評論：老鼠喜歡糖和糖精帶來的強烈甜味，而不是可卡因。即使增加可卡因劑量，或老鼠需要付出更多努力才能獲得甜味獎勵，這種偏好依然存在。由此可見，老鼠喜歡天然強化物（糖）而不是成癮性藥物。網路色情是一種過度刺激的天然增強物（真實性行為）替代品，這與糖精取代糖的情況有些類似。
摘要
背景
直到最近人類歷史上，大多數人的飲食中都沒有精製糖（例如，蔗糖，果糖）。 今天過度消費富含糖的飲食與其他因素共同推動了當前的肥胖流行。 糖食密集食品或飲料的過度消費最初是由甜味的樂趣驅動的，並且通常與藥物成癮相比較。 儘管甜飲食和濫用藥物之間存在許多生物學共性，但前者相對於後者的成癮潛力目前尚不清楚。
方法/主要發現
在這裡，我們報告說，當允許老鼠互相選擇相互排他性的水與糖精 - 一種無熱量的無熱量甜味劑 - 和靜脈注射可卡因 - 一種高度成癮和有害的物質 - 大多數動物（94％）喜歡甜味糖精。 對糖精的偏好不是由於其在沒有卡路里的情況下誘導甜味的非自然能力，因為用蔗糖（天然糖）也觀察到相同的偏好。 最後，通過增加可卡因的劑量不能克服對糖精的偏愛，並且儘管可卡因中毒，致敏或攝入量增加，但仍觀察到這種偏好 - 後者是藥物成癮的標誌。
結論
我們的研究結果清楚地表明，強烈的甜味可以超過可卡因的獎勵，即使是在藥物敏感和緩解的個體中也是如此。 我們推測強烈甜味的上癮潛力是由於對甜味劑的天生超敏反應。 在大多數哺乳動物中，包括大鼠和人類，甜味受體在醣類貧乏的祖先環境中進化，因此不適合高濃度的甜味劑。 富含糖的飲食對這些受體的超常性刺激，例如現在在現代社會中廣泛使用的那些，將在大腦中產生超常的獎勵信號，有可能超越自我控制機制並因此導致成癮。
資金來源：這項工作得到了Victor-Segalen Bordeaux 2大學，法國研究理事會（CNRS），ConseilRégionalAquitaine，國家研究機構（ANR）和Fondation pour laRechercheMédicale（FRM）的資助。
學術編輯：Bernhard Baune，澳大利亞詹姆斯庫克大學
引用：Lenoir M，Serre F，Cantin L，Ahmed SH（2007）強烈甜蜜超過可卡因獎勵。 PLoS ONE 2（8）：e698。 DOI：10.1371 / journal.pone.0000698
甜味感知是一種先天能力，依賴於位於舌頭上的兩個G蛋白偶聯的亞基受體T1R2和T1R3 [1]，[2]。 富含甜味劑的飲食刺激這些受體，例如含糖飲料（軟飲料，可樂，水果飲料），會產生一種感覺，大多數人類和其他哺乳動物，包括囓齒動物，都會發現非常有益的[3] ] - [6]。 一旦保留給小精英，高甜度飲食的消費現在在發達國家非常普遍，並在其他地方逐漸升級[7]，[8]。 雖然難以估計，但含糖食物和飲料引起的甜味感覺可能是現代人類最早熟，最頻繁和最強烈的感官享受之一[7]，[9]。 然而，目前對甜味感覺的追求遠遠超過代謝需求，並被認為與其他幾個因素[10] - [13]一起推動當前肥胖流行[7]，[14]。
經常將含糖飲食的被動過度消費與藥物成癮進行比較，儘管這種相似性直到最近更多地基於軼事證據而不是基於堅實的科學依據。 最近，來自動物，特別是大鼠的實驗研究的證據越來越多，已經發現了過度消耗糖和藥物成癮之間的深刻共性[15] - [17]。 首先，甜味劑[18]，[19]和濫用藥物[20]，[21]刺激腹側紋狀體中的多巴胺信號傳導，腹側紋狀體是一種重要參與獎勵處理和學習的腦信號通路[22]，[23]。 其次，在糖和濫用藥物之間觀察到交叉耐受性[24]，[25]和交叉依賴性[26] - [28]。 例如，具有長期蔗糖消耗歷史的動物對嗎啡[25]的鎮痛作用具有耐受性。 此外，納洛酮 - 阿片類拮抗劑 - 在糖過量消耗的大鼠中沉澱出一些阿片戒斷的行為和神經化學徵象[28]。 後一種觀察結果很重要，因為它表明過量食用含糖飲料可能會誘發類似依賴性的狀態。 最後，最近的神經影像學[29]，[30]。
