成癮和肥胖中的紋狀體皮層通路功能障礙：差異和相似之處（2013）Nora Volkow

達爾多·托馬西 (Dardo Tomasi) ^{*, 1}和諾拉·D·沃爾科夫 (Nora D. Volkow) ^{1, 2}

神經成像技術開始揭示大腦電路中的成癮和失調的失調行為（如暴食症和肥胖症）的顯著重疊。 正電子發射斷層掃描（PET）已經證明在藥物成癮和肥胖中受損的紋狀體多巴胺（DA）信號傳導（降低的D2受體）與內側和腹側前額腦區域中基線葡萄糖代謝減少相關。 功能性磁共振成像（fMRI）記錄了腦激活異常，這也表明DA調節的紋狀皮質通路。 在這篇綜述中，我們繪製了近期神經影像學研究的結果，這些研究將藥物/食物成癮中的腦激活區分為與腹側和背側紋狀體功能相關的腦網絡中的對照組。 我們發現在成癮和肥胖中發現異常的區域經常出現在背側和腹側紋狀網絡的重疊處。 與背側紋狀體功能性連接的內側顳葉和上額葉區域在肥胖和進食障礙中比在吸毒成癮中表現出更大的脆弱性，表明肥胖和進食障礙比成癮更普遍的異常。 這證實了成癮和肥胖的腹側紋狀體（主要與獎賞和動機相關）和背側紋狀體網絡（與習慣或刺激反應學習有關）的參與，但也確定了這兩種疾病之間的不同模式。

對藥物和食物的多巴胺能反應

所有成癮藥物均能增加紋狀體（尤其是伏隔核（腹側紋狀體））的多巴胺（DA）水平，這正是其獎賞效應的基礎（Koob，1992）。位於中腦腹側被蓋區（VTA）和黑質（SN）的多巴胺能神經元經由中腦邊緣路徑和黑質紋狀體路徑投射至紋狀體。藥物（以及很可能也包括食物）的獎賞效應和條件反射效應似乎主要由多巴胺能神經元放電的短暫而顯著的增加所驅動（Wise，2009），從而導致高濃度的多巴胺，而高濃度的多巴胺是刺激低親和力D1受體所必需的（Zweifel等，2009）。在人類中，PET研究表明，多種藥物可增加背側和腹側紋狀體中的多巴胺（DA）水平，並且這種增加與藥物的主觀獎賞效應相關[例如興奮劑（Drevets等人，2001；Volkow等人，1999）、尼古丁（Brody等人，2009 ； Volkow等人，1999 ）、尼古丁（ Brody等人，2009 年）、酒精（Boileau 等人，2003）。多巴胺能反應也可能在食物的獎賞效應中發揮作用，並導致過度攝取和肥胖（Volkow等人，2011b）。某些食物，特別是富含糖和脂肪的食物，具有強烈的獎賞效應，並可能促進過度進食（Lenoir等人，2007），因為它們與藥物一樣，會增加紋狀體多巴胺的釋放（Norgren等人，2006）。此外，食物僅憑其熱量含量即可增加腹側紋狀體中的多巴胺水平，而與適口性無關（de Araujo et al., 2008）。在食物來源匱乏或不穩定的環境中，食物與獎勵的關聯是有利的，但在食物充足且供應穩定的現代社會，這種機制反而成為了一種弊端。

除了多巴胺之外，其他神經傳導物質（如大麻素、鴉片類物質和血清素）以及神經肽激素（如胰島素、瘦素、胃飢餓素、食慾素、胰高血糖素樣勝肽、刺鼠相關蛋白、PYY）也與食物的獎賞效應和食物攝取的調節有關（Atkinson，2008；Cason等，2010；Cota等，2006）。此外，僅憑食物相關的紋狀體多巴胺增加無法解釋正常食物攝取和過度強迫性食物攝取之間的差異，因為這些差異也發生在不暴飲暴食的健康個體中。因此，與成癮一樣，下游適應性變化可能與食物攝取控制的喪失有關。這些神經適應可能導致持續性多巴胺細胞放電減少，對藥物或食物線索的階段性多巴胺細胞放電增強，以及執行功能下降，包括自我控制能力受損（Grace，2000；Wanat 等人，2009）。

紋狀皮質連接

紋狀體多巴胺能缺陷的皮質相關性也並不出乎意料。非人靈長類動物和囓齒類動物的解剖學研究表明，運動皮層、體感皮層和背外側前額葉皮層投射到背側紋狀體（Künzle，1975；Künzle，1977；Selemon和Goldman-Rakic，1985 ； Middlenzle，1977 ； Selemon和Goldman-Rakic，1985； Middlenzle，1977 ； Selemon和Goldman-Rakic，1985； Middleton和 Kelly 2002；Künzle和Akert，1977），而前扣帶回（ACC）和眶額皮質（OFC）投射到腹側紋狀體（Ilinsky等，1985；Selemon和Goldman-Rakic，1985；Ferry等，2000；Haber 等， 2006 ；1978）。

