多巴胺在食物和藥物尋求中的雙重作用：驅動 - 獎勵悖論（2013）

抽象

近年來，關於成癮的討論往往集中在其終末階段，即反覆接觸藥物後，大腦發生改變，而這些改變可以透過細胞生物學家、電生理學家和神經影像學家進行測量。早年，人們關注的是成癮藥物的習慣形成效應；成癮藥物是如何劫持大腦的動機和獎賞機制的？肥胖是否源自於食物成癮這個問題，讓我們回到了早期的思考：究竟是什麼大腦機制導致了對成癮食物和藥物的強迫性覓食行為？而這又將我們引向瞭如何解析動機和強化在尋求獎賞行為中所扮演的角色這一問題（1）。

肥胖和成癮有共同基礎的證據主要集中在腦內多巴胺參與食物（2）和成癮藥物（3）的習慣形成效應這一方面。雖然食物（4）和大多數成癮藥物（5）都能激活多巴胺系統，但關於多巴胺的作用究竟是主要體現在食物和藥物的強化效應，還是主要體現在獲取它們的動機上，仍然存在爭議（6-8 ）；通俗地說，多巴胺對於「喜歡」獎勵還是「想要」獎勵，哪個更重要（9 ）？近年來，一項未被廣泛關注的相關證據是被稱為「驅動-獎勵悖論」的現象。本文將闡述這一悖論，並將其與多巴胺在強迫性覓食和強迫性覓食中發揮共同作用的證據聯繫起來，同時探討究竟是動機還是強化作用依賴於多巴胺系統。

側下丘腦電刺激

在1950年代，有些研究者將外側下視丘稱為「快感中樞」（10），有些研究者則稱為「飢餓中樞」（11）。對該區域進行電刺激可產生獎賞效應；幾分鐘內，這種刺激即可使動物產生強迫性按壓槓桿的行為，頻率可達每小時數千次（12）。獲得這種刺激的經驗也建立了接近槓桿的條件動機，足以克服疼痛的足底電擊（12）。因此，這種刺激起到了非條件性增強物的作用，不僅強化了反應習慣，也建立了刺激關聯，使反應槓桿成為引發接近和操作行為的條件性激勵刺激。最早的研究推斷，大鼠喜歡這種刺激，而這種喜歡使它們想要更多（10）；對人類患者的刺激研究證實，這種刺激確實能帶來愉悅感（13）。

刺激該區域也能激發行為。赫斯早期的研究表明，電刺激大腦可以誘發強迫性進食，即所謂的「貪食症」（14）。在發現腦部刺激獎賞效應之後（15），人們很快就發現刺激下視丘外側區也能誘發這種進食行為以及獎賞效應（16）。事實上，刺激獎賞部位可以誘發多種物種特有的、生物學上原始的行為，例如進食、飲水、捕食攻擊和交配（17）。在許多方面，刺激的效果與自然驅力狀態的效果相似（18），已知刺激和食物剝奪的效果會疊加（19）。這就是驅力-獎賞悖論（20）：為什麼老鼠會按下槓桿來誘發類似飢餓的狀態呢？

內側前腦束纖維通道

歷史上，驅動-獎賞悖論引發的第一個問題是：刺激產生的兩種效應是否涉及相同或不同的外側下視丘基質？這並非易於排除的可能性，因為電刺激會相當無差異地活化不同的神經傳導物質系統。有效的刺激區域直徑可能只有一毫米（21 , 22），在這個區域內，刺激傾向於​​激活電極尖端周圍的任何纖維。然而，不同大小和髓鞘化的纖維具有不同的興奮性特徵，而且用於兩種行為的刺激參數也略有不同（23 , 24）。雖然最初認為外側下丘腦床核是飢餓和獎賞的主要來源，但穿行纖維的激活閾值遠低於細胞體的激活閾值，而且外側下丘腦床核被構成內側前腦束的50多根纖維系統穿過（25 , 26）。腦刺激獎賞和刺激誘發攝食的直接活化路徑（或路徑）的起源、直接靶點和神經傳導物質尚不明確，但傳遞纖維顯然參與其中，並且已確定了它們的一些特徵。側下視丘刺激產生的驅動樣效應和獎賞效應的基質具有非常相似的特徵。