總體而言，含糖飲料和濫用藥物之間存在許多行為和生物共性。 然而，前者相對於後者的上癮潛力則不太清楚。 先前的研究表明，同時獲取高甜度水（糖精加葡萄糖）可以減少非依賴性大鼠中低劑量可卡因的自我給藥[31]，[32]，這表明加糖水可能超過可卡因獎勵 - 其中一種目前已知的最容易上癮的有害物質[33]。 然而，這種效果是否源於對強烈甜味或其他因素的真正偏好（例如，使用次優劑量的可卡因和/或缺乏可卡因依賴性）尚未建立。 本系列實驗旨在直接解決這個問題。 我們開發了一種離散試驗選擇程序來測量相對於靜脈注射可卡因的強烈甜味的獎勵值。 該方法首先在非限制性幼稚大鼠中進行測試，以確定在沒有任何可卡因或強烈甜味的經驗的情況下，動物學會如何差異地評估兩種類型的獎勵。 然後，在長期接受可卡因自我給藥後，對大鼠應用相同的程序。 之前的研究表明，隨著可卡因的長期使用，大多數大鼠都會出現成癮的主要症狀，包括藥物攝入升級[34]，腦損傷處理受損[35]以及儘管有負面後果仍難以停止吸毒[36]。
成績
沒有精製糖或人工甜味劑經驗的未經藥物治療的大鼠每天可以在兩個相互排斥的槓桿之間選擇8次數（圖1a）：對一個槓桿（槓桿C）的反應由行為有效劑量的可卡因獎勵（0.25 mg，iv）在對另一個槓桿（槓桿S）作出反應的同時，20-s獲得了用糖精加糖的水（0.2％）（見材料和方法）。 重要的是，在做出選擇之前的每一天，允許老鼠交替地對每個槓桿採樣2次以獲知它們各自的獎勵值（圖1a）。 在3獎勵條件下測試不同組的動物。 在S- / C +條件下（N = 30），只有槓桿C的響應被可卡因遞送獎勵（+）; 槓桿S的響應沒有得到回報（ - ）。 在S + / C-條件下（N = 9），只有槓桿S的響應才被糖精獲得獎勵; 槓桿C的回應沒有得到回報。 最後，在S + / C +條件下（N = 43），兩個槓桿都得到相應獎勵的獎勵。 在S- / C +或S + / C +條件下的大鼠比在S + / C-條件下的大鼠多，因為在這些前一條件下進行了更多的實驗以評估糖精和可卡因之間選擇的決定因素（劑量，延遲，努力，逆轉） ，卡路里輸入，口渴）。
在第1天，無論獎勵條件如何，大鼠對這兩個槓桿均無動於衷，這表明在我們的環境中沒有先前存在的偏見或偏好。 但是，正如預期的那樣，通過反複測試，獎勵條件極大地影響了槓桿選擇的演變[條件×天：F（28,1106）= 8.71，P <0.01]（圖1b）。 在S- / C +條件下，大鼠直到第9天才轉向偏愛槓桿C時沒有表現出偏好。在第11天，這種偏好在統計上變得可靠。類似地，在S + / C-條件下，大鼠迅速獲得對槓桿的偏好S在第7天變得統計可靠。更令人驚訝的是，在S + / C +條件下，大鼠立即對槓桿S表現出強烈而穩定的偏好，而槓桿S在第2天變得具有統計學意義。這種偏好與S + / C +中的老鼠沒有區別。 / C-條件[F（14,700）= 0.41，NS]（圖1b）。 此外，行為穩定後，在S + / C +條件下選擇操縱桿S的潛伏時間（14.5±5.0 s，意味著最近3個穩定天的平均值±SEM）與S + / C-條件下的選擇潛伏時間（6.5± 2.4 s）[t（50）<1]，表明大鼠毫不猶豫地選擇了糖精而不是可卡因，就好像槓桿C並沒有可卡因獎勵一樣。
在S + / C +條件下對糖精的強烈偏愛並不是由於未能了解槓桿C的值。確實，從第7天開始，大鼠幾乎最大程度地採樣了槓桿C，儘管比槓桿S稍少，但才允許做出選擇（圖1c）。 因此，儘管可卡因採樣接近最大，但在S + / C +條件下的大鼠對S的偏好與在S + / C-條件下的大鼠一樣快。 這一發現還表明，在目前的選擇情況下，可卡因對糖精的接受和/或偏愛沒有正面或負面的影響。 最終，行為穩定後，取樣桿C的潛伏期（48.5±10.2 s，最近3個穩定天的平均值±SEM）顯著大於取樣桿S的潛伏期（5.6±1.7 s）[F（1,42， 17.44）= 0.01，P <XNUMX]。 這種差異表明動物已經有效地了解到每個槓桿都具有不同的結果。
