阿片類藥物系統和食物攝入量：穩態和快感機制（2012）

抽象

鴉片類藥物在導致成癮行為的獎勵過程中起著重要作用，例如自我服用鴉片類藥物和其他濫用藥物，包括尼古丁和酒精。阿片類藥物也參與調節飲食行為的廣泛分佈的神經網絡，影響體內平衡和享樂機制。從這個意義上講，阿片類藥物與調節美味食物特別相關，而阿片類藥物拮抗劑可以減輕成癮性藥物的服用和對美味食物的食慾。因此，對美味食物的渴望可以被視為阿片類藥物相關成癮的一種形式。鴉片類受體主要有三種家族（µ、ĸ 和 δ），其中 µ 受體與獎勵的關係最為密切。將選擇性 µ-激動劑注射到囓齒動物的 NAcc 中，即使是飽食的動物也會誘導進食，而注射 µ-拮抗劑則會減少食物攝取。藥理學研究也顯示 ĸ- 和 δ-阿片受體具有作用。轉基因敲除模型的初步數據表明，缺乏某些此類受體的小鼠對高脂飲食引起的肥胖具有抵抗力。

引言

阿片類藥物作為鎮痛藥已有數百年歷史，而鴉片作為鎮靜劑的使用歷史至少有5,000年。在1970年代，人們發現動物能夠合成內源性鴉片類物質[ 1 ]。內源性鴉片肽包括內啡肽、腦啡肽、強啡肽和內嗎啡肽，它們透過三種不同的受體發揮作用：μ-阿片受體（MOR）、δ-阿片受體（DOR）和κ-阿片受體（KOR），這三種受體都屬於G蛋白偶聯受體超家族。 β-內啡肽在下丘腦弓狀核和腦幹細胞中表達，它透過MOR發揮作用，並影響食慾和性行為。腦啡肽廣泛分佈於整個大腦，並透過MOR和DOR發揮作用。強啡肽透過 κ 鴉片受體發揮作用，存在於脊髓和大腦的許多部位，包括下丘腦[ 1 ]。

進食並非一種簡單的、刻板的行為。它需要中樞和周圍神經系統執行一系列任務，以協調進食過程的啟動、食物的獲取、食物的攝取以及進食的結束[ 2 ]。這些任務大多是在斷奶後習得的。因此，目前普遍認為，中樞神經系統整體而非某個特定中樞（例如下視丘）參與了進食行為的控制。在眾多生物學過程中，鴉片系統被認為在神經獎賞過程中發揮重要作用，而這些過程會導致成癮行為，例如直接自我給藥鴉片類激動劑以及其他濫用藥物（如尼古丁和酒精）。許多參與成癮行為的神經結構也參與食物獎賞。鴉片受體拮抗劑可以減弱成癮藥物的攝取以及對美味食物的食慾。近年來收集的數據表明，阿片拮抗劑（如納洛酮或納曲酮）會減少適口食物的攝取量，而阿片受體激動劑（如嗎啡或合成腦啡肽類似物）則會增加食物攝取量。急性給予嗎啡和其他廣譜鴉片激動劑藥物會以納洛酮可逆的方式增加食物攝取量和體重。相反，長期嗎啡治療會降低食物攝取和體重。值得注意的是，長期嗎啡給藥會導致攝食模式紊亂，而將某些激動劑注射到伏隔核會導緻小鼠對高脂飲食的攝食量比對低脂飲食或高碳水化合物飲食的攝食量增加更多。在食用高脂飲食的母鼠所產小鼠的伏隔核、前額葉皮質和下丘腦中，μ阿片受體（MOR）及其配體前腦啡肽的表達均增加。綜合來看，這些數據顯示阿片類路徑、體重穩態和營養攝取（尤其是那些具有獎賞作用的營養物質）之間存在著密切的相互關係[ 3 ]。這種相互關係引出了一個概念，即阿片能腦功能障礙可能在肥胖症和其他與體重改變相關的疾病的病理生理學中發揮作用。

本篇綜述將聚焦於阿片受體在能量平衡中的藥理學和內源性作用及其作用機制（圖1）。此外，我們將總結近期在肥胖患者中顯示出良好前景的臨床試驗研究。深入了解鴉片受體的確切作用和機制，可能有助於發現針對囓齒動物和人類特定享樂路徑的新潛在目標。