首先，解剖學定位顯示，大腦刺激獎賞和刺激誘發進食的外側下丘腦基質具有非常相似的內外側和背腹邊界，在這些邊界內是同質的（27 , 28 ）。此外，雖然最初只有內側前腦束的外側下丘腦部分與進食和獎賞相關，但刺激該束更尾側的投射，即腹側被蓋區，也能產生獎賞效應（29-31）並誘發進食（32-34 ） 。在腹側被蓋區內，有效刺激位點的邊界與構成中腦皮質邊緣系統和黑質紋狀體多巴胺系統的多巴胺細胞群的邊界高度吻合（30）。刺激小腦腳（內側前腦束較尾側的分支）也能支持自我刺激和進食（35 , 36）。因此，如果不同的基質介導這兩種行為，那麼這些基質具有非常相似的解剖軌跡，或許還有相似的亞成分。

雖然不允許神經遞質含量的分化，但心理物理方法 - 評估刺激輸入的系統變化的行為影響 - 允許軸突特徵之間的顯著程度的區分。 這些方法在成癮或餵養文獻中沒有被廣泛討論。

首先，“成對脈衝”刺激已被用於估計“第一階段”纖維的不應期和傳導速度（由電極尖端的施加電流直接激活的獎勵和飼餵相關纖維種群） ）。 用於估計不應期的方法 - 在動作電位去極化之後神經元膜再充電所需的時間 - 基於電生理學家研究單個神經元所使用的方法。 雖然在實踐中需要考慮一些細微之處，但原則上該方法非常簡單。 當研究單個神經元時，人們簡單地刺激神經元兩次，改變第一次和第二次刺激之間的間隔，以​​便找到仍允許細胞響應第二次刺激的最小間隔。 如果第二次刺激過快地跟隨第一次刺激，那麼神經元將不會從第一次刺激中恢復，以響應第二次刺激。 如果第二個脈衝足夠晚，則神經元將從第一個脈衝引起的發射中充分恢復，以便響應第二個脈衝再次發射。 用於獲得對兩個脈衝的響應的最小脈衝間間隔定義了受刺激軸突的“不應期”。

為了獲得對中等強度電刺激的行為反應，必須刺激多條神經纖維，並給予多個刺激脈衝；為了激活電極周圍的更多神經纖維，需要給予更高強度的刺激，並且需要「脈衝串」的重複刺激脈衝來多次激活這些神經纖維。在自我刺激研究中，通常給予0.5秒的刺激脈衝串；在刺激誘導攝食研究中，則給予20或30秒的刺激脈衝串。脈衝串中的每個脈衝通常僅持續0.1毫秒：足以激活附近的神經元一次，但又不足以讓它們恢復並在同一脈衝期間再次放電。脈衝頻率通常為25-100赫茲，因此即使在半秒的刺激脈衝串中也包含數十個重複脈衝。圖1A展示了一個簡單的刺激脈衝串示意圖。

 

圖 1

來自不應期實驗的方法和數據的說明。 A 圖1顯示了單脈衝刺激序列中的脈衝間隔，其中示出了9個脈衝。 行為有效刺激的更典型示例將涉及25脈衝 ...

為了確定第一階段神經元的不應期，我們採用成對脈衝序列（圖1B），而非單一脈衝序列（圖1A）。每對脈衝中的第一個脈衝稱為「C」脈衝或「條件反射」脈衝；第二個脈衝稱為「T」脈衝或「測試」脈衝（圖1C）。如果C脈衝之後緊接著T脈衝，則T脈衝將無效，動物的反應如同只接收到C脈衝一樣。如果C脈衝和T脈衝之間的間隔足夠長，T脈衝就會生效，動物會獲得更多獎勵，從而做出更強烈的反應。由於第一階段神經元群體的不應期存在差異，因此，當刺激閾值（CT）間隔達到相關最快纖維的不應期時，行為反應開始出現；隨著CT間隔的延長，直至超過相關最慢纖維的不應期，行為反應也隨之增強（圖1D）。因此，該方法能夠提供與特定行為相關的第一階段神經元群體的不反應期特徵。

