 Rogers等（2003）也證實，去勢會改變陰莖背神經的結構並導致靜脈滲漏。去勢後立即給予睪固酮治療可預防靜脈漏，並將海綿體內壓恢復至與完整動物相似的水平。有趣的是，使用血管內皮生長因子（VEGF）治療去勢動物可恢復神經結構和靜脈閉塞功能。由於雄性激素已被證實能夠調節VEGF的表達（Haggestrom等，1999），因此，去勢動物海綿體內的VEGF合成可能下調，而睾酮治療可誘導VEGF合成，從而介導雄激素對海綿體的影響。
睪丸切除術可顯著降低骨盆神經電場刺激引起的陰莖海綿體內壓。睾酮替代療法可逆轉這一現象，表明睾酮在調節陰莖勃起的周圍神經網絡中起著重要作用（Simpson 和 Marshal，1908；Müller 等，1988；Heaton 和 Varrin， 1994 ；Mills等，1994；Bivalacqua等，1998 9095 S ；）。此外，Suzuki 等人（2007）證明，與去勢動物中透過電刺激海綿體神經引起的勃起反應減少但並未消除不同，透過電刺激內側視前區引起的勃起反應在去勢後消失，並在睪固酮替代後完全恢復。
雄激素維持陰莖小梁平滑肌結構和功能
大量證據表明，陰莖小梁平滑肌在調節勃起功能中起著至關重要的作用（Saenz de Tejada，2002）。然而，雄激素缺乏後平滑肌發生的分子和結構改變的確切性質仍然未知。
動物模型中的雄激素剝奪，通過外科手術或醫療廣播，使小梁平滑肌肌肉含量顯著降低，細胞外結締組織基質沉積增加（Traish等，1999）。 組織結構的這種變化與骨盆神經刺激引起的海綿體內壓力降低有關（辛普森和馬歇爾，1908; Müller等，1988; Takahashi等，1991; Heaton和Varrin，1994; Mills等，1994; Bivalacqua等，1998; Traish等人，1999, 2003; Palese等，2003; Suzuki等，2007）。 此外，閹割動物組織的超微結構研究表明，小梁平滑肌出現紊亂，大量細胞質空泡和細胞質肌絲量減少（Persson等，1989; Traish和Kim，2005;Traish and Guay，2006; Traish等，2007）。 雄激素剝奪導致的平滑肌損失歸因於程序性細胞死亡，結締組織沉積和前體細胞分化的脂肪細胞的增加（Shabsigh等，1998; Traish等，2005）。 在勃起功能障礙患者中報告的陰莖組織結構特徵的一些顯著改變是平滑肌萎縮和細胞外基質的積累，主要由膠原原纖維組成。
透過組織學特異性染色評估陰莖海綿體平滑肌含量與結締組織的比例，即平滑肌/結締組織比值。小梁平滑肌含量減少，同時結締組織基質沉積增加，預計會導致組織纖維化，最終導致勃起功能障礙。勃起功能障礙患者的症狀嚴重程度和臨床表現與陰莖海綿體平滑肌組織含量降低有關（Nehra等，1996，1998 ； Wespes等，1997，1998 ） 。在勃起功能障礙患者的組織中，平滑肌形態發生改變，細胞內可見稀疏的肝醣顆粒和聚集的粒線體。細胞核呈多形性，細胞間接觸減少或消失。這些研究表明，膠原蛋白含量（例如結締組織）增加，同時小梁平滑肌含量代償性下降，會改變陰莖的纖維彈性特性，降低順應性，導致陰莖血流量減少，從而產生勃起功能障礙（Persson 等人，1989；Mersdorf 等人，1991）。
雄激素調節多能前體細胞向小梁平滑肌的分化
動物模型中雄性激素剝奪導致陰莖組織，尤其是白膜下層區域脂肪細胞積聚（Traish等，2005）。補充睪酮可恢復海綿體正常的組織學形態。觀察到的組織改變與骨盆神經刺激後海綿體內壓降低有關。我們和其他研究者都注意到糖尿病動物陰莖組織中存在脂肪細胞積聚（Traish和Kim，2005；Kovanecz等，2006）。由於糖尿病與雄性激素循環減少有關，因此這種脂肪細胞積聚很可能是由於雄激素對細胞分化的調控作用喪失所致。同樣，用已知具有雌激素活性的雙酚A處理雄性動物，也導致陰莖海綿體中脂肪細胞的積累（Moon等，2001，2004 ） 。這表明雌激素可能拮抗雄激素在陰莖海綿體中的作用，並導致前體多能幹細胞分化為脂肪細胞。 Goyal等（2005a，b；2007a，b）巧妙地證明，用雌激素處理2日齡動物會導致成年動物血漿睪酮水平降低，並導致陰莖海綿體中脂肪細胞的積累。 Bhasin等（2003）提出，雄性激素調節多能幹細胞分化為平滑肌細胞，並抑制其分化為脂肪細胞。 Singh等人（2003，2006）的研究結果進一步支持了這個假設，他們證實多能幹細胞向平滑肌分化以及脂肪生成抑制均依賴雄激素。我們推測，脂肪細胞在白膜與海綿體交界處的積聚可能導致海綿體閉塞功能障礙。
雄激素維持血管內皮結構和功能