鴉片受體與攝食行為：穩態作用與享樂作用

鴉片受體廣泛分佈於中樞神經系統，並位於多個與能量穩態調節相關的腦區。鴉片受體在能量平衡中的作用早在幾十年前就已被證實（綜述見[ 1 , 4 ]）。首個顯示阻斷鴉片受體可減少食物攝取的研究使用了納洛酮，一種廣譜鴉片受體拮抗劑[ 5 ]。此後，大量研究證實，全身或腦室內注射廣譜鴉片受體拮抗劑均可降低囓齒動物模型（包括遺傳性肥胖的Zucker大鼠和飲食誘導的肥胖大鼠）的食物攝取量和體重[ 6 , 7 , 8 , 9 , 10 ]。相應地，阿片受體激動劑則會增加食物攝取量[ 11 ]。此外，MOR基因，特別是外顯子 1 中的 rs1799971 和內含子 1 中的 rs514980 和 rs7773995 的基因型，與 BMI 和肥胖呈正相關 [ 12 ]。

儘管阿片類藥物降低食物攝取的確切分子機制尚不完全清楚，但中樞鴉片系統和黑皮質素系統之間肯定存在交互作用。黑皮質素是一類能降低食慾的蛋白質，其前驅物－促阿片黑素皮質素原（POMC）編碼α-促黑素細胞激素（可降低食物攝取）和β-內啡肽（可影響情緒和食物攝取等）。有趣的是，POMC神經元表達突觸後μ阿片受體（MOR），這些受體對選擇性激動劑有反應，這些激動劑可使POMC神經元超極化並抑制動作電位發放。此外，GABA能神經末梢中存在的三種鴉片受體亞型的活化也能抑制突觸前POMC神經元。阿片類激動劑的這些突觸後和突觸前效應，以及POMC神經元合成和釋放內源性阿片類物質的事實，都反映了這兩個系統之間重要的相互關係，並促使人們評估這種相互作用的性質[ 13 ]。黑皮質素主要透過兩種受體發揮作用，即黑皮質素受體3和4（MC3R和MC4R），從而減少食物攝取。內源性MC3R和MC4R拮抗劑－刺鼠相關勝肽（AgRP）誘導的食物攝取刺激作用可被納洛酮治療所抑制[ 14 , 15 ]。負責這種交互作用的鴉片受體似乎是μ阿片受體（MOR）和κ阿片受體（KOR），因為同時阻斷這兩種受體可以抑制AgRP誘導的食物攝取[ 16 ]。然而，單獨阻斷每種阿片受體均未改變AgRP的促食作用[ 16 ]。 β-內啡肽（MOR配體）的促食作用可被MC3R和MC4R激動劑減弱，這項觀察結果進一步證實了阿片系統和黑皮質素系統之間存在密切的相互作用[ 17 ]。相應地，使用選擇性MOR拮抗劑可抑制MC3R/MC4R拮抗劑的促食作用[ 17 ]。

神經肽Y (NPY) 是調節攝食行為和能量平衡的另一個關鍵中樞介質。 NPY和 AgRP 位於下視丘弓狀核，這兩種神經勝肽都是強效的食慾刺激因子。多項研究表明，NPY 的食慾刺激作用依賴於鴉片系統。例如，中樞和周邊注射納洛酮均可降低 NPY 誘導的攝食行為 [ 18 , 19 , 20 , 21 ]。介導 NPY 作用的最重要的鴉片受體是 MOR 和 κOR，這由以下事實證實：norBIN（κOR 拮抗劑）和 β-FNA（μOR 拮抗劑）能有效抑制 NPY 誘導的攝食，而納曲吲哚（δOR 拮抗劑）則不影響 NPY 的作用 [ 18 ]。

食慾素A是另一種位於下視丘外側的促食慾神經勝肽。多項研究表明，阿片類藥物可以調節食慾素誘導的攝食行為。下視丘注射食慾素可增加腹側被蓋區、室旁核和杏仁核中央核腦啡肽基因的表達，提示這些區域參與了食慾素的促食作用[ 22 ]。與此相符的是，納曲酮可減弱食慾素A的促食作用[ 23 ]。有趣的是，納曲酮在直接注射到伏隔核時也能阻斷食慾素A的作用，這表明食慾素需要透過與食物獎賞特性相關的腦區來刺激攝食行為[ 23 ]。相反，鴉片類藥物並未介導黑色素濃縮激素（另一種位於下視丘外側區的神經勝肽）的促食慾作用[ 24 ]。另一個重要發現是，在伏隔核中註射μ阿片受體激動劑DAMGO誘導的高脂肪攝入需要腹側被蓋區完整的食慾素信號通路[ 25 ]，這表明阿片系統和食慾素之間的相互作用調節著體內平衡和享樂通路。