重要的是要注意，對糖精的偏好不是由於口渴或飲酒行為本身，因為老鼠更喜歡僅用水的可卡因（圖2）。 最後，對糖精的偏好不是由於其在沒有卡路里的情況下誘導甜味的非自然能力，因為用等效濃度的蔗糖（4％）也觀察到相同的偏好（圖2）。
為了直接評估可卡因在離散試驗選擇程序中的行為功效，我們測量了一天中第一次可卡因自我注射在第1、5和15天誘導運動的能力。正如預期的那樣，在獲得偏好的大鼠中對於在S- / C +條件下的槓桿C，可卡因引起的運動迅速增加，在註射後1分鐘達到峰值，然後在10分鐘的試驗間隔內逐漸回到基線（圖3a）。 反復接觸可卡因後，這種精神運動作用甚至進一步增強[天×間隔：F（40,1160）= 5.06，P <0.01]，這是一種公認的現象，稱為行為敏化。
儘管有額外的可卡因暴露，對可卡因的過敏反應最早在第5天就達到最大值，並且一直穩定到實驗結束（圖3a）。 重要的是，在S + / C +條件下，對槓桿S有強烈偏好的大鼠中也觀察到了類似程度的行為敏化[天×間隔：F（40,1680）= 6.57，P <0.01]（圖3b）。 ）。 為了測試糖精消耗對S + / C +條件下致敏作用的具體貢獻，在第16天對最初在S + / C-條件下測試的大鼠在S + / C +條件下進行了測試。這些大鼠對可卡因的敏感性要低得多與最初在S + / C +條件下訓練的大鼠相比[組x間隔：F（20，1000）= 1.66，P <0.05]（圖3c）。 該觀察清楚地表明，糖精消耗本身在S + / C +條件下對敏化幾乎沒有影響，因此，在S + / C +條件下（幾乎在採樣期間）消耗的很少劑量的可卡因本身足以引起敏化反應。 因此，儘管對可卡因具有充分的反應和敏感性，但大鼠比可卡因更喜歡糖精。
儘管可以有效地誘導運動和致敏，但可卡因的劑量仍然太低，無法超過糖精的有益作用。 為了解決這個問題，對在S + / C +條件下訓練的大鼠（N = 11）的一個亞組進行了靜脈注射可卡因劑量增加（0.25-1.5 mg）的測試。 在我們的情況下，最高劑量接近但低於驚厥劑量（即3 mg）。 如預期的那樣，增加可卡因的劑量會引起運動的劑量依賴性增加，這是在每次劑量替代的第一天第一次可卡因自我注射後的10分鐘內測得的[F（2,20）= 18.77，P <0.01 ]（圖4a）。 但是，無論可用劑量如何，大鼠繼續偏愛槓桿S而不是槓桿C [F（2,20）= 0.07，NS]（圖4b）。 因此，儘管可卡因刺激水平接近最大，但大鼠還是偏愛糖精。 儘管靜脈內給藥途徑可產生迅速而強烈的藥物作用（這解釋了為什麼該途徑經常被重度吸毒者選擇），但是在槓桿按壓和可卡因作用發作之間仍然存在短暫，不可壓縮的延遲。 在本研究中，這種動作延遲估計為6.2±0.2 s（請參閱材料和方法）。 類似地，可卡因的神經化學作用在靜脈注射開始後的4到20 s之間達到峰值[37]。 相比之下，糖精的反應與發作之間的延遲小於2 s。 延遲的差異雖然很小，但可以解釋對糖精的偏愛，因為糖精的獎勵作用比可卡因更直接。 為了測試這一因素的作用，在亞組大鼠（N = 0）中選擇了槓桿S（18-11 s）後，糖精的輸送被系統地延遲，而可卡因的輸送延遲則保持不變。 糖精遞送延遲的增加導致槓桿S的選擇略有降低[F（3,30）= 6.58，P <0.01]（圖4c）。 但是，這種增加不足以扭轉對槓桿S的偏愛，而對槓桿C有利。因此，即使糖精的延遲時間等於或大於可卡因作用的延遲時間，大鼠也更喜歡糖精。 最後，我們在另一組大鼠（N = 10）中評估了獎勵價格（即獲得獎勵所需的槓桿按壓次數）對選擇的影響。 在某些情況下，獎勵價格的增加會引起偏好的轉變[38]。 但是，將獎勵價格從2個響應/獎勵增加到8個響應並沒有反轉，反而增加了對槓桿S的偏好[F（2,18）= 8.04，P <0.01]（圖4d）。 因此，無論價格如何，大鼠都比可卡因更喜歡糖精。