最近，Di Martino及其同事利用35名受試者在靜止狀態下進行的短暫（<7分鐘）MRI掃描，成功地重現了這些紋狀體皮質迴路（Di Martino等，2008）。他們的研究結果支持了一項PET和fMRI研究的統合分析，該分析確定了前背側紋狀體和島葉之間的功能連結（Postuma和Dagher，2006）。靜息態功能連結（RSFC）在研究功能障礙患者時具有優勢，因為數據是在靜息狀態下採集的，避免了操作幹擾（任務刺激範式需要受試者的配合和積極性），並且具有作為影響大腦多巴胺系統疾病的生物標誌物的潛力。

最近的研究記錄了藥物成癮和肥胖中功能連接的損傷。 據報導，多巴胺能中腦核（VTA和SN）與紋狀體和丘腦之間的功能連接性較低（Gu等人，2010;Tomasi等，2010），半球之間（Kelly等，2011），以及紋狀體和皮質之間（Hanlon等，2011）在可卡因成癮者。 社交飲酒者也記錄了異常的皮質 - 皮質連接（Rzepecki-Smith等，2010），阿片類藥物濫用者（Ma等，2010;Liu等人，2009;Ma等，2011;Upadhyay等，2010）和肥胖科目（Nummenmaa等，2012;Kullmann等，2012;García-García等人，2012）。 總體而言，這些研究表明，皮質和皮質下區域之間的異常連接可能是藥物成癮和肥胖的病理狀態的基礎。 開放訪問大型RSFC數據庫，整合來自多項研究的數據集，有望提高統計能力和敏感度，以表徵人類大腦的連通性（Biswal等，2010;Tomasi和Volkow，2011）。 在這裡，我們重現了Di Martino及其同事記錄的背側和腹側紋狀體種子的RSFC模式（Di Martino等人，2008）在大量健康受試者中。 通過先前關於食物/藥物成癮的神經影像學研究記錄的異常簇的坐標被預測到這些紋狀體網絡中以評估它們對成癮和肥胖的影響。 其他紋狀體種子區域（即背側尾狀核）是不必要的，因為它們的功能連接模式主要包括在腹側和背側RSFC模式的聯合內。

我們使用公共圖像庫“1000功能連接組計劃”（ http://www.nitrc.org/projects/fcon_1000/ ）中最大的三個資料集（北京：N=198；劍橋：N=198；奧盧：N=103）計算了靜息態功能連結（RSFC）模式，這些資料集共包含499名健康受試者（188名男性和311名女性；年齡：18-30歲）。我們採用Di Martino等人的方法繪製了背側和腹側紋狀體網絡。標準影像後處理（重對齊和空間標準化到MNI空間）使用統計參數映射軟體包（SPM5；英國倫敦威康信託神經影像中心）完成。然後，使用基於Gram-Schmidt正交化的種子體素相關性分析（Margulies等人，2007；Di Martino等人，2008）計算雙側背側（x = ±28 mm，y = 1 mm，z = 3 mm）和腹側（x = ±9 mm，y = 9 mm，z 883.83 mm（立方體）種子功能的體積。此外，也計算了雙側初級視覺皮層種子區域（x = ±6 mm，y = -81 mm，z = 10 mm；距狀皮層，BA 17）的功能連接作為對照網絡。這些靜息態功能連結（RSFC）圖譜經過空間平滑（8 mm）後，分別針對背側和腹側紋狀體種子區域，納入基於體素的單因子變異數分析（ANOVA）SPM5模型中。 T 值 > 3（p 值 < 0.001，未校正）的體素被認為與種子區域有顯著連接，並納入網絡的一部分。

背側紋狀體種子的靜止態功能連結模式（圖 3）是雙側的，包括背外側前額葉（BA：6、8、9、44-46）、下額葉（BA：47）和上額葉（BA：8-10）、顳葉（BA：20、22、27、28、3 4、36-38、41-43）、下頂葉和上頂葉（BA：2、3、34、5、7、39、40）、枕葉（BA：19）和扣帶回（BA：23、24、32）、枕葉（BA 19）和邊緣系統（BA：30）皮質、丘腦、殼核、蒼白球、尾狀核、中腦、腦橋和小腦。腹側紋狀體種子的靜止態功能連結模式也是雙側的，包括腹側眶額葉（BA：11）、上額葉（BA：8-10）、顳葉（BA：20、21、27-29、34、 36、38）、下頂葉（BA：39）、扣帶回（BA：23-26、32）和邊緣系統（BA：30）皮質、丘腦、殼核、蒼白球、尾狀核、中腦、腦橋和小腦。這些腹側和背側模式在下額葉皮質（BA：47）和上額葉皮質（BA：9）、顳葉皮質（BA：20、27、28、34、36、38）、扣帶回皮質（BA：23、24、32）和邊緣系統皮質（BA：30）、丘腦、殼狀骨、腦中骨內和腦骨中存在小腦中骨中和腦骨中。因此，這些背側和腹側網絡模式之間存在顯著的重疊和差異，這與Di Martino等人（Di Martino et al., 2008 ）的研究結果相符，並且與解剖學研究（ Haber et al., 2000 ）報告的模式一致。初級視覺皮質（V1）的靜止態功能連結（RSFC）模式也呈現雙側性，包括枕葉皮質（BA 17-19）、顳葉皮質（BA 37）、頂上葉皮質（BA 7）、聽覺皮質（BA 22和42）和前運動皮質（BA 6）以及雙側後上小腦）。因此，V1的連接模式較小（V1網絡體積佔灰質體積的16%），與背側紋狀體網絡部分重疊（BA 6、7、19和37區域灰質體積佔6%），但與腹側紋狀體網絡不重疊。