如上述方法所示，介導側下視丘腦刺激獎賞的纖維的絕對不反應期範圍約為0.4至1.2毫秒（37-40）。刺激誘發進食的絕對不反應期也在此範圍內（38 , 40 ）。不僅這兩個纖維群的不應期範圍相似，而且它們的分佈也存在類似的異常：在兩種情況下，當CT間隔增加到0.6至0.7毫秒之間時，行為均未得到改善（39 , 40 ）。這表明，兩種行為均由兩個纖維亞群參與：一個數量較少的快速纖維亞群（不應期範圍為0.4至0.6毫秒），以及一個數量較多的慢速纖維亞群（不應期範圍為0.7至1.2毫秒，或可能略長）。很難想像不同的族群會透過調節刺激的獎勵效應和驅動效應來發揮作用，因為不應期曲線非常相似，每條曲線在 0.6 到 0.7 毫秒之間都有不連續性。

刺激的驅動效應和獎賞效應具有共同的基質，這一觀點得到了進一步的證實：刺激內側前腦束其他部位也能誘發攝食（32-34, 40, 41）和獎賞（ 29 , 42-44 ）。無論刺激電極位於內側前腦束的腹側被蓋區或外側下丘腦區，獎賞和刺激誘發攝食的不應期分佈均相同（40）。這強烈提示，相同的兩類通路纖維亞群負責這兩種行為。

此外，一旦部分確定了介導刺激效應的纖維路徑，就可以確定並比較兩種行為中第一階段纖維的傳導速度（43）。估計傳導速度的方法與估計不反應期的方法類似，但不同之處在於，C脈衝沿著纖維路徑在一個刺激點（例如，外側下丘腦）施加，而T脈衝則在另一個刺激點（例如，腹側被蓋區）施加。這需要刺激電極排列成能夠使同一軸突在其長度上的兩個點去極化（45）。當發現一對電極沿著纖維排列成最佳位置以促進獎賞行為時，它們也同樣沿著纖維排列成最佳位置以促進刺激誘導的攝食行為（33）。在這種情況下，當施加成對脈衝時，必須允許C脈衝和T脈衝之間有更長的間隔，T脈衝才能生效。這是因為，除了從不應期恢復所需的時間外，還需要時間使動作電位從一個電極尖端傳導到另一個電極尖端（43 , 45）。透過從不同電極脈衝的臨界CT間期中減去不應期（由單電極刺激確定），我們可以估算傳導時間的範圍，並推導出第一階段纖維群的傳導速度範圍。使用這種方法的研究表明，刺激誘發獎賞的纖維與刺激誘發攝食的纖維具有相同或非常相似的傳導速度（33）。因此，僅憑側下丘腦電刺激的獎賞和驅動誘導效應的基質的邊界、不應期、傳導速度或傳導路徑，難以輕易解決驅動-獎賞悖論；相反，內側前腦束刺激引發的驅動效應的機制似乎與刺激的強化效應的機制相同或非常相似。

藥理學證據進一步表明，腦刺激獎賞和刺激誘發的攝食具有共同的神經基質；這些證據表明，多巴胺神經元共同參與其中。這些神經元不具備內側前腦束第一級纖維的不應期和傳導速度特徵，但推測是位於直接活化纖維下游的第二級或第三級纖維。首先，刺激誘發的攝食和外側下視丘腦刺激獎賞均可被多巴胺拮抗劑減弱（46-51）。此外，腹側被蓋注射嗎啡（52, 53）以及激活多巴胺系統的μ和δ阿片受體激動劑（54, 55）均可增強二者（56 ）。同樣， Δ - 9-四氫大麻酚（ THC ）也可增強二者（57-59）。雖然安非他命是一種厭食藥物，但它也能增強刺激誘發的進食（60 ）以及大腦刺激獎勵（61），尤其是在將其微量注射到伏隔核時（62，63）。

