可口飲食對獎勵制度激活的影響：微型評論（2016）

近幾十年來飲食方式的變化是肥胖的一個重要原因。食物攝取和能量消耗由涉及下丘腦中心和周邊飽腹感系統（胃腸道和胰腺激素）的複雜神經系統控制。高適口性和高熱量的食物會擾亂食慾調節；然而，美味的食物會帶來快樂和獎勵。自助餐廳的飲食是一種非常美味的飲食，並且在動物肥胖模型中已被證明會增加體重並誘導增生。此外，美味的高脂肪食物（例如自助餐廳的食物）會導致大腦獎賞功能出現類似成癮的缺陷，並被認為是可能導致暴飲暴食並導致肥胖發展的重要動機來源。美味食物引發的神經適應機制與已通報的非藥物成癮和長期吸毒的機制相似。因此，這篇綜述試圖描述可能導致高度可口飲食的潛在機制，例如自助餐廳飲食，引發成癮或透過獎勵系統產生強迫。

 

目前，人們發現肥胖的一個重要原因與近幾十年來飲食模式的變化有關[1]。與所謂的西方飲食相關的日常消費由高適口和高熱量的食物組成[2]，這種飲食已經成為一種習慣，導致許多人患上肥胖症[3]。最近的研究使用自助餐廳飲食作為有或沒有相關慢性壓力的肥胖實驗模型，結果表明，接觸這種飲食的動物變得肥胖，並在血脂譜、內分泌食慾標誌物和食慾亢進方面表現出重要變化[ 4, 5] 。

 

食物攝取和能量消耗被認為是由複雜的神經系統控制的，下丘腦被認為是體內平衡調節的中心（綜述見[6]）；然而，可口的食物，例如自助餐廳的食物，可能會導致正常食慾調節受損[7]。此外，美味的食物會擾亂食慾調節並引起愉悅和獎勵。過量食用可口的高能量食物會導致嚴重的獎賞不敏感狀態，類似藥物濫用，導致類似強迫性飲食的發展[8]。

 

最近的證據表明，非藥物成癮可能會導致與長期吸毒所報告的神經適應類似的神經適應，這篇綜述試圖描述可能導致通過高度適口的飲食引發成癮或強迫行為的假定機制比如食堂飲食，透過獎勵制度。

 

食物控制是一個複雜的機制，涉及有機體的食慾、動機和能量需求，這些方面可以透過食物的供應和接觸來改變。中樞神經系統檢測多種週邊神經和體液標記，這個複雜的神經網路接收內分泌和荷爾蒙輸入。激素，如瘦素、胰島素、胰多肽(PP)、胰淀素、生長素釋放肽、膽囊收縮素、胰高血糖素樣勝肽(GLP-1) 和泌酸調節素，透過促食慾和厭食神經元中的訊號傳導和調節來協調食物攝取（有關綜述，請參閱 [ 9]）。這些標記反映了胃腸道功能和能量需求，包括味覺（與進食行為相關的決策的核心因素）和嗅覺。這兩種功能都能夠區分氣味、質地和溫度等特徵，並參與選擇要攝取的食物[10]。體內平衡調節和體重穩定的維持取決於這些訊號的整合以及透過調節能量消耗和食物攝取做出適當反應的能力[11]。下視丘中樞控制食物攝取和體重增加，是神經調節相互作用複合體的一部分，其中包括週邊飽腹感系統（胃腸道和胰臟激素）和大規模中樞神經網路[12]。下視丘在能量穩態中的重要性首先由囓齒類動物進行的經典損傷實驗提出，隨後的研究表明下丘腦核團的作用，例如弓狀核（ARC）、室旁核（PVN）、腹內側核（VMN）、背內側核區（DMV）和下視丘外側區（LHA）在能量穩態中的作用[13]。與 ARC 區域相鄰的血腦屏障 (BBB) 是周邊代謝訊號與大腦的界面。雖然 DMV 區域是飽足感區域，但 LH 核是進食反應的主要控制者 [14]。