 

圖3

來自背側和腹側紋狀體的RSFC網絡

Meta分析

接下來，我們將回顧2001年1月1日至2011年4月31日期間發表的關於酒精、可卡因、甲基安非他命和大麻（表6-4）以及肥胖和飲食失調（表5和表6）的功能性神經影像學研究；由於僅有五項關於尼古丁成癮的功能性磁振造影（fMRI）研究，且未評估者對吸菸者沒有評估者的經驗性反應我們在PubMed（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/）資料庫中檢索了同行評審的出版物，檢索詞包括「活化」、「連接性」、「多巴胺」、「可卡因」、「大麻」、「大麻」、「甲基安非他命」、「酒精」、「PET」和「MRI」，以識別相關的腦部造影研究。僅納入報告了聚類空間座標（在蒙特利爾神經學研究所 (MNI) 或 Talairach 立體定位參考系中）且顯示吸毒者/肥胖患者與對照組之間存在顯著激活/代謝差異（P < 0.05，已校正多重比較）的研究進行分析。

 

表1

功能磁共振成像研究（在2001和2011之間進行）關於酒精成癮對大腦功能的影響的總結 無花果4 以及 and5.5。 研究按刺激範式分為四個主要範疇 ...

 

表4

功能磁共振成像研究（在2001和2011之間進行）對大麻成癮對大腦功能影響的綜述 無花果4 以及 and5.5。 研究按刺激範式分為四大類。 ...

 

表5

功能性磁共振成像研究（在2001和2012之間進行）對肥胖對大腦功能影響的總結 無花果4 以及 and6.6。 研究按刺激範式分為兩大類。 數量 ...

 

表6

功能性磁共振成像研究（在2001和2011之間進行）關於進食和進食障礙對大腦功能影響的綜述 無花果4 以及 and6.6。 患者（S）和對照（C）受試者和任務的數量 ...

我們採用基於座標的薈萃分析來評估各研究間的一致性程度。我們使用活化似然估計方法（Wager等人，2004）為每個報告的腦區簇建立似然函數。具體而言，我們以每個腦區簇的MNI坐標為中心構建了一個三維高斯密度圖（15毫米半高全寬），這些腦區簇報告了與對照組相比存在顯著的激活差異，無論這種差異是增加還是減少，包括吸毒者、肥胖者和飲食障礙患者。我們使用SPM5單因子變異數分析來分析似然圖（3毫米各向同性解析度）的統計顯著性，這些似然圖對應於44項關於藥物成癮的研究（表1-4）和13項關於肥胖和飲食障礙的研究（表5和表6）。統合分析顯示，在藥物成癮的神經影像學研究中，前扣帶回和中扣帶回皮質經常出現激活異常；而在肥胖和飲食障礙的研究中，殼核/後島葉、海馬、上額葉皮質（PFC）、顳中回和顳下回以及小腦理論則經常出現激活異常（P FWE _< 0.05，採用隨機圖 0.05，採用隨機法此統合分析也顯示，與藥物成癮的研究相比，肥胖和飲食障礙的研究中，殼核/後島葉、海馬、海馬旁回和顳葉皮質出現異常活化的可能性通常更高（P _FWE < 0.05；圖4；表7）。在 ACC（BA 24 和 32）、PFC（BA 8）、殼核/後島葉、海馬（BA 20）、小腦、顳中回和顳上回（BA 21、41 和 42）以及緣上回中，背側紋狀體的功能連結強度強於腹側紋狀體； 11）中，腹側紋狀體的功能連結強度強於背側紋狀體（P _FWE < 0.05；表 7）。

 

圖4

基於坐標的關於藥物成癮，肥胖和飲食失調的神經影像學研究的薈萃分析

 

表7

2001和2011之間發表的關於藥物成癮，肥胖和飲食失調的神經影像學研究的坐標基礎薈萃分析（表2-7）。 MNI坐標（x，y，z）和顯示顯著的聚類的統計顯著性（T-得分） ...

酒精

在酒精依賴患者中，屍檢研究和腦部造影研究均報告紋狀體（包括伏隔核）的D2受體活性降低（Freund和Ballinger，1989）。對酒精依賴患者的功能性磁振造影（fMRI）研究報告顯示，其皮質和皮質下腦區對線索反應、工作記憶、抑制和情緒範式的反應異常（表1）。在線索反應或接觸酒精時，區分酒精依賴患者和對照組的活化簇中，超過67%位於紋狀體網絡（圖5）。例如，靜脈注射乙醇可增加社交飲酒者腹側紋狀體和其他邊緣系統的激活，但對重度飲酒者則無此作用（Gilman等，2012）；酒精味覺線索可激活重度飲酒者的前額葉皮質（PFC）、紋狀體和中腦（Filbey等，2008）。當酗酒者接觸酒精線索時，少量飲酒會增加背外側前額葉皮質（DLPFC）和前丘腦的功能性磁振造影（fMRI）活化（George等，2001）。與對照組相比，酗酒者在觀察酒精/對照線索時，殼核、前扣帶回皮質（ACC）和內側前額葉皮質（mPFC）的fMRI激活更高，而腹側紋狀體和前額葉皮質的fMRI激活則降低（Grüsser等，2004；Vollstädt-Klein 等，2010b）。在線索反應任務中，報告酒精相關活化異常的腦區簇更常位於由背側和腹側網絡交匯定義的「重疊」網絡中（圖3，洋紅色；佔灰質體積的21%），而非功能上與初級體感皮層（V1）相連的區域，無論這些區域是否與紋狀體網絡重疊（黃色）或不重疊（綠色）。這些數據表明，接觸與酒精相關的線索會激活腹側和背側紋狀體網絡的交叉點，這與 PET 研究結果一致，該研究顯示酒精依賴患者的腹側和背側紋狀體 D2R 和 DA 信號傳導存在缺陷（Volkow 等人，2007）。