先前的一系列實驗涉及最初沒有毒品的個體，沒有可卡因自我管理的歷史。 為了確定藥物史是否影響糖精和可卡因之間的選擇，隨後在S + / C +下測試了一組在S- / C +條件下穩定選擇C槓桿的大鼠（N = 24）。 儘管最初對槓桿C有穩定的偏好，但當兩個槓桿都得到獎勵時，大鼠迅速逆轉了對槓桿S的偏好（圖10a）。 偏好逆轉後偏好槓桿C的大鼠比例（即最近5天平均選擇槓桿C> 3％）與最初未使用過藥物的大鼠所記錄的比例無顯著差異（60對8.3％，z <2.3 ）。 此外，即使在具有可卡因自我給藥歷史悠久（每天1.96小時，每天11小時）的大鼠（N = 6）中，也對糖精產生了偏愛。 在本研究中，儘管延長了3週的可卡因自我管理範圍，可卡因的消費量大幅度增加[從3±7.34到2.50±26.04 mg /天； F（1.21）= 16,160，P <15.98]，大鼠迅速獲得了對槓桿S的強烈而穩定的偏好，而不是對槓桿C的偏好（圖0.01b）。 選擇5天后更喜歡使用槓桿C的可卡因可長期使用的大鼠比例與最初未使用過藥物的大鼠所記錄的比例無差異（10對0.0％，z <2.3）。 儘管在最高劑量下槓桿S的選擇量略有減少，但通過增加可卡因的劑量無法克服預先暴露於長期可卡因自我給藥的大鼠對槓桿S的偏愛（圖1.96b，插圖）。 最後，對槓桿S的偏好如此強烈，以至於它在選擇過程中在可卡因的影響下也出現在大鼠中（N = 5）。 在該實驗中，大鼠每天10小時連續不斷地單獨接觸槓桿C。 在獲得槓桿按下（> 3次響應/會話）後，對它們進行修改的離散選擇程序進行測試，該程序包括連續連續使用單獨的槓桿C 20小時，然後在S + / C +條件下進行1次離散選擇試驗。 儘管大鼠在選擇前一個小時每天都對槓桿C做出自我給藥可卡因的反應（圖8c），但是它們仍然迅速獲得了對槓桿S的強烈偏好（圖5d）。 如圖5個有代表性的個體所示，在選擇過程中，會話中行為突然從槓桿C切換到槓桿S（圖3e）。
討論區
實際上，所有大鼠都優選糖精而不是靜脈注射可卡因，這是一種高度成癮的藥物。 對糖精的偏好不是由於其在沒有隨後的熱量輸入的情況下誘導甜味的非自然能力，因為在等效濃度的蔗糖（天然糖）中也觀察到相同的偏好。 重要的是，儘管可卡因中毒，致敏或攝入量增加，但仍觀察到糖精甜味的偏好不能通過增加可卡因劑量來克服 - 後者是藥物成癮的標誌[22]，[34]。
此外，在一些情況下，對糖精的偏愛出現在最初對可卡因獎勵槓桿有強烈偏好的大鼠中。
這種偏好的逆轉清楚地表明，在我們的環境中，動物不會受到初始偏好的困擾，並且可以根據新的獎勵意外情況進行改變。 最後，面對不斷增加的獎勵價格或成本，人們對糖精的偏好得以維持，這表明老鼠不僅更喜歡糖精而不是可卡因（'喜歡'），但他們也更願意為它工作而不是可卡因（'想要'） ）。 總的來說，這些研究結果擴展了之前的研究[31]，[32]，表明強烈的甜味感超過了最大的可卡因刺激，即使在藥物敏感和使用過的用戶中也是如此。 口味甜味的絕對偏好可能導致潛在成癮刺激的等級中的重新排序，甜味飲食（即，含有天然糖或人造甜味劑）優先於可卡因和可能的其他濫用藥物。
雖然非常明顯，但在S + / C +條件下對糖精的偏好並不是唯一的。 平均而言，大鼠在大約15.6％的場合（實驗之間的範圍：7至23％）選擇槓桿C，其與取樣劑量一起代表每天總共3靜脈內可卡因劑量。 與大鼠在相同時間段內自發給予的每日量（即約30劑量）相比，每日可卡因自我給藥量非常低。 有趣的是，這種非常低的可卡因攝入量本身足以誘導快速和強烈的藥物致敏（見下文）。 事實上，即使在S + / C-條件下，大鼠偶爾也會對槓桿C（8.3％的時間）作出反應，而在這種情況下，這種情況並未被可卡因獎勵。 對槓桿C的這種殘餘響應水平並不令人驚訝，並且通過匹配法來預測，該匹配法指的是動物或人類根據可用選項的獎勵值[39]按比例分配其行為的充分記錄的傾向。 這種解釋表明，即使在S + / C-條件下，對槓桿C的響應也有一些雖然相對較弱的獎勵價值。 在本研究中，槓桿C在S + / C-條件下的獎勵值可能是由槓桿S和槓桿C之間的一些部分刺激概括引起的，而在S + / C +條件下，它可能主要是由可卡因本身引起的。 無論選擇槓桿C的這種殘餘傾向如何，本研究仍清楚地表明，當它被味道甜味獎勵時，大鼠更喜歡槓桿S.