下視丘的損傷，特別是下視丘外側和背內側的損傷，會擾亂進食行為[15]。食物攝取和能量代謝受到下丘腦和周圍組織 ARC 中促食慾和厭食神經肽之間複雜相互作用的調節。神經肽 Y (NPY) 和刺鼠相關蛋白 (AgRP) 在 ARC 神經元中共表達，是有效的食慾勝肽。此外，α-黑色素細胞刺激激素 (α-MSH) 以及可卡因和安非他明調節轉錄物 (CART) 勝肽是有效的厭食劑 [16]。下視丘核接收多種週邊激素的輸入，包括瘦素；例如，下視丘的弓狀核和孤束核的後區表達瘦素受體，是食慾控制和食物攝取的重要區域。瘦素是一種由脂肪組織合成和釋放的激素，在下視丘 ARC 中起到食物控制的作用。這種荷爾蒙刺激神經元分泌鴉片黑皮素原 (POMC)，它是 α-MSH 的前驅蛋白，也刺激 POMC 神經元分泌 CART。瘦素也抑制 AgRP/NPY 神經元，這些神經元共表達促食慾神經肽 AgRP 和 NPY，並拮抗 α-MSH。瘦素作用的綜合作用抑制食慾並有助於維持能量穩態（綜述參見[17]）。另一種與食物控制相關的重要荷爾蒙是生長素釋放肽。這種荷爾蒙由胃、下視丘（ARC 和漏斗核）和腦下垂體產生。釋放到血流中後，生長素釋放肽到達 ARC 並活化 NPY 和 AgRP 神經元，從而導致食物攝取量增加 [18]。除了控制飲食外，瘦素和生長素釋放肽都參與獎勵系統 [17, 18]。瘦體素受體也存在於獎賞相關腹側被蓋區 (VTA) 和黑質的中腦邊緣路徑 [19]。因此，瘦素影響進食的享樂面，並與中腦邊緣多巴胺能係統相互作用，已知該系統調節喚醒、情緒和獎勵（綜述見[17]），而生長素釋放肽則刺激腹側被蓋區（VTA）的多巴胺神經元。因此，食物控制中心和外圍訊號之間的平衡決定了食慾和能量消耗並影響獎勵系統。

 

高脂肪和高糖含量的美味食物與食物攝取量增加有關[7, 20]。美味的食物會改變實驗動物的行為。在一項對長期食用可口食物的肥胖老鼠的研究中，發現即使存在預示著令人厭惡的足部電擊的有害光提示，老鼠也會繼續吃可口的食物[7]。此外，與先前沒有飲食經驗的小鼠相比，先前獲得可口高脂飲食的小鼠會在厭惡的環境中花費更多時間來獲得可口食物[21]。

 

高度適口的食物會活化獎勵系統，進而影響進食行為[22]。從演化的角度來看，這些高脂肪和高糖的食物更有吸引力，因為它們可以快速轉化為能量[23]。長期食用這些食物可以與藥物成癮相比較[24]，主要是因為這些食物會導致食物攝取量逐漸增加[25]，從而導致類似於藥物引發的適應現象[26] 。此外，美味食物中的常量營養素可以刺激大腦獎勵系統，而與其熱量值無關[27]。儘管可卡因或尼古丁等藥物缺乏熱量或營養價值，但濫用藥物仍會引起高水準的完美行為[28]。延長獲取可口的高脂肪食物（例如自助餐廳飲食）可能會導致大腦獎賞功能出現類似成癮的缺陷，這被認為是可能導致暴飲暴食並導致肥胖發展的重要動機來源[8]。

 

自助餐廳飲食是許多動物肥胖模型之一，涉及使用人類食物的美味飲食，例如餅乾、威化餅、煉乳、香腸和軟性飲料。這些食物含有高糖、鹽和香料，其含量使其非常適口，而適口性對於決定食物偏好至關重要[29]。此外，這種飲食已被證明會持續增加體重，引起食慾亢進，並改變與代謝症候群群相關的代謝因素[2-4]。事實上，這種飲食是過去三十年來導致肥胖快速增加的因素之一[6]。自助餐廳飲食模仿現代人類食物消費模式，並改編自也稱為西方飲食的飲食，該飲食先前由 Estadella 等人描述。 （20）[30]。肥胖模型的研究表明，人們對自助餐廳飲食的偏好超過了標準飲食[31]。此外，自助餐廳的飲食以及其他可口的飲食會作用於許多神經傳導物質系統，並可能導致獎勵系統的變化[32]。

 