 

圖5

每個網絡異常聚類的相對數量：藥物成癮

紋狀體網絡也包含了大量與工作記憶和記憶編碼任務相關的酒精相關發現。為了評估酒精中毒對認知功能的影響，Gundersen等人比較了受試者在飲酒和飲用軟性飲料時進行n-back工作記憶任務的功能性磁振造影（fMRI）活化。他們發現，急性酒精攝取會降低背側前扣帶回（dorsal ACC）和小腦的激活，而這種降低程度會隨著認知負荷和血液酒精濃度而變化（Gundersen等人，2008）。接受工作記憶任務評估的酒精依賴者表現出海馬旁回區域fMRI激活的側化程度較弱，這支持了右半球比左半球更容易受到酒精相關損傷的假設（Yoon等人，2009），並且與對照組相比，他們的前扣帶回激活增強（Vollstädt-Klein等人，2010a）。超過90%的酒精相關活化發現都發生在紋狀體網絡。這些研究結果有力地支持了工作記憶活化異常與酒精中毒患者紋狀體功能障礙之間的關聯。

紋狀體網絡也包含了情緒和抑制控制研究中與酒精相關的大量發現。在預期獲得金錢利益時，戒酒者腹側紋狀體的活化程度低於對照組，但在接觸酒精線索時，紋狀體活化程度較高，且與酒精渴求相關，但在對照組中則不然（Wrase等人，2007）。針對有酗酒風險的青少年（酗酒者子女，或COA）的研究表明，與對酒精耐受的對照組相比，易受酒精影響的受試者背內側前額葉皮質（DPC）激活程度更高，而腹側紋狀體和杏仁核激活程度更低（Heitzeg等人，2008）。關於衝動性的研究報告顯示，在Stroop幹擾測試中，與對照組青少年相比，酗酒青少年（COA）的背外側前額葉皮質（DLPFC）和前扣帶回皮層（ACC）的fMRI激活程度更高（Silveri等人，2011 ），而在抑制性Go/No-Go任務中，皮質紋狀體、腹側額葉的額葉和額葉（OFC）和額葉（OFC）中，更微的額葉（OFC）和額葉（OFC）和額葉（OFC）中，更低（AL）額葉（EFC）和額葉（EFC）中，更微的額葉（EFC）和額葉水平（OFC）和額葉水平較低（BFC）和額葉（OFC）中，更低的額葉（OFC）和額葉水平較低（BFC）。 Heitzeg等人，2010）。這些研究中紋狀體網絡內發現的顯著結果（>83%）強烈提示，酒精易感性以及相關的抑制能力和控制機制的損害與紋狀體功能障礙有關。事實上，我們發現，在成年後並非酗酒者的酗酒青少年中，背側和腹側紋狀體中D2受體的可用性高於正常水平，且與前額葉腦區（OFC、ACC、DLPFC）和前島葉的正常功能相關（圖2）（Volkow等人，2006）。我們推測，紋狀體中 D2R 的增加使他們能夠維持前額葉腦區的正常功能，從而保護他們免受酒精中毒的侵害。

可卡因

紋狀體網絡捕捉了可卡因成癮者83%的異常活化簇，提示可卡因成癮存在皮質-紋狀體功能障礙。與中性詞彙相比，可卡因成癮者在前扣帶回前部腹側和後側背側區域的fMRI活化較低（Goldstein等，2007b），且這些區域的活化程度低於對照組（Goldstein等，2009a），但中腦活化程度較高（Goldstein等，2009b）。口服20毫克多巴胺增強藥物哌甲酯可使古柯鹼成癮者的低活化狀態恢復正常（Goldstein等，2010）。在觀看可卡因線索影片時，可卡因成癮者左側背外側前額葉皮質和雙側枕葉皮質的腦活化強度高於健康對照組（Wilcox等，2011）。然而，與觀看中性線索影片相比，可卡因使用者觀看可卡因線索影片時，左側島葉、眶額皮質（OFC）、伏隔核（NAc）和右側海馬旁回的葡萄糖代謝均較低，而口服哌甲酯（20 mg）可減輕對可卡因線索的異常反應（Volkow等，2010b）。當被要求在接觸可卡因線索之前抑制渴求時，可卡因濫用者能夠降低OFC和NAc的代謝（與他們未試圖控制渴求的情況相比），這種效應與右側下額葉皮質（BA 44）的基線代謝相符（Volkow等，2010a）。在可卡因成癮的女性（而非男性）中，接觸可卡因線索（影片以及PET和FDG測量）與紋狀體網絡內皮層腦區（也是控製網絡的一部分）代謝的顯著降低相關（Volkow等人，2011a）。由於多巴胺透過紋狀體皮質通路調節控制網絡，這些發現支持控制網絡參與成癮的觀點。接觸興奮劑藥物本身（靜脈注射哌甲酯，可卡因濫用者報告其作用與靜脈注射可卡因類似）後，可卡因濫用者眶額皮層（OFC）和腹側扣帶回的代謝激活增強，而對照組受試者這些區域的代謝活動則降低（Volkow等人，1995）。