乍一看，強烈的甜味超過靜脈注射可卡因的發現很難與之前對可卡因成癮的經驗和理論研究相協調。 首先，我們的研究結果似乎與猴子的開創性研究背道而馳，顯示絕大多數人更喜歡高劑量的靜脈注射可卡因而不是乾食物，無論食物量多少[40]，[41]，甚至儘管嚴重減肥[42]。 然而，在大多數先前的研究中，除了一個[43]之外，食物選擇不包含或僅包含適度濃度的甜味劑，這可能解釋了為什麼它被忽略而支持高劑量的可卡因。 此外，在那些使用輕微加糖食品顆粒[41]的研究中，獲得食物選擇所需的努力量是獲得可卡因的十倍，從而有利於藥物選擇。 然而，在一項選擇研究中，所有猴子顯然更喜歡其他條件不變，可卡因的最高劑量超過1-g蔗糖顆粒[43]。 後一項研究與本研究之間的差異可能表明，甜味飲料比甜味乾燥食品更有益（除了獎勵之外可能會引起口渴）和/或一種1-g蔗糖顆粒不足以超越最高劑量可卡因的獎賞效果。 最後，人們不能排除這種差異也可能反映囓齒動物和靈長類動物之間的特定間隙的可能性，後者假設比前者更容易受到可卡因獎勵的影響。 需要進一步的研究來梳理這些不同的假設。 儘管如此，本研究清楚地證明了大鼠 - 一種易於自我管理的動物物種，並且在延長藥物獲取後發展成癮的大部分跡象[34] - [36] - 可卡因的獎勵價值是有界的不要超越味道的甜蜜 - 感官驅動的獎勵。
從目前關於可卡因成癮神經生物學的理論來看，我們的研究結果也很難預測。 儘管存在相當大的分歧，但大多數有影響力的可卡因成癮理論（包括最近的神經計算模型[44]，[45]）都假定可卡因最初是通過其對腹側紋狀體中多巴胺信號傳導的直接和異常刺激而上癮的[15]，[22]， [46] - [49]。 使用重複可卡因重複這種超常激活將使可卡因的價值進一步增加，高於其他獎勵的價值，無論其初始價值如何，從而使決策偏向於過度使用可卡因。 這項預測顯然與本研究相矛盾。 文獻的薈萃分析（參見材料和方法）表明靜脈內可卡因自我給藥比誘導大鼠腹側紋狀體中多巴胺水平的蔗糖或糖精消耗更有效（圖6）。 然而，儘管其具有更高的神經化學效力，但我們發現與甜味獎勵相比，可卡因的獎勵相形見絀。 此外，儘管對可卡因的刺激作用有快速和強烈的敏感作用，但對糖精的偏好仍然存在 - 這是一種記錄良好的行為現象，與紋狀體多巴胺信號傳導的長期變化有關[46]，[47]。 因此，可卡因直接促進中腦多巴胺神經元並使其持久敏感的能力顯然不足以使可卡因不可抗拒。 這一結論可能會以某種方式導致修訂一些基本假設，這些假設是當前可卡因成癮神經生物學模型的基礎。
首先，我們的研究可能表明雖然在腹側紋狀體中誘導突觸前多巴胺水平的效果要差得多，但甜味消耗可能會產生比可卡因更強烈的突觸後多巴胺信號。 可卡因誘導的多巴胺超常水平的突觸後效應確實可能受到短期受體脫敏和/或細胞間或細胞內對抗過程的限制[15]，[22]。 因此，響應於不同類型的獎賞的紋狀體多巴胺的絕對水平可能不能準確地預測它們的成癮潛力。 未來將需要更直接的突觸後多巴胺信號傳導測量方法來檢驗這一假設。 或者，強烈甜味的絕對偏好也可能指向存在大腦信號傳導途徑，其在控制獎賞導向行為方面比中孔紋多巴胺途徑更強大，並且味道甜度將比可卡因更劇烈地激活。 紋狀體阿片肽是目前執行該功能的最佳候選者。 阿片類肽的紋狀體基因表達受到過量消耗的水[50]，[51]和腹側紋狀體阿片受體的藥理學活化，特別是μ受體的藥理學活化的調節，增加了加糖水的攝入和適口性[52]，[53]。 然而，目前不太清楚的是，紋狀體阿片樣物質信號傳導的激活是否可以在行為控制中超越多巴胺信號傳導。 解決這個問題的一種方法是讓老鼠在可卡因和藥物操作之間做出選擇，選擇性地促進紋狀體阿片類藥物信號傳導。 一種更通用的方法是使用腦成像技術來搜索對味覺甜度的反應比靜脈注射可卡因更多的區域或網絡。 最後，味道甜度也可能超過可卡因，因為後者俱有更多的負面副作用，因此比前者[54]更具衝突性或矛盾性。 實際上，除了激活紋狀體多巴胺信號外，可卡因還可以激活腦應激途徑，例如在恐懼和焦慮中發揮關鍵作用的下丘腦外促腎上腺皮質激素釋放因子途徑[55]。 可卡因同時激活腦應激途徑可以解釋為什麼最初沒有藥物的大鼠在採集可卡因獎勵槓桿方面比本研究中的糖精獎勵槓桿更猶豫不決。 此外，可卡因的矛盾效應也可能有助於解釋為什麼S + / C +條件下的大鼠比S + / C-條件（第2天對7天）更快地對槓桿S產生可靠的偏好。 然而，這種矛盾心理假設不太可能解釋可卡因劑量增加的大鼠對甜味的偏好，這些大鼠不再表現出這種猶豫（按壓 C 桿的潛伏期：15.6±8.1 秒；按壓 S 桿的潛伏期：4.0±0.8 秒；F(1,10) = 2.06，NS），這可能是由於對可卡因的壓力或焦慮作用。