除了透過穩態訊號調節食物攝取量外，鴉片類藥物在飲食和獎勵機制的享樂方面也發揮著重要作用，調節調味溶液和食物的適口性 [26,27,28]。享樂性飲食的獲得涉及中腦邊緣多巴胺路徑的激活，即從腹側被蓋區到伏隔核的多巴胺能投射，這可能是食物獎勵迴路中最重要的介質。內源性鴉片類藥物在腹側被蓋區和伏隔核兩個層面調節中腦邊緣多巴胺路徑。29]。因此，大多數研究都是在中腦邊緣多巴胺路徑的這兩個區域注射阿片受體激動劑/拮抗劑進行的。一些報告表明，阿片類藥物對食物獎勵特性的影響比其對調節體內平衡訊號的影響更強。在這方面，納洛酮抑制蔗糖溶液的攝取比抑制水的攝取更有效[30] 並阻止對糖精溶液的偏好 [31]。在使用納曲酮治療後，也觀察到了對蔗糖的偏好也有類似的下降[32]。相反，在伏隔核注射 MOR 激動劑 DAMGO 會增加糖精的攝取量 [33]，並且在腹側被蓋區注射 DAMGO 也能在完全飽食的動物中引發攝食反應[34]。與普通飲食相比，鴉片類藥物還能調節對某些特定飲食的偏好，事實證明，用納曲酮治療囓齒動物可顯著減少蔗糖飲食的攝取量[35]。然而，其他實驗室未能證明阿片類藥物與食物偏好之間的相互作用[36,37] 或獲得與蔗糖相關的位置偏好 [38]。此外，鴉片類受體拮抗劑納曲酮無法改變中腦邊緣獎賞路徑中生長素釋放肽誘導的攝食。39]。生長素釋放肽是一種胃源性勝肽類激素，可以增加食物攝取量，它透過生長素釋放肽受體來發揮作用，在下視丘中高度表達，但也在中腦邊緣多巴胺系統的不同區域表達。因此，當生長素釋放肽注射到腹側被蓋區或伏隔核中時，它會刺激攝食行為。39,40]。然而，在腹側被蓋區或伏隔核中用納曲酮進行預處理並沒有減弱生長素釋放肽的促食慾作用[39]。 Ť因此，這些發現表明阿片類藥物系統對於生長素釋放肽對食物獎勵特性的作用並非至關重要，儘管在得出更確切的結論之前，還需要未來的研究來評估其對大腦中特定享樂「熱點」的影響。

一個必須解決的重要問題是，大多數鴉片拮抗劑已被通報能降低短期食物攝取量，但很少藥物能降低長期食物攝取量。然而，針對某些合成鴉片拮抗劑——3,4-二甲基-4-苯基哌啶類化合物的研究表明，它們具有長期療效。更具體地說，LY255582在體內可作為μ阿片受體（MOR）和κ阿片受體（KOR）拮抗劑，每日一次腦室內注射後，可在7天內降低食物攝取量和體重[ 41 ]。該化合物在為期30天的治療中，皮下注射給肥胖的Zucker大鼠後，也能降低食物攝取量和體重增加[ 8 ]。類似地，另一項研究發現，餵食高脂飲食的大鼠連續14天口服LY255582後，可透過減少食物攝取和促進脂質利用來降低體脂[ 9 ]。此外，LY255582在4天治療後還能抑制對高適口性食物的攝入，並阻斷高適口性食物誘導的伏隔核中腦邊緣多巴胺神經元的活化[ 10 ]。因此，LY255582似乎是一種強效且長效的厭食藥物。