紋狀體網絡也捕捉了工作記憶和視覺注意任務中71%的可卡因相關異常激活簇，並且與背側紋狀體網絡重疊的對照區域（功能上與V1連接）（圖3，黃色）比不與紋狀體網絡重疊的對照區域（綠色）出現異常的可能性要高得多。在言語n-back工作記憶任務中，可卡因使用者在丘腦和中腦、背側紋狀體、前扣帶回（ACC）以及邊緣系統區域（杏仁核和海馬旁回）表現出較低的激活水平，而在前額葉皮質（PFC）和頂葉皮質則表現出較高的激活水平（Tomasi等人，2007a）。在研究時尿液檢查可卡因呈陽性的可卡因濫用者中，部分異常表現更為顯著，這表明這些缺陷可能部分反映了早期可卡因戒斷（Tomasi等人，2007a）。事實上，在早期戒斷治療期間，尋求治療的可卡因依賴者與對照組相比，紋狀體、前扣帶回皮質（ACC）、下前額葉皮質（PFC）、中央前回和丘腦的活化程度均較低（Moeller等，2010）。其他關於工作記憶的研究表明，可卡因線索可以增強枕葉皮質的腦活化（Hester和Garavan，2009）。在視覺注意力任務中，可卡因濫用者的丘腦活化程度低於對照組，而枕葉皮質和PFC的活化程度高於對照組（Tomasi等，2007b）。皮質-紋狀體功能障礙與記憶和注意力任務中異常的fMRI激活之間的關聯主要發生在背側和腹側網絡的交匯處，該區域的激活可能性（以網絡體積標準化的相對簇數）是未與紋狀體功能連接區域的3倍（圖5）。

在愛荷華賭博任務的決策過程中，與對照組相比，可卡因濫用者右側眶額皮層（OFC）的區域腦血流量（rCBF；使用^{¹⁵O-水PET測量）更高，而背外側前額葉皮質（DLPFC）和內側前額葉皮質（PFC）的CBF更低（BollarCBF更低（} 2003 等人，2003）。在三種不同貨幣價值條件下進行的強制選擇任務中，可卡因受試者在OFC、PFC、枕葉皮質、中腦、丘腦、島葉和小腦中對貨幣獎勵的fMRI反應均較低（Goldstein等人，2007a）。背側紋狀體D2受體可用性低於正常水平與丘腦激活反應降低相關，而腹側紋狀體D2受體可用性低於正常水平則與內側PFC激活增強相關（Asensio等人，2010）。與認知任務類似，背側和腹側網絡交叉點的研究結果比與紋狀體沒有功能連結的區域的發現結果更有可能。

功能性磁振造影（fMRI）研究報告的抑制任務中，64%的腦區簇包含在紋狀體網路中。在執行go/no-go抑制任務時，可卡因成癮者在眶額皮質（OFC）、輔助運動區和前扣帶回（ACC）的活化程度低於對照組，這些區域可能對認知控制至關重要（Hester和Garavan，2004）。短期和長期戒斷可卡因者在前額葉皮質（PFC）、顳葉皮質、扣帶回、丘腦和小腦的活化程度有差異（Connolly等，2011）。在不同的抑制任務（Stroop幹擾任務）中，可卡因成癮者在左側ACC和右側PFC的區域腦血流量（rCBF）低於對照組，而在右側ACC的rCBF高於對照組（Bolla等，2004）。紋狀體功能連結無法解釋使用停止訊號任務的研究中觀察到的腦活化差異（Li等，2008）。這些研究表明，可卡因濫用者的前扣帶回皮質（ACC）、頂葉皮質和枕葉皮質的活化程度較低。使用[ ^11C ]卡芬太尼測量μ阿片受體的PET研究顯示，戒斷一天的可卡因依賴者額葉皮質和顳葉皮質的特異性結合高於對照組，並且這些異常隨著戒斷時間的延長而減少，且與可卡因的使用呈正相關（Gorelick等人，2005；Ghitza等人，2010）。

甲基苯丙胺

與對照組相比，早期戒斷期間接受測試的甲基安非他命濫用者，其紋狀體和丘腦的葡萄糖代謝降低，而頂葉皮質的活動增強（Volkow等，2001a）。這表明，多巴胺（DA）調節和非DA調節的腦區均會受到慢性甲基安非他命攝取的影響（Volkow等，2001a）。此外，紋狀體DA活性降低與治療期間復發的可能性增加有關（Wang等，2011b），長期戒斷與紋狀體多巴胺轉運蛋白（DAT）的部分恢復（Volkow等，2001b）以及區域腦代謝的恢復（Wang等，2004）相關，紋狀體D2受體的減少也與濫用者的甲基苯丙胺Volkow等，2001a）。