無論所涉及的機制是什麼，發現強烈的甜味優先於可卡因，這是目前已知的最令人上癮和有害的物質之一[33]，這表明高度甜味飲料，例如現代人類社會中廣泛使用的飲料，可能起到超常刺激的作用。 [56]。 根據定義，超常刺激在控制行為方面比自然發生的刺激更有效，因此可以超越正常行為（例如，寄主 - 鳥父母屈服於無法忍受的雛鳥杜鵑的超常乞討，從而損害了他們自己的後代[57] ）。 甜味感知依賴於兩種G蛋白偶聯的亞基受體T1R2和T1R3 [1]，[2]。 在大多數哺乳動物中，包括囓齒動物和靈長類動物，這些受體在醣類貧乏的祖先環境中進化，因此不適應高濃度的甜味劑[1]，[2]。 我們推測，高甜度飲食對這些受體的超常正常刺激會產生超常的獎勵，有可能超越穩態和自我控制機制，從而導致成癮[58]。 最後，本研究還可能表明，現代人類社會中目前普遍存在的富含糖的飲食可能會提供一種毫無意義的，但成本高昂的屏障，可防止藥物成癮的進一步擴散。 未來對在富含糖的環境中飼養的動物進行研究，以更好地逼近現代人類狀況，可能為解決這一重要問題提供重要線索。
材料和方法
主題
幼稚，年輕成年人（221-276 g），雄性，Wistar大鼠（N = 132）用於本研究（Charles River，France）。 將大鼠圈養在兩個或三個組中並保持在光 - （12-h反向光 - 暗循環）和溫度控制的動物飼養箱（22℃）中。 所有行為測試都發生在明暗週期的黑暗階段。 家庭籠子裡可以免費獲得食物和水。 食物由標準大鼠食物A04（SAFE，Scientific Animal Food and Engineering，Augy，France）組成，其含有60％碳水化合物（主要是玉米澱粉），16％蛋白質，12％水，5％礦物質，3％脂肪和4％的纖維素。 沒有添加合成糖或精製糖。 所有實驗均按照機構和國際標準的實驗動物護理和使用[UK Animals（Scientific Procedures）Act，1986; 和相關準則; 歐洲共同體理事會指令（86 / 609 / EEC，24 November 1986）和法國關於使用實驗動物的指令（décret87-848，19 October 1987）]。
儀器
所有行為訓練和測試（Imétronic，France）使用12個相同的操作室（30×40×36 cm）。 所有的房間都遠離殖民地房間，在昏暗的房間裡。 它們被單獨封閉在木製隔間內，配有白噪聲揚聲器（45±6 dB），用於聲音衰減和排氣扇，用於通風。 每個室都有一個不銹鋼網格地板，可以將廢物收集在一個裝有玉米鋸末的可移動托盤中。 每個腔室在右側和左側由兩個不透明的操作面板構成，並且在後側和前側具有兩個透明的樹脂玻璃壁（前側對應於腔室的入口/出口）。 每個操作面板都包含一個自動伸縮桿，安裝在中線和網格上方7厘米處。 左側操作面板還配備了可伸縮的圓柱形飲水嘴，槓桿左側9.5 cm，網格上方6 cm。 舔circuit電路允許監測和記錄舔。 白光二極管（1.2 cm OD）安裝在每個槓桿上方（從二極管的中心）8.5 cm處。 每個腔室還配備有兩個注射泵，位於腔室頂部的外部。 一個注射泵由左槓桿控制，並通過矽橡膠管（Dow Corning Corporation，Michigan，USA）將水或糖精（或蔗糖）溶液輸送到飲用嘴中。 另一個泵由右槓桿控制並通過Tygon管（Cole Parmer）輸送藥物溶液，通過單通道液體旋轉接頭（Lomir biomedical inc。，Quebec，Canada）連接到套管接頭（Plastics One，Roanoke，VA） ）在動物的背上。 Tygon管由不銹鋼彈簧（0.3 cm ID，0.5 cm OD）（法國Aquitaine Ressort）保護，該彈簧從旋轉繫繩連接器懸掛在腔室的中心。 通過平衡重量滑輪裝置補償動物的垂直運動。
手術
麻醉的大鼠（Chloral hydrate，500 mg / kg IP）（JT Baker，荷蘭）用右側頸靜脈中的矽橡膠導管（Dow Corning Corporation，Michigan，USA）製備，其在2的背部中間離開皮膚。在肩胛骨下面的厘米。 手術後，每天用0.15ml含有肝素化鹽水（280 IU / ml）（Sanofi-Synthelabo，法國）和氨芐青黴素（Panpharma，France）的無菌抗生素溶液沖洗導管。 需要時，通過導管（Braun Medical，France）施用0.15 ml短效非巴比妥酸鹽麻醉劑依托咪酯來檢查導管的開放性。 手術後的行為測試開始於7-10天。