大腦區域，如下丘腦外側 (LH)、伏隔核 (NAc)、腹側被蓋區 (VTA)、前額葉皮質 (PFC) 和杏仁核，會因美味食物而被活化。伏隔核 (NAc) 和下丘腦外側 (LH) 之間也存在聯繫，這對於能量穩態很重要（綜述參見 [7]）。 LH 在功能上也與其他皮質和邊緣腦部位相連，這些部位與組織和指導獲取可口食物的行為有關。 LH 損傷消除了 NAc 操作對食物攝取的刺激作用，而 NAc 失活則增強了 LH 的活性，特別是 LH 神經元的活性 [34]。 NAc 是一個大腦區域，似乎在與進食和藥物獎勵相關的行為中發揮著至關重要的作用 [35]。該結構被認為是情緒、動機和行動的接口，基於其來自杏仁核、前額葉皮質 (PFC) 和海馬體的大量輸入（綜述參見[36]）。 NAc 透過與孤束核的連結接收來自腦幹的訊息，以回應攝取的食物（參見[36]）。 NAc 透過與孤束核的連結接收來自腦幹的訊息，以回應攝取的食物（參見[37]）。值得注意的是，伏隔核根據形態特徵被細分為中腹殼（NAcs）和後背核（NAcc），並用束追蹤方法研究了其不同的投影。因此，根據釋放多巴胺傳遞的伏核的具體位置，可以觸發不同的行為反應[38, 39]。此外，杏仁核是處理情緒的關鍵結構，並整合來自後腦和皮質的與食物相關的感覺和生理訊號（綜述參見[36]）。杏仁核將外部和內部感覺訊息與大腦的動機系統連接起來，並將輸入發送到 NAc。海馬體在記憶形成和食物攝取控制中發揮至關重要的作用，而前額葉皮質 (PFC) 則負責高階認知處理、計劃和決策。 PFC 接收來自島葉皮質區域的輸入，該區域傳遞味覺訊息並對 NAc 訊號傳導產生重要影響。連接涉及獎勵行為的大腦區域的神經元與許多神經傳導物質系統有關。此外，研究顯示多巴胺、內源性鴉片類藥物和血清素與藥物和食物成癮高度相關（綜述見[7]）。

 

多巴胺（DA）是一種神經傳導物質，由於其對神經適應和精神刺激獎賞過程的影響，與藥物成癮機制有更廣泛的關係[40]。採用微透析技術的研究表明，成癮物質會增加NAcc 中細胞外多巴胺(DA) 的釋放[37]，並改變NAcs 和NAcc 中多巴胺傳輸的變化，以響應由食物引起的食慾和完成行為[38 ]。多巴胺能神經元位於中腦；它們透過內側前腦束發送軸突，並支配系統內的廣泛區域，而多巴胺能接收和細胞內信號傳導則透過 G 蛋白偶聯 DA 受體的兩種主要亞型介導 [41]。重要的是要考慮到多巴胺受體調節細胞上的信號級聯，可以改變基因的轉錄，並可以透過​​蛋白質合成的變化觸發大腦結構的神經適應性和行為變化。這樣，成癮的學習理論假設一些精神刺激物質作為 D1 受體和下游細胞內信使級聯參與與學習和記憶相關的分子機制，可能導致突觸重排。同樣，這些物質誘導多巴胺釋放，並可能透過活化常見的訊號傳導途徑來改變與學習相關的分子變化。多項研究表明，精神興奮物質與記憶鞏固有關，並且表明成癮是由於藥物誘導的 NAcc 中與獎勵相關的學習和記憶過程的神經適應所致 [42]。

 

負責獎勵相關進食行為的皮質邊緣路徑包括腹側被蓋區、島葉皮質、前扣帶皮質、眶額皮質[13]、黑質、杏仁核、前額葉皮質、後外側腹側紋狀體（蒼白球和殼核）和前內側腹側紋狀體（伏隔核和尾狀核）[17]。 在NAc 內，GABA 能中型多棘投射神經元(MSN) 分為表達多巴胺1 受體(D1R) 並直接投射回VTA（直接路徑）的神經元和表達多巴胺2 受體(D2R) 並投射回VTA的神經元第一次撞擊腹側蒼白球（VP）後，突觸不發生。紋狀體 D1R-MSN 的興奮與強化行為有關，而紋狀體 D2R-MSN 的活化則產生相反的效果 [43, 44]。 中腦邊緣和中皮質路徑調節多巴胺（DA）系統對獎勵相關行為的影響，這些系統的修改與藥物和食物的獎勵作用相關[45]。