大部分（70%）與甲基安非他命相關的fMRI結果都包含在紋狀體網絡中（圖5）。與對照組相比，甲基安非他命依賴者在執行go/no-go反應抑制任務時表現出更高的前扣帶回（ACC）活化（Leland等人，2008），而在執行Stroop幹擾任務時則表現出較低的右側前額葉皮質（PFC）活化（Salo等人，2009）。這些異常活化簇大多（88%）位於背側網絡內（包括其與腹側網絡的重疊部分）。然而，在決策過程中，紋狀體網絡所包含的活化簇比例較低（64%）。 Paulus及其同事使用雙選預測任務發現，與對照組相比，甲基安非他命依賴者的前額葉皮質（PFC）（Paulus等人，2002）、眶額皮質（OFC）、前扣帶回（ACC）和頂葉皮質的fMRI活化均較低（Paulus等人，2003）。此外，這些區域的活化反應組合能夠最好地預測復發時間，並且隨著左側島葉和 DLPFC 的錯誤率，顯示出不同的活化模式（Paulus 等人，2005）。

大麻

紋狀體功能障礙在吸食大麻成癮中的作用尚不明確，因為近期使用[11C]raclopride進行的PET研究並未觀察到基線紋狀體D2受體或紋狀體多巴胺釋放（安非他明激發後）的異常^（ Urban等，2012；Stokes等，2012）。一項FDG研究表明，長期吸食大麻者在服用四氫大麻酚（THC）後，眶額皮層（OFC）、內側前額葉皮質（mPFC）和紋狀體活動增強，而對照組則無此現象；但THC可增加吸食者和對照組的小腦代謝，提示紋狀體網絡可能參與吸食大麻成癮（Volkow 等，1996b）。觸覺上與大麻相關的線索（而非中性線索）已被證實能夠增強腹側被蓋區（VTA）、丘腦、前扣帶回皮層（ACC）、島葉和杏仁核的fMRI激活，這支持了紋狀體網絡以及其他前額葉皮質、頂葉皮質、枕葉皮層和小腦在近期內戒斷大麻使用者中的參與Filbey 等，20098）。在視覺注意任務中，與對照組相比，大麻濫用者右側前額葉皮質（PFC）、頂葉皮質和小腦的fMRI活化較低（已根據戒斷持續時間進行標準化），而額葉皮質、頂葉皮質和枕葉皮質的活化較高（Chang等，2006）。然而，在工作記憶任務中，吸食大麻者表現出顳葉、前扣帶回皮質（ACC）、海馬旁回和丘腦的活化程度降低，但任務表現卻有所提高，這種組別×表現的交互作用與對照組的情況相反（Padula等人，2007）。在Go/No-Go抑制任務中，有吸食大麻史的青少年在背外側前額葉皮質（DLPFC）、頂葉皮質、枕葉皮質和島葉的fMRI活化程度高於無吸食大麻史的青少年（Tapert等人，2007）。在視覺運動整合任務中，吸食大麻者在閃爍棋盤格提示的視覺節奏手指排序任務中表現出更高的前額葉皮層（PFC）激活程度和更低的視覺皮層激活程度（King等人，2011）。在大麻對大腦功能影響的研究中，69%的異常活化簇位於與紋狀體功能相連的區域。

肥胖

肥胖大鼠的強迫性進食行為與紋狀體D2受體下調有關（Johnson和Kenny，2010），而肥胖也與人類紋狀體D2受體水平降低有關（Wang等，2001），這表明多巴胺紋狀體通路中共同的神經適應性改變可能是肥胖和藥物成癮的潛在機制。肥胖個體腦葡萄糖代謝的基線PET研究報告稱，眶額皮質（OFC）和前扣帶回皮質（ACC）的代謝活性降低，這與紋狀體D2受體可用性低於正常水平有關（Volkow等，2008b）。

視覺刺激高熱量食物可誘發肥胖女性背側紋狀體、腹側紋狀體、島葉、海馬、眶額皮質、杏仁核、內側前額葉皮質和前扣帶回皮質（ACC）的腦活化程度高於對照組女性（Rothemund等，2007；Stoeckel等，2008）。同樣，視覺食物線索可誘發肥胖成年人額葉、顳葉和邊緣系統區域的fMRI激活反應增強（Dimitropoulos等，2012），且青少年海馬激活與空腹血漿胰島素水平和腰圍呈正相關（Wallner-Liebmann等，2010）。攝取巧克力奶昔後紋狀體活化與體重增加以及TaqIA限制性片段長度多態性A1等位基因的存在相關，該等位基因與紋狀體中D2R基因的結合以及紋狀體多巴胺信號傳導受損有關（Stice等，2008）。與低肥胖風險的青少年相比，高肥胖風險的青少年在攝取巧克力奶昔後尾狀核和島蓋的活化程度更高（Stice等，2011）。在進食過程中發生的胃擴張期間，肥胖受試者的小腦和後島葉的fMRI激活程度高於正常體重受試者，而杏仁核、中腦、下丘腦、丘腦、腦橋和前島葉的激活程度則低於正常體重受試者（Tomasi等，2009b）。在這些關於線索反應性的研究中，82%的活化簇出現在與紋狀體功能相連的區域（圖6）。與這些活化反應一致的是，使用[18F]fallypride測量肥胖受試者D2R的PET研究^顯示，在背側和腹側紋狀體以及顳下回皮質、顳極、島葉和杏仁核中，生長素釋放肽與D2R呈負相關（Dunn等人，2012）。