與多巴胺系統的相互作用

大腦刺激獎賞機制的第一階段纖維如何與多巴胺系統互動？另一項雙電極刺激研究表明，第一階段纖維從外側下丘腦區域前方的某個位置向尾側投射，最終到達或穿過多巴胺系統的起源地——腹側被蓋區。研究同樣使用兩個電極進行刺激，以影響同一纖維沿其長度的不同位置。但這次，其中一個電極用作陰極（注入正離子），使電極尖端的軸突局部去極化；另一個電極用作陽極（收集陽離子），使同一軸突沿其長度方向的不同位置超極化。由於神經衝動涉及沿軸突向下穿過相位去極化區域，因此如果衝動進入超極化區域，則會失敗。當陽極刺激阻斷陰極刺激的行為效應時，表示陽極位於陰極和神經末梢之間。透過在兩個電極位點之間切換陰極刺激和陽極阻斷，並確定哪種配置在行為上有效，我們可以確定第一級纖維的傳導方向。該測試表明，大部分受刺激的纖維沿著頭尾方向傳導獎賞訊息，朝向腹側被蓋區（64）。雖然該系統的起源尚待確定，但一種假設是，下行的第一級纖維終止於腹側被蓋區，並與那裡的多巴胺能細胞形成突觸（65）；另一種假設是，第一級纖維穿過腹側被蓋區，終止於腳橋被蓋核，後者將訊息傳遞回多巴胺能細胞（66）。無論如何，大量證據表明，相同或非常相似的內側前腦束纖維亞群（67）既能將外側下丘腦刺激的獎勵效應傳遞到腹側被蓋區，也能將刺激的驅動效應傳遞到腹側被蓋區，而腹側被蓋區的多巴胺神經元是這兩種刺激效應最終共同路徑中的關鍵環。

藥物誘導的餵養和獎勵

驅動-獎賞悖論並非電刺激誘發為研究所獨有；另一個例子涉及藥物微量注射誘發的行為。例如，大鼠會按壓槓桿或用鼻子戳刺來將嗎啡（68 , 69）或內源性μ阿片受體激動劑內啡肽（70）微量注射到腹側被蓋區；它們還會學會將選擇性μ阿片受體激動劑DAMGO和δ阿片受體激動劑DPDPE自我注射到該腦區（71 ）。 μ阿片受體激動劑和δ阿片受體激動劑的獎賞作用與其激活多巴胺系統的能力成正比；μ阿片受體激動劑激活多巴胺系統的效力是δ阿片受體激動劑的100倍以上（ 56 ），同樣，作為獎賞的效力也是δ阿片受體激動劑的100倍以上（71）。因此，μ和δ鴉片類藥物的獎賞作用歸因於中腦皮質邊緣多巴胺系統起源的活化（或更可能是去抑制[ 72 ] ）。將鴉片類藥物直接注射到腹側被蓋區也能刺激飽腹大鼠的攝食，並增強飢餓大鼠的攝食。腹側被蓋區注射嗎啡（ 73-75）或μ或δ鴉片類藥物（76,77 ）均可誘導攝食。與它們的獎賞作用類似，μ阿片類藥物DAMGO在刺激攝食方面的效力是δ阿片類藥物DPDPD的100倍以上（77 ）。因此，獎賞和攝食再次可以透過操縱同一腦區來刺激，在這種情況下，使用的藥物比電刺激更具選擇性，能夠激活特定的神經元。

另一個例子涉及神經傳導物質GABA的激動劑。將GABA或GABA _{_A}受體激動劑蠅蕈醇微量注射到腹側被蓋區尾部而非頭部，可誘導飽腹動物攝食（78）。類似地，在腹側被蓋區尾部而非頭部注射蠅蕈醇也具有獎賞效應（79）。 GABA _{_A}受體拮抗劑也具有獎賞效應（80），並可導致伏隔核多巴胺水平升高（81）；在這種情況下，有效的注射部位是腹側被蓋區的頭部而非尾部，這表明頭部和尾部GABA能係統功能相反。目前尚未研究在這些區域使用GABA_A受體拮抗劑對攝食的影響。