 

藥物濫用和高脂肪和高糖含量的美味食物可以顯著激活 DA 獎勵迴路，並增加中腦邊緣系統中的多巴胺水平和 NAc 中的多巴胺能傳遞 [45]。例如，對大鼠的微透析研究表明，食慾刺激會在 NAcs、NAcc 和前額葉皮質 (PFC) 中釋放 DA. 然而，這些結構之間的 DA 反應是不同的，它取決於享樂、品味和新奇刺激。此外，NAcs 中單次接觸美味食物會迅速誘導 DA 反應性的習慣化，這與聯想學習中的作用一致。然而，這種效應在 NAcc 和 PFC 中不會發生。值得注意的是，輕度食物匱乏會損害 NAcs DA 對美味食物的反應習慣。有人認為，該地區 DA 的釋放不是食物獎勵的原因，而是結果。食物的味道特性可能會對食後產生好或壞的影響，這與食物攝取後 NAc 的 DA 釋放有關 [46]。

 

應該指出的是，多巴胺與食物攝取和維持生存所需的行為相關的獎勵有關。 多巴胺能神經元中酪胺酸羥化酶基因失活的多巴胺缺乏（DA−/−）動物會出現致命的吞嚥不足；然而，如果這些動物的尾狀核/殼核或 NAc 中的多巴胺被取代，它們就會開始進食，但只對甜食和美味的食物表現出興趣 [47]. 此外，生長素釋放肽、食慾素和 NPY 可以作為中腦邊緣 DA 系統的調節劑。 這些勝肽可能會改變 VTA 多巴胺能細胞中產生的動作電位的頻率或模式，或誘導 NAc 中下游 DA 的釋放 [14]。慢性藥物濫用會引起多巴胺能刺激，導致抑制控制受損、強迫性藥物攝取、對藥物的情緒反應增強。同樣，反覆接觸高脂肪和高糖含量的食物會導致強迫性食物消耗、食物攝取控制不良和食物刺激調節[48]。中腦多巴胺傳遞影響人類的可口食物攝取。例如，帕金森氏症（PD）會導致中腦中含有多巴胺的神經元變性，而接受多巴胺受體激動劑治療的患者會表現出類似強迫性的可口食物消耗；即使沒有帕金森氏症的人類受試者在服用 DA 受體激動劑後也會表現出享樂性的過度飲食。人類和實驗動物的多巴胺路徑會因美味食物和與食物相關的食慾訊號而被活化。此外，瘦素、胃飢餓素和其他食慾調節因子也會影響系統的活動，這顯示中腦多巴胺系統在美味食物的消費中發揮重要作用（綜述見[34]）。事實上，多巴胺能路徑與獎賞系統密切相關。 VTA 中的多巴胺神經元將軸突投射送到杏仁核、伏核和前額葉皮質。如圖1所示，多巴胺能係統從杏仁核和前額葉皮質到外側下視丘的投射直接參與食物控制[34]。

F圖 1：參與食物控制的多巴胺能路徑。 VTA 中的多巴胺神經元將軸突投射發送至 H、A、NAc 和 PFC。多巴胺能係統從A和PFC到LH的投射直接參與食物攝取調節的調節。 SC：脊髓； M：延髓； VTA：腹側被蓋區； PFC：前額葉皮質； A：杏仁核； NAc：伏隔核； H：下視丘。

 