 

圖6

每個網絡異常聚類的相對數量：肥胖和飲食失調

食物對食物攝入的感知和控制

正常情況下，食物攝取量被認為受體內平衡（體內能量和營養素的平衡）和非體內平衡（進食帶來的愉悅感）因素的共同影響，而腦內多巴胺（DA）與進食行為密切相關（Volkow等，2003b）。藥理功能性磁振造影（fMRI）研究表明，當血漿中PYY（一種向大腦傳遞生理性腸源性飽腹信號的肽類激素）濃度較低時，下丘腦激活可以預測食物攝入量；而當血漿中PYY濃度較高時，眶額皮質（OFC）、紋狀體、腹側蓋葉區（VTA）、黑葉層（SNTA）、黑質（SNTA）、小葉層）Batterham等，2007）。

事件相關研究對比了大腦對蔗糖味和無味水的反應，結果表明飢餓與腦島、丘腦、小腦、扣帶回、黑質以及皮層區域的fMRI激活相關，而飽腹感則與海馬旁回、海馬、杏仁核和前扣帶回的激活減弱相關（Haase等，2009）。本研究發現，飢餓與飽足感對味覺刺激（鹹、酸、苦、甜）大腦活化的不同影響在男性中比女性更強，尤其是在背側紋狀體、杏仁核、海馬旁回和後扣帶回（Haase等，2011）。利用真實食物刺激進行的飢餓狀態下抑制控制的PET研究表明，有意識地抑制對食物的渴望會降低男性而非女性杏仁核、海馬、島葉、紋狀體和眶額皮層的葡萄糖代謝（Wang et al., 2009）。大部分（> 31%）活化簇出現在與背側和腹側紋狀體均有功能連結的區域（圖6，洋紅色）。

飲食失調

藥理學研究表明，紋狀體多巴胺（DA）信號傳導紊亂可抑制囓齒動物的正常攝食（Sotak等，2005；Cannon等，2004），並且DA信號傳導調節人類對食物線索的反應（Volkow等，2002）。對厭食症（過度控制飲食習慣）患者的PET研究顯示，其紋狀體D2受體可用性高於正常水平（Frank等，2005）。相反，一項近期針對非肥胖暴食症患者的研究表明，雖然他們的D2受體可用性與對照組無差異，但在食物刺激下，他們的紋狀體DA釋放增強（Wang等，2011a）。功能性磁振造影（fMRI）研究表明，當接觸令人愉悅的食物圖片時，暴食症患者的內側眶額皮質（OFC）反應強於對照組，而神經性貪食症患者的前扣帶回皮質（ACC）和島葉反應強於對照組（Schienle等，2009）。在執行Go/No-Go抑制任務時，暴食/催吐型女性青少年的顳葉皮質、前額葉皮質（PFC）和ACC的活化程度高於對照組，而神經性厭食症患者的下視丘和外側前額葉皮質（PFC）的活化程度高於對照組（Lock等，2011）。由於這些腦區中只有一個位於紋狀體網絡之外，這些數據也證實了皮質-紋狀體網絡在進食障礙中的作用。

前額區域

前額葉皮質和紋狀體透過多巴胺（DA）調節的皮質-紋狀體網絡相互調節（Haber，2003）。額葉皮質在認知中扮演著複雜的角色，包括抑制控制、決策、情緒調節、目的性、動機和顯著歸因等。有研究假設，額葉區域功能障礙可能會損害對強迫性藥物攝入的控制（Kalivas，2004；Volkow和Fowler，2000），並且額葉皮質功能紊亂可能對藥物成癮產生嚴重後果（Volkow等，2006）。

我們的統合分析揭示的額葉異常與先前報告的可卡因和甲基安非他命濫用者以及酒精依賴者紋狀體D2受體減少與前扣帶回皮層（ACC）、眶額皮層（OFC）和背外側前額葉皮質（DLPFC）代謝活動降低之間的相關性一致（Volkow等，1993； Volkow 等，2001a，2007a；由於ACC、外側OFC和DLPFC參與抑制控制和決策（Goldstein和Volkow，2002；Phan等，2002），這種關聯提示，藥物攝入控制的喪失（Volkow等，1996a）可能反映了這些額葉區域多巴胺調節異常。這一假設得到了多項研究的支持，這些研究發現甲基苯丙胺濫用者（Lee等人，2009）和囓齒動物（Everitt等人，2008）的紋狀體D2受體水平降低與衝動性評分相關，並且還有一些研究將前扣帶回皮層（ACC）功能障礙與強迫行為和衝動性聯繫起來（Rolls，2000）。然而，另一種可能性是，額葉區域的早期異常會引發反覆的藥物濫用和神經適應，從而降低紋狀體D2受體水平。例如，有酗酒家族史的非酗酒者，其紋狀體D2受體水平高於正常水平，且與ACC、眶額皮質（OFC）和背外側前額葉皮質（DLPFC）的正常代謝相關，這表明​​促進抑制控制和情緒調節的前額葉區域的正常活動可能是保護這些個體免受酒精濫用的機制（Volkow等人，2006）。有趣的是，最近一項對興奮劑成癮不一致的兄弟姐妹進行的研究表明，內側眶額皮層 (OFC) 的體積存在顯著差異 ( Ersche 等人，2012 )，這表明這些差異反映了接觸藥物的情況，而不是遺傳易感性 ( Volkow 和 Baler，2012 )。