阿片類藥物與飲食失調

近期收集的數據表明，在與行為異常相關的神經精神疾病（例如神經性厭食症 (AN) 和神經性貪食症 (BN)）中，不同神經肽和神經傳導物質通路的表達發生了變化。值得注意的是，大多數 AN 和 BN 患者體內存在針對 α-促黑色素細胞激素 (α-MSH) 的自身抗體。 α-MSH 是一種黑皮質素勝肽，能夠減少食物攝入，並受內源性阿片肽的調控，後者透過突觸前和突觸後受體發揮作用 [ 42 ] 。與此相符的是，實驗模型獲得的數據支持以下假設：阿片類物質除了本身俱有促食作用（尤其對美味食物而言）或能夠調節食物假定的「內在」享樂特性外，還參與了食物接受和選擇背後的習得性聯想食慾過程 [ 43 ]。

有人提出，AN 是原始鴉片類藥物介導機制的病理後果，是為了應對不可預見的短期食物短缺，包括調解短期能量平衡調整或緩解與食物匱乏相關的負面情緒。這項建議可能與鴉片類藥物在壓力誘發飲食中的潛在作用有關，但由於厭食症中阿片類藥物系統藥理破壞文獻的複雜性和不一致性，很難全面評估此模型。此外，據報道，患有貪食症的人類腦島皮質中的 MOR 結合減少，並且這與禁食行為呈負相關。目前還不清楚這是否是由於禁食後受體的狀態相關下調或反映了渴望狀態。同樣不清楚的是鴉片拮抗劑對暴食症患者的治療效果，因為測試產生了不一致的結果。

儘管阿片類藥物在神經性厭食症（AN）中的作用尚不明確，但其在暴食症（定義為在短時間內攝入大量高熱量、高適口性且富含甜食、脂肪或兩者兼有的食物的適應不良性進食行為）中的作用則更具說服力。這點尤其重要，因為高達6.6%的一般人有暴食行為。此外，暴食行為也是肥胖症的關鍵組成部分。事實上，65%的暴食症患者存在肥胖，隨著時間的推移和持續的暴食行為，肥胖程度會逐漸加重。 Waller及其同事[ 44 ]強調了暴食行為與物質濫用之間的相似之處，他們指出暴食行為的某些方面可能符合DSM-III物質濫用的診斷標準，並探討了阿片類藥物功能障礙可能是成癮性暴食症的潛在原因。動物模型數據表明，μ阿片受體（MOR）和κ阿片受體（KOR）拮抗劑納美芬不僅能減輕暴食行為，還能增加對非偏好食物的攝取。這些作用可能是透過抑制腹側被蓋區的MOR介導的，從而解除對GABA能中間神經元的抑制，並最終減少伏隔核的多巴胺釋放。

對接受阿片受體拮抗劑治療的神經性貪食症患者的研究表明，納曲酮給藥後，暴食的量和頻率均有所降低，大多數患者的暴食相關指標也有所改善。這些指標包括暴食和催吐的次數，以及暴食與正常飲食的比例[ 45 ]。這些拮抗劑也被證實能有效縮短神經性貪食症患者和肥胖暴食者的暴食持續時間，儘管也有一些不一致的結果報告。雖然造成這些差異的原因尚不清楚，但值得注意的是，最近一項研究記錄了肥胖暴食症患者中MOR A118G單核苷酸多態性的「功能獲得性」G等位基因的頻率增加。這些患者在享樂性飲食的自我報告量表上的得分也較高[ 46 ]。未來需要進行更多具有完善表型和基因型特徵分析的研究，以便更好地界定和發現哪些患者能夠從靶向阿片系統的藥物治療中獲益。

阿片類藥物與人類食物攝入

關於鴉片類藥物在調節人類攝食行為中的作用，藥理學研究主要集中在納洛酮（靜脈注射）、納曲酮和納美芬（口服）等廣譜鴉片受體拮抗劑（綜述見[ 4 , 47 ]）。所有這些研究均在少量正常體重患者中進行，但大多數研究發現短期食物攝取量減少，而對飢餓感沒有顯著影響[ 4 ]。食物攝取量的減少幅度非常一致，在11%至29%之間，顯示鴉片受體在人類攝食行為中發揮明確的作用。然而，一些研究[ 48 , 49 ]（而非全部[ 50 ]）顯示納曲酮會引起噁心，這引起了人們的關注。約19%的受試者在服用納曲酮後報告出現噁心，而安慰劑組的比例為9%[ 49 , 51 ]。儘管這些研究未能發現食物攝取減少與噁心之間的相關性，但仍需進一步研究來明確闡明這種副作用是否可能與納曲酮引起的食物攝取抑制有關。納洛酮和納曲酮對肥胖患者攝食行為的影響也已被研究。這兩種鴉片受體拮抗劑均能抑制食物攝入，部分肥胖受試者也表示飢餓感減輕。然而，部分患者在用藥後也出現了噁心症狀[ 4 , 52 ]。