最後，全身性大麻素（82）和微量注射到腹側被蓋區的大麻素（83）本身就具有強化作用，全身性大麻素還能增強側下丘腦電刺激誘發的攝食行為（84）。我們再次發現，注射既能帶來獎勵，又能激發攝食動機。中腦皮質邊緣多巴胺系統再次參與其中；在這種情況下，大麻素（至少作為獎勵）在腹側被蓋區有效，它們與多巴胺系統的輸入訊號相互作用，導致該系統活化（85 , 86）。

上述研究表明，內側前腦束中的下行路徑與動機的陰陽平衡密切相關：一方面，獎勵的承諾能夠激發行動動機，而獎勵一旦獲得，便能強化近期反應與刺激之間的關聯。此路徑從外側下視丘向尾側投射至多巴胺系統－推測其與多巴胺系統或其輸入訊號形成突觸連結－多巴胺系統在動機（ 46）和強化（50）的表達中都發揮著重要的作用（儘管可能並非必要（ 87 , 88 ）） 。

一個假設

多巴胺系統與食物成癮藥物的習慣形成密切相關，那麼它如何參與獲得這些獎勵的先前動機呢？最顯而易見的可能性是，不同的多巴胺子系統可能服務於這些不同的功能。首先，黑質紋狀體系統、中腦邊緣系統和中腦皮質系統及其內部子系統的名稱差異顯示了子系統可能服務於不同的功能。黑質紋狀體系統傳統上與運動的啟動相關，而中腦邊緣系統則更與獎勵（89 , 90）和動機（91）功能相關（但參見[ 92 ] ）。中腦皮質系統也與獎勵功能有關（93-95）。腹內側紋狀體（殼部）、腹外側紋狀體（核心部）和背側紋狀體－主要的多巴胺末梢區域－對不同類型的獎賞和獎賞預測因子有不同的反應（96-101 ）。多巴胺受體分為兩大類（ D1和D2），紋狀體輸出路徑也分為兩條（直接路徑和間接路徑），分別選擇性地表達這兩類受體，這進一步顯示不同的子系統可能具有不同的功能。然而，另一種有趣的可能是，相同的多巴胺神經元可能透過不同的神經元訊號模式來支持不同的狀態。或許最值得關注的差異在於多巴胺神經元的兩種活動狀態：強直性起搏器狀態和階段性爆發狀態（102）。

多巴胺神經元的階段性爆發狀態具有時間上的精確性，能夠發出獎賞或獎賞預測因子到來的訊號（103）。當偵測到獎賞或獎賞預測因子時，多巴胺神經元會以很短的潛伏期爆發。由於多巴胺神經元僅在獎賞出乎意料時才對其本身做出反應，並且隨著預測的建立，它們會將反應轉向預測因子，因此人們常常將獎賞和獎賞預測視為獨立事件（103）。另一種觀點認為，獎賞的預測因子透過巴甫洛夫條件反射成為條件強化物，並成為淨獎賞事件的條件成分（104）：實際上，它成為了獎賞的前沿（105，106 ）。正是獎賞的習慣形成效應──無論是無條件獎賞或條件獎賞（獎賞預測因子）──才需要短潛伏期、階段性、與反應相關的獎賞呈現。反應後立即獲得的獎勵遠比即使延遲一秒獲得的獎勵有效得多；獎勵的影響會隨著反應後延遲時間的延長而呈雙曲線衰減（107）。已知多巴胺系統的階段性活化是由兩種興奮性輸入觸發的：谷氨酸（108）和乙醯膽鹼（109 ）。這兩種物質都參與了可卡因帶來的獎賞效應：谷氨酸能和膽鹼能輸入多巴胺系統均由對可卡因獎賞的預期觸發，並且每種輸入都會增強可卡因本身的淨獎賞效應（110，111 ）。