離散試驗選擇程序
每天，允許大鼠在離散試驗選擇程序中選擇可卡因配對槓桿（槓桿C）和糖精配對槓桿（槓桿S）。 可卡因獎勵由在0.25上遞送的一次靜脈注射4 mg組成。 該劑量廣泛用於大鼠，並用於我們以前的所有自我給藥研究[34]，[35]。 糖精獎勵包括20-s進入飲水噴嘴，其以接近最佳濃度的0.02％[0.2]，[59]遞送離散體積（60 ml）的糖精鈉溶液。 第一批3卷在第一個3期間自由交付以填充飲用水嘴; 隨後的體積通過舔（1體積每10舔約1.4 s）獲得。 因此，在20-s訪問糖精溶液期間，可以獲得最大15體積，其對應於0.3 ml。 在測試的第一周內，大鼠學會了每次進入的最大量。
每個選擇會話由12離散試驗組成，間隔10 min，並分為兩個連續階段，即抽樣（4試驗）和選擇（8試驗）。 在抽樣過程中，每個試驗都以這個替代順序呈現一個單一槓桿開始：C-S-C-S。 首先提出槓桿C以防止最終的藥物誘導的味覺厭惡症調節或負面的情感對比效果。 如果老鼠在5分鐘內對可用的槓桿做出反應，他們會得到相應的獎勵。 通過收回槓桿和40-s照亮該槓桿上方的提示燈來發出獎勵傳遞信號。 如果大鼠在5分鐘內沒有響應，則槓桿縮回並且沒有提供提示燈或獎勵。 因此，在取樣期間，允許大鼠在做出選擇之前將每個槓桿分別與其相應的獎勵（具有可卡因的槓桿C，具有糖精的槓桿S）相關聯。 在選擇期間，每個試驗開始時同時呈現槓桿S和C.大鼠必須選擇兩個槓桿中的一個。 在選擇期間，獎勵傳遞通過兩個槓桿的縮回和所選槓桿上方的提示燈的40-s照明來發出信號。 如果大鼠在5 min內沒有對任何一個槓桿作出反應，則兩個槓桿都會縮回，並且沒有提供提示燈或獎勵。
獲得槓桿偏好
為了評估對任一槓桿的偏好的獲得，在正常文本中描述的15獎勵條件下（每種條件下一組大鼠），在3連續幾天期間測試操作性幼稚，非限制性動物。 在每個獎勵條件下，每個獎勵的響應要求最初設置為1響應（第一個10天），然後遞增到2連續響應以避免最終意外選擇（剩余天數）。 當響應要求為2時，對任一控制桿的響應都會重置另一個控制桿上的響應要求。 然而，響應重置很少發生。
可卡因對運動的影響
每個自我管理室還在網格地板（Imétronic，France）上方配備了兩對2 cm的紅外光束。 兩對在其長度軸上穿過腔室並且彼此分開16 cm，並且從右壁或左壁分開12 cm。 這種放置允許人們計算動物在長軸的兩個末端（籠交叉）之間來回移動的水平位移的數量。
可卡因劑量對選擇的影響
在S + / C +條件下行為穩定（在3連續天數內沒有增加或減少趨勢）後，用增加的靜脈內劑量的可卡因（11，0.25和0.75 mg）測試大鼠亞組（N = 1.5）。 通過增加藥物濃度獲得每個劑量，並通過4靜脈內遞送。 在連續可卡因自我給藥期間，反映可卡因效應持續時間的自發注射間隔 - 與可用的單位劑量非線性增加。 在我們的條件下，注射間隔分別為4.3，10.7和17.4分別為0.25，0.75和1.5分別為[61]。 因此，為了維持相同的劑量選擇條件（即藥物作用結束和下一次選擇之間相同的延遲）並避免藥物積累，試驗間隔隨著劑量的增加而增加：10（4.3 + 5.7），16.4 10.7，5.7和23.1 mg分別為（17.4 + 5.7）和0.25（0.75 + 1.5）min。 每劑量至少連續5天有效。 當3連續幾天沒有增加或減少的趨勢時，認為每個劑量的平均行為是穩定的。
估計可卡因效應的延遲
雖然靜脈內給藥途徑允許快速的藥物作用，但是在藥物作用的反應和發作之間存在短暫且不可壓縮的延遲。 通過計時在藥物遞送開始後對可卡因的第一次可觀察的行為反應來估計這種延遲。 每隻老鼠都以非常有特色的方式對靜脈注射可卡因作出反應：它快速地在籠子周圍奔跑，同時用前爪快速刷牙，頭部和頸部降低到地板上（Ahmed，未發表的觀察結果）。 在S + / C +條件下測試之前和之後，在大鼠亞組（N = 12）中進行該觀察。 在兩種情況下，可卡因效應的平均延遲時間是6.2±0.2 s。
糖精獎勵延遲對選擇的影響