儘管納曲酮對短期食物攝取的影響是明確的，但即使在高劑量（例如 300 mg/天）下，也無法產生持續的體重減輕效果 [ 53 , 54 , 55 ]。然而，納曲酮與安非他酮（一種選擇性與多巴胺轉運體結合的抗憂鬱藥物）的聯合療法似乎非常有效，目前正在進行 III 期臨床試驗。納曲酮/安非他酮合併用藥可協同增加 POMC 神經元的放電頻率，協同減少囓齒動物的食物攝取量，並顯著減輕肥胖人群的體重 [ 56 ]。近年來，多項獨立的臨床研究對這種聯合療法進行了測試。其中一項研究納入了 419 名單純性肥胖患者，分別接受安慰劑或三種劑量的速釋納曲酮合併 400 mg/天緩釋安非他酮治療，療程長達 48 週。在這項針對肥胖受試者的II期研究中，合併治療組的體重減輕幅度顯著高於安慰劑、納曲酮單藥治療組或安非他酮單藥治療組[ 56 ]。另一項近期進行的臨床研究進行了一項為期56週的隨機、安慰劑對照試驗，旨在評估納曲酮合併安非他酮作為強化行為矯正（BMOD）輔助療法的療效和安全性。 793名肥胖受試者分別接受安慰劑合併BMOD治療，或接受緩釋型納曲酮（32 mg/天）合併緩釋安非他酮（360 mg/天）及BMOD治療。 56週後，納曲酮/安非他酮合併治療組的體重減輕幅度更大，且心血管代謝疾病風險指標有所改善[ 57 ]。然而，與安慰劑組相比，合併用藥組的噁心報告發生率較高。迄今為止，樣本量最大的臨床報告是Contrave肥胖研究I期（COR-I）研究，該研究評估了納曲酮/安非他酮聯合治療對1,742名超重和肥胖參與者體重的影響[ 58 ]。這些患者參與了一項在美國34個研究中心進行的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗。參與者以1:1:1的比例隨機分配至三個治療組：緩釋納曲酮（32 mg/天）合併緩釋安非他酮（360 mg/天）、緩釋納曲酮（16 mg/天）合併緩釋安非他酮（360 mg/天）或配對的安慰劑，每日兩次口服，療程56週。與先前的研究類似，接受納曲酮/安非他酮合併治療的患者體重減輕更為顯著[ 58 ]。然而，接受治療的受試者中仍有相當比例（約28%）報告出現噁心，而安慰劑組的比例僅為5%。納曲酮合併安非他酮組的頭痛、便秘、頭暈、嘔吐和口乾的發生率也高於安慰劑組[ 58 ]。綜上所述，這些數據表明，需要進一步開發和評估阿片系統作為藥物靶點，以克服研究設計中存在的問題，例如：使用非選擇性阿片拮抗劑、未設置安慰劑對照組、受試者數量相對較少和/或未納入分層患者（例如暴食性肥胖患者）。

用於阿片類藥物代謝研究的遺傳操控模型

利用基因改造小鼠，藥理學研究結果得到了進一步證實。更具體地說，研究人員利用不同的飲食，研究了MOR和KOR缺陷小鼠的代謝變化。首篇研究MOR缺陷對能量平衡影響的報告發表於2005年，研究發現，當小鼠飼餵標準飲食時，MOR並非能量平衡調節所必需[ 59 ]。然而，由於骨骼肌中CPT-1表達水平較高，MOR缺陷小鼠對飲食誘導的肥胖具有抵抗力，這表明與野生型小鼠相比，其脂肪酸氧化受到刺激[ 59 ]。除了對體重有益外，MOR的缺失也改善了高脂飲食後的葡萄糖耐受性[ 59 ]。重要的是，所有這些影響均與食物攝取量無關，因為MOR缺陷小鼠的攝食行為並沒有改變。同樣，一項獨立研究表明，與野生型小鼠相比，缺乏MOR的小鼠在攝取高熱量適口性飲食後，體重和脂肪量增加較少[ 60 ]。此外，當小鼠攝取這種飲食時，缺乏MOR還能改善其葡萄糖耐受性。與先前的研究一致，所有這些作用均與食物攝取量無關。然而，這項研究表明，攝取標準飲食的缺乏MOR的小鼠在攝取更多飼料的情況下，體重和脂肪含量反而增加[ 60 ]。最後，另一項研究探討了MOR缺乏對食物攝取動機特性和攝食行為享樂加工的影響[ 61 ]。這些作者發現，在特定的強化程序下，缺乏MOR的小鼠對正常飲食和蔗糖顆粒的攝食動機都降低[ 61 ]。然而，缺乏MOR的小鼠的認知能力不受影響，這表明內源性MOR路徑介導攝食動機，但並非食物享樂特性的必要條件[ 61 ]。