已確定血管內皮通過產生NO和旁分泌因子，如前列腺素，內皮素，血小板衍生的生長因子和轉化生長因子β1[TGF-β1]來調節陰莖海綿體平滑肌張力（Moreland，2000; Bivalacqua等， 2003, 2005; Solomon等，2003;格威 2005, 2007; Musicki和Burnett，2007; Watts等，2007對內皮的各種侮辱（即缺血，缺氧和動脈硬化）可能會導致旁分泌因子增加或減少，從而改變平滑肌細胞的功能和生長（Moreland，2000）。 Lu等人最近的一項研究（2007）證明了閹割劑5對雄激素的剝奪
通過電子顯微鏡測定，還原酶抑製劑治療產生對內皮結構的損傷。 來自完整動物的內皮表現出具有規則結構特徵的光滑表面。 來自閹割動物的內皮具有粗糙和突出的表面，並且看起來是不規則的。細胞 - 細胞接觸被改變並且注意到紅血細胞粘附到內皮表面。 將睾酮施用於閹割動物部分恢復內皮結構完整性，幾乎沒有病變明顯。該研究的數據表明雄激素缺乏產生血管內皮損傷並且通過雄激素施用恢復內皮結構完整性。 Akishitaet al（2007）報導，在187連續男性門診患者中，使用超聲檢查對肱動脈血流介導的血管舒張（FMD）進行測量，總睾酮和游離睾酮與FMD百分比顯著相關。 這種相關性與年齡，體重指數，高血壓，高脂血症，糖尿病和吸煙無關，提示內源性睾酮對內皮的保護作用。
內皮損傷的修復或重塑部分依賴於循環中存在的未成熟祖細胞（PCs）和成熟內皮祖細胞（EPCs）。 Foresta等人（2006，2008 ）研究了長期睪固酮治療對低促性腺激素性性腺功能減退症男性患者PCs和EPCs的影響。作者發現，性腺功能減退症患者的PCs和EPCs水平降低，而睪固酮治療可顯著增加這些細胞的數量。作者得出結論，性腺功能減退症與循環中PCs和EPCs數量減少有關。雄激素誘導的EPCs增殖、遷移和集落形成能力的增強是透過雄激素受體（AR）介導的途徑實現的（Foresta等人，2008）。
我們提出雄激素缺乏誘導的陰莖血管床襯里內皮細胞損傷增加TGF-β1，內皮素和收縮前列腺素的合成和釋放，但降低NO。 這種生物學結果對內皮的結果將導致平滑肌表型的變化，導致細胞外基質沉積（纖維化）增加，細胞萎縮和細胞生長抑制（發育不全）。 因此，纖維化可能有助於改變收縮性和降低依從性（如確定的那樣），導致血管發生性勃起功能障礙。
雄激素維持Tunica Albuginea結構完整性和結締組織基質纖維彈性
Shen等人（2003）的研究表明，與完整動物相比，去勢動物的陰莖白膜厚度顯著降低。在完整動物中，白膜富含彈性纖維，且這些纖維的結構呈現典型的規則排列。相較之下，去勢動物的陰莖白膜彈性纖維密度降低，並被膠原蛋白取代。作者得出結論，雄性激素對於維持陰莖白膜的正常超微結構至關重要。
動物模型中，去勢導致的雄激素缺乏顯著增加了細胞外基質，同時平滑肌與結締組織的比例降低了約2倍（Takahashi等，1991；Traish等，1999，2003 ）。這種組織纖維彈性特性的降低會損害陰莖組織的順應性並減弱陰莖血流動力學，從而導致勃起功能障礙（Wespes等，1990，1991 ； Jevtich，1991；Nehra等，1996）。一些研究表明，雄激素透過生長因子的表達來調節細胞外基質（Natoli等，2005）。然而，這需要在陰莖組織中進一步研究。彈性纖維的減少和微觀結構的改變可能會透過損害白膜的靜脈閉塞功能而導致勃起功能障礙（Gentile等，1996；Akkus等，1997）。近期病例研究證實，在接受雄性激素治療後，由靜脈漏引起的勃起功能障礙患者的勃起功能得以恢復（Yassin等，2006；Kurbatov等，2008a，b）。這些觀察結果表明，雄激素在維持勃起組織結構中發揮重要作用。
總結和結論
存在大量證據，表明雄激素調節陰莖神經，血管內皮，小梁平滑肌，結締組織基質和白膜的結構和功能。 此外，雄激素調節前體細胞向小梁平滑肌的分化並抑制向脂肪細胞的分化。 在人類中，雄激素缺乏症本身存在於臨床病理學中，例如1）陰莖和2的不充分發展）患有前列腺癌或良性前列腺增生的患者的勃起功能喪失與醫學或手術閹割或抗炎治療相關。 性腺機能減退患者的雄激素補充改善了性功能。 這些臨床觀察結果與臨床前數據一起表明，睾酮可恢復組織結構元素並改善陰莖血流動力學。
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總之，雄性激素透過調節陰莖神經功能和平滑肌、內皮和結締組織基質的結構完整性，以及代謝和訊號通路，在維持勃起組織結構（圖 3 ）和勃起生理方面發揮關鍵作用。
致謝
腳註
本文基於與美國男科學會年會相關的特別研討會上的演講，該研討會於12年2008月XNUMX日舉行，主題為“男性性激素和荷爾蒙健康的治療策略”，演講者為此獲得了酬金。
Traish博士與拜耳公司有諮詢和/或財務關係。
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