時間區域

紋狀體也與內側顳葉結構（海馬體和海馬旁回）相連，這些結構對於顯性記憶和條件反射都至關重要（Haber et al., 2006）。關於獎賞動機學習的腦活化研究表明，內側顳葉結構參與了後續的記憶增強（Adcock et al., 2006 ; Wittmann et al., 2005）。因此，藥物線索可能觸發渴求記憶，激活內側顳葉皮質的學習迴路，而這種記憶迴路的增強激活可能有助於克服前額葉皮質在食物和藥物成癮中發揮的抑製作用（Volkow et al., 2003a）。我們的統合分析顯示，藥物成癮、肥胖和飲食障礙的特徵是內側顳葉皮質（海馬、海馬旁回和杏仁核）、顳上回和顳下回以及後島葉存在共同的腦活化異常（P _FWE < 0.05）。這些腦活化異常模式與背側（40%）、腹側（10%）和重疊（48%）網狀部分重疊；僅2%的異常與紋狀體網絡沒有重疊。我們的統合分析也顯示，與藥物成癮相比，肥胖和飲食障礙患者的內側顳葉結構異常更為顯著（圖4）。這表明，這些顳葉區域在調節飲食行為方面的作用大於其在調節藥物攝取方面的作用。具體而言，食物攝取受體內平衡路徑和獎賞路徑的雙重調節，體內平衡系統在調節獎賞路徑的同時，也透過調節飢餓和飽足感的各種週邊激素和神經肽來調節其他腦區。事實上，內側顳葉區域（海馬、海馬旁回）表達瘦素受體（Williams等，1999）和類胰島素生長因子受體（Wilczak等，2000），以及生長素釋放肽受體基因的mRNA（Guan等，1997）。因此，內側顳葉皮質在肥胖症中的參與程度高於成癮症，這與透過穩態路徑調節食物攝取的荷爾蒙和神經肽的參與相一致。

獎勵和習慣

對於藥物和食物攝取的獎賞過程而言，腹側紋狀體最初驅動著重複行為的動機。然而，隨著重複暴露，條件反射和習得的關聯會將動機轉移到預測獎賞的條件刺激。這種轉變，以及隨之而來的獲取獎賞（藥物或食物）所需行為動機的增強，都需要背側紋狀體的參與（Belin 和 Everitt，2008）。此外，重複暴露於關聯配對會形成習慣，而這些習慣可以進一步驅動行為（包括進食、吸毒或飲酒），這些習慣也涉及背側紋狀體區域。然而，考慮到腹側和背側紋狀體連接之間存在顯著的重疊，因此，研究表明腹側和背側紋狀體在獎賞和條件反射過程中均被激活也就不足為奇了。同樣，雖然背側紋狀體主要與習慣相關，但習慣的形成也可能需要從腹側紋狀體區域到背側紋狀體區域的進展（Everitt 等，2008）。

成癮和肥胖的弱勢網絡

該研究的一個重要發現是食物或藥物成癮的功能異常往往發生在與背側和腹側紋狀體功能相關的大腦區域。 這些脆弱區域對於認知控制（前扣帶和輔助運動區域），獎勵和動機（紋狀體和內側OFC）和獎勵動機學習（海馬和海馬旁回）至關重要。 紋狀體連接模式的重疊表明，來自背側和腹側紋狀體的多巴胺能調節在這些區域中是必不可少的，並且它們更高的脆弱性表明食物/藥物成癮可能改變這些區域中微妙的紋狀體調節平衡和腦激活。

限制

我們的薈萃分析包括藥物和食物（線索）的急性效應研究，以及藥物或食物不存在時的認知（記憶，注意力，抑制，決策）和情緒的研究。 由於食物/藥物成癮的直接和長期影響不同，以前研究的參與者可能是也可能不是最易受大腦變化影響的人。 這些可能會增加可變性，限制結果的解釋。 與藥物成癮相比，肥胖和進食障礙中的內側顳葉異常的過度表達可以反映疾病的嚴重程度，因為不容易將疾病的發作強度，持續時間或年齡等同。

總之，這項對近期關於不同類型藥物成癮和以對獎賞行為（如進食）的行為失控為特徵的疾病的腦成像研究的分析表明，異常激活（無論是對線索的激活還是在認知任務中的激活）過度集中，這些異常激活經常發生在腹側紋狀體和背側紋狀體通路重疊的區域。這與人類的研究結果相符，即腹側紋狀體（主要與獎賞加工相關）和背側紋狀體（主要與成癮中的習慣和儀式相關）在成癮性疾病中均會受到干擾（Wise，2009），並且這些異常會影響獎賞（藥物和食物）、與獎賞相關的刺激（線索）以及自我控制所需的認知過程（執行功能）所需的認知過程（執行功能）所需的認知過程。然而，作為背側紋狀體路徑一部分的內側顳葉皮質區域對肥胖和飲食失調的易感性高於對藥物成癮的易感性（圖 4），這表明這些疾病之間也存在不同的異常模式。

這項工作是在國家酒精濫用和酒精中毒研究所（2RO1AA09481）的支持下完成的。

利益聲明

作者報告沒有感興趣的聲明。

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