內源性鴉片系統也與獎賞、成癮和飲食行為有關，內源性鴉片肽（如β-內啡肽和腦啡肽）在產生獎賞中的作用已被充分證實[49]。內源性大麻素和鴉片類藥物系統在中樞神經系統內具有廣泛的受體分佈，並在獎勵相關的餵食中發揮重要作用 [50, 51]。在哺乳動物中，源自POMC 的內源性鴉片類藥物是包括β-內啡肽在內的鴉片類藥物的前體，與分佈在下視丘區域的鴉片類受體結合，參與食物攝取的控制（綜述參見[7]）。嗎啡具有很強的獎賞作用和成癮傾向。嗎啡的獎賞作用是透過從 VTA 延伸到 NAc 的中腦邊緣多巴胺能途徑介導的 [52]。研究表明，輸液將μ-阿片受體激動劑（例如DAMGO）注入NAc 中，可刺激隨意獲取食物的大鼠的進食行為[53]，而注入NAc 中的阿片受體拮抗劑可減少首選食物的消耗，而不影響較少攝取的食物。. 此外，全身注射μ-阿片拮抗劑可以防止可口食物對 NAc 中多巴胺釋放的刺激作用 [54]。此外，嗎啡還能增強VTA中邊緣多巴胺神經元的放電頻率，並增加NAc中的多巴胺週轉率，證實了鴉片類藥物對多巴胺系統的興奮作用[55-57]。 關於大麻素，有證據表明大麻素 1 (CB1) 受體在飲食的獎勵方面發揮作用。 週邊給予 CB1 拮抗劑可減少大鼠可口糖的攝取 [58, 59]。大麻素受體（CB1）拮抗劑給藥可防止內源性大麻素激動劑 anandamide 對食物攝取的食慾作用 [60]。瘦素降低下視丘內源性大麻素水平，顯示下視丘內源性大麻素可能透過 CB1 發揮作用，透過瘦素調節機制增加食物攝取 [13]。

 

 

血清素或 5-羥色胺 (5-HT) 被認為是進食行為和飽足感訊號的調節劑。在下視丘中，這種神經傳導物質抑制 NPY 的表達以減少飢餓感 [7]。這種機制可能是 61-HT 和食慾調節之間的關聯。誘導62-HT 釋放（例如d-芬氟拉明）或抑制其再攝取（例如氟西汀、舍曲林和西布曲明）的藥物以及5-HT5B 和/或5-HT1C 受體激動劑會抑制食物攝取[5 ，2]。時間食用比標準食物味道更濃鬱的美味食物，會將訊息發送到伏隔核的獎勵中心，從而觸發多巴胺和血清素的釋放。獎勵中心與下視丘中控制食慾的神經元有連結。 因此，高度適口的飲食會增加達到飽足感所需的時間，導致食物消耗增加，進而導致超重和肥胖 [7]。超重受試者的獎勵系統對血清素能和多巴胺能訊號的需求增強，這些特徵可能會導致食物消費的動機增加。時間獎勵中心對飲食行為的影響支持肥胖和藥物成癮有共同機制的假設[65]。食慾調節、食物攝取和飲食與情緒調節密切相關，肥胖已被確定為情緒精神疾病（包括焦慮和憂鬱）的環境危險因子。此外，青春期的重度憂鬱症與成年後肥胖的更大風險有關，而這些代謝狀況可能會在憂鬱症中加劇。同樣，壓力暴露會顯著影響人類和動物的食物攝取量，並可能促進代謝紊亂、食慾亢進和隨之而來的肥胖。而且， 在攝取可口的有益食物後，急性壓力反應會減少，這可能解釋了在個體中觀察到的「舒適飲食」現象，作為緩解壓力的自我藥物治療（參見[66]的評論）). 總之，NAC（獎勵中心）接收內源性鴉片類藥物、血清素和多巴胺的輸入，並將輸出送到下視丘的神經元，以控制食慾。與傳統的標準飲食不同，高度適口的飲食產生飽足感的速度較慢[67]，這會導致食物攝取量增加，進而導致超重和肥胖，如圖2所示。

 

圖 2：大腦中食物攝取的訊號。傳統飲食活化的訊號路徑顯示在右側（綠色），而美味飲食誘導的訊號傳導路徑顯示在左側（紅色）。 H：下視丘； NAc：伏隔核； BS：腦幹。 EO：內源性鴉片類藥物； DA：多巴胺； 5-HT：血清素。

 

肥胖是一種全球性流行病，也是主要的健康負擔，與心血管疾病和糖尿病相關的危險因子有關。目前的飲食模式主要包括高熱量、高脂肪和高糖的食物，以食堂飲食為例，該飲食已被用作動物模型。這種飲食會釋放快樂並導致食物攝取量急劇增加。這些食物會導致與食物控制相關的多個訊號通路中斷，包括獎勵系統的活化。因此，美味的食物透過類似於濫用藥物的機制導致成癮。這種情況增加了與肥胖患者規劃和開發新藥理學策略相關的困難。

利益爭奪

 

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