在S + / C +條件下行為穩定後（3連續幾天沒有增加或減少的趨勢），測試了一組大鼠（N = 11），行為和糖精遞送之間的延遲增加（0，6，12和18） 。 6-s延遲對應於通過直接觀察測量的可卡因效應的延遲（見下文）。 每次延遲至少連續5天生效。 當3連續幾天沒有增加或減少的趨勢時，每個延遲的平均行為被認為是穩定的。
獎勵價格對選擇的影響
在S + / C +條件下行為穩定（在3連續天數內沒有增加或減少的趨勢）之後，以增加的獎勵價格或響應要求（10，2和4連續響應）測試大鼠亞組（N = 8）。 每個響應要求至少連續5天進行測試。 在每個要求下，對任一槓桿的響應都會重置另一個槓桿的響應要求。 當3連續幾天沒有增加或減少趨勢時，每個價格的平均行為被認為是穩定的。
誘導可卡因攝入量升級
在允許可卡因和糖精之間進行選擇之前，大鼠（N = 11）具有長期可接受的可卡因自我給藥（即，在6天期間每天18 h）。 每日使用可卡因取決於固定比例超時40s時間表，即需要固定數量的反應（見下文）才能獲得最小劑量間隔40s的單位劑量。 單位劑量的可卡因在第一個小時內為0.25 mg，在最後一個0.75小時內為5 mg。 在過去的5小時內，可卡因單位劑量的增加旨在加速並加劇可卡因攝入量的增加。 響應要求最初設定為1響應/劑量（第一個14天），然後遞增至2響應/劑量（剩余天數）。 在可卡因攝入增加後的第二天，允許大鼠在10連續幾天期間在上述離散試驗選擇程序（S + / C +條件）之間選擇可卡因和糖精。
可卡因中毒期間的選擇
首先訓練大鼠（N = 10）在3週期間每天自我施用可卡因1小時，在固定比例的強化方案下，40的超時。 響應要求最初設定為1響應/劑量（第一個3天），然後遞增至2響應/劑量（剩余天數）。 然後，在改良的離散試驗選擇程序下測試大鼠。 原始程序的採樣週期被1-h連續進入單獨的槓桿C取代，在此期間，大鼠可根據固定比率2超時40的時間表獲得可卡因。 除此之外，新穎的程序與原始程序相同（在正文中描述）。 因此，每天，在使用槓桿S和槓桿C（S + / C +條件）之間進行8選擇之前，大鼠受可卡因（即可卡因中毒）的影響。
薈萃分析：蔗糖，糖精或可卡因攝入對紋狀體多巴胺水平的影響
使用以下關鍵詞進行Medline搜索：大鼠，可卡因，糖精，蔗糖，自我給藥，多巴胺，微透析，紋狀體，伏隔核。 檢索的文章根據內容和相關性進行檢查和整理。 最後，共保留了18論文[62] - [79]進行圖形分析。 在每種情況下，從圖中估計蔗糖，糖精或可卡因消耗對腹側紋狀體中細胞外多巴胺水平的影響。
毒品
將可卡因鹽酸鹽（法國CoopérationPharmaceutique藥店）溶解在250毫升或500毫升0.9％NaCl的無菌袋中，並保持在室溫（21±2°C）下。 藥物劑量表示為鹽的重量。 糖精鈉（法國Sigma-Aldrich）在室溫（21±2℃）下溶解於自來水中。 糖精的溶液每天更新。
數據分析
為了方便起見，將槓桿S和槓桿C之間的差異程度設置為0。值大於0表示對槓桿S的偏好（即，選擇槓桿S>已完成選擇試驗的50％），而小於0的值表示對槓桿S的偏好C（即槓桿C的選擇>完成的選擇試驗的50％）。 一些大鼠因無法獲得操作行為而被排除在研究之外（例如，20隻大鼠中有132只在S- / C +條件下為16只，在S + / C +條件下為4只）。 具體而言，這些大鼠在測試50天后完成了8項日常選擇試驗中的不到15％，其選擇性能太低，無法可靠地測量其偏好。 使用Statistica 7.1版（法國Statsoft，Inc）進行統計分析。
致謝
我們感謝Anne Fayoux和Stephane Lelgouach的動物護理，Pierre Gonzalez的技術援助，Marie-HélèneBruyères的行政協助，Caroline Vouillac的後勤援助，Christian Darrack的數據提取幫助，Alain Labarriere的家務協助，以及最後，Martine Cador博士進行實驗室管理。 我們還感謝Steve Negus博士建議將可卡因選擇作為獎勵價格的函數進行測試，Sallouha Aidoudi博士對先前版本的手稿和評論者的建議性批評和建議的評論。
作者貢獻
構思並設計了實驗：SA。 進行實驗：ML FS LC。 分析數據：SA ML FS。 寫了這篇論文：SA。 其他：幫助設計實驗：ML。 為論文提供了批評意見和提供的材料：ML LC FS。
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