另一方面，多巴胺神經元持續性放電的緩慢變化以及伴隨而來的細胞外多巴胺濃度的變化，更可能與伴隨食物或藥物渴望的動機狀態變化有關。與強化不同，動機狀態並不依賴短潛伏期和反應相關的時序。動機狀態可以逐漸建立並持續很長時間，這些時間特徵最有可能反映多巴胺神經元起搏器放電頻率的緩慢變化以及細胞外多巴胺水平的緩慢變化。提高多巴胺水準的動機效應（112）或許在食物和藥物自我給藥的反應恢復範式（113）中得到了最好的體現。在這個範式中，經過消退訓練的動物可以透過輕微的足底電擊壓力、食物或藥物啟動，或與食物或藥物相關的感覺線索來重新激發其對食物或藥物的渴望。這些誘發因素——足底電擊壓力（114）、食物（115）或藥物（116）預刺激，以及與食物（97）或藥物（110 , 111 , 116）相關的線索——都能使細胞外多巴胺水平升高數分鐘或數十分鐘。因此，多巴胺能神經元起搏器放電的變化很可能與啟動對食物或成癮藥物的習得性反應的動機有關。

儘管對驅動-獎賞悖論的解釋尚未得到證實，但上述研究強烈表明，驅動和獎賞功能是由一個共同的下行內側前腦纖維系統介導的，該系統直接或間接地激活中腦多巴胺系統。最簡單的假設是，多巴胺發揮著一種普遍的喚醒功能，這對驅動和強化都至關重要。這與細胞外多巴胺對所有行為都必不可少的事實相符，近乎完全缺乏多巴胺的動物表現出的運動不能證實了這一點（117 ）。與反應無關的細胞外多巴胺水平的持續升高（與多巴胺系統的持續放電增強相關）會導致一般運動活動的增加，這或許僅僅是透過增加引發巴甫洛夫式探索行為和習得性工具性反應的新奇刺激和條件刺激的顯著性來實現的（118-120 ）。在這種觀點看來，由食物或藥物預測性刺激引起的張力性多巴胺水平升高，通常是主觀渴求或「慾望」的關聯因素。與多巴胺系統瞬時活化相關的瞬時多巴胺水準的升高，會強化刺激與反應之間的關聯，這可能是透過增強仍處於活躍狀態的痕跡的鞏固來實現的，而這些痕跡介導了這些關聯的短期記憶（121 , 122）。雖然這種觀點認為細胞外多巴胺的波動介導了驅動效應和強化效應，但它認為強化效應是首要的；只有當食物或反應桿的出現與該食物或成癮藥物的強化效應聯繫起來之後，食物或反應桿才會成為一種激勵性動機刺激，其本身就能刺激渴求並引發趨近行為。這裡的論點是，正是過去某種食物或藥物的強化效應，才形成了今天對該食物或藥物的渴望。

結論意見

過度攝取高能量食物會變得難以控制，即使面臨負面後果也依然堅持，這並非過度飲食成癮的唯一特徵。考慮到毒品來源豐富以及吸食或註射高濃度毒品的能力在我們的進化史上出現時間相對較晚，很難想像自然選擇會如何產生獨立的成癮機制。覓食毒品和覓食食物需要相同的協調動作，因此它們的機制最終殊途同歸。它們都與主觀渴望相關，並且都受短暫飽腹感的影響。兩者都涉及前腦迴路，該迴路對動機和強化都起著重要作用，並且與形成強迫性工具性習慣密切相關（12, 123-125）。雖然人們對從成癮研究中了解肥胖症很感興趣（126 ），但從肥胖症和食物攝取量研究中了解成癮症也很有意義。例如，下視丘食慾素/下視丘泌素神經元被認為在攝食（127）和獎賞（128）中發揮作用，並且已知腦刺激獎賞（129）與食物獎賞（130）一樣，可以受到外周飽腹激素瘦素的調節。新的光遺傳學方法（131）能夠比電刺激更精準地激活動機迴路，人們希望這些方法能增進我們對強迫性藥物濫用和強迫性暴食的理解，並解決驅動-獎賞悖論。

致謝

腳註

參考