另一方面，最近的研究表明，小鼠中κ阿片受體（KOR）的基因敲除會改變其對高脂飲食的能量、葡萄糖和脂質代謝反應。即使長期攝取高脂飲食，KOR缺陷小鼠也不易增重，這主要是由於其能量消耗和運動活性水平得以維持[ 62 ]。此外，KOR缺陷小鼠在高脂飲食餵養下，由於肝臟中三酸甘油酯生成減少和脂肪酸β-氧化增加，導致肝臟脂肪儲存減少[ 62 ]。總而言之，可以得出結論，在餵食標準低脂飼料的情況下，KOR缺陷小鼠以及同時缺失三種阿片受體（μ阿片受體（MOR）、δ阿片受體（DOR）和κ阿片受體（KOR））的組合突變小鼠的體重均未發生顯著變化。然而，在長期攝取高脂飲食的情況下，阿片受體拮抗劑可能有助於減輕飲食誘導肥胖引起的代謝損傷。

除了κ阿片受體（KOR）缺乏的影響外，KOR的內源性配體－強啡肽缺乏引起的代謝改變也已被納入考慮。與KOR缺乏小鼠相反，強啡肽基因敲除小鼠在高脂飲食餵食下體重沒有變化[ 63 ]。然而，強啡肽缺乏小鼠在高脂飲食餵養下血清遊離脂肪酸水平降低，顯示循環中脂肪酸輸出減少或脂肪酸氧化增加[ 63 ]。儘管尚未研究脂肪酸氧化改變的具體組織，但總體而言，可以推測內源性強啡肽-KOR路徑在脂肪酸代謝調節中發揮重要作用。在強啡肽功能失調的小鼠中，最相關的發現是在禁食期間觀察到的。事實上，缺乏強啡肽會導致24小時禁食期間脂肪量和體重下降[ 63 ]。這些影響並非由能量消耗或運動活性的改變所引起，而是由交感神經系統活性增強所致。此外，研究發現，缺乏強啡肽的雄性小鼠（而非雌性小鼠）呼吸交換率降低，顯示其處於有利於脂質動員的狀態[ 63 ]。值得注意的是，目前文獻中尚無關於κ阿片受體（KOR）缺陷小鼠對禁食反應的研究，但考慮到KOR拮抗劑可降低大鼠禁食誘導的過度攝食[ 64 ]，且KOR突變小鼠也表現出脂肪酸代謝的改變，因此可以合理推測，缺乏KOR的小鼠可能與缺乏強啡肽的小鼠表現出類似的反應。

結語

內源性鴉片系統在調節攝食行為和其他對能量平衡至關重要的參數方面的重要性已透過大量臨床前和臨床研究得到證實（總結見圖1）。然而，我們對一些與鴉片相關的問題仍存在著重要的認知空白。例如，MOR和KOR的完全缺失顯然會導致能量平衡的顯著改變，尤其是在小鼠餵食高脂飲食的情況下。然而，DOR缺陷的潛在作用尚未研究，根據藥理學數據，DOR功能失調後可能會出現一些重要的代謝改變。還應強調的是，儘管過去幾年積累了大量關於阿片受體在食物/酒精獎賞中發揮關鍵作用的數據，但人們仍然強烈擔憂阿片拮抗劑研究的結果在多大程度上可以解釋為阿片類藥物直接作用的證據，或者這些結果是否是藥物副作用所致。雖然現有證據表明，阿片拮抗劑的行為效應已證實獨立於副作用，但仍應在實驗動物中進行進一步研究，例如透過基因敲除特定神經元簇（核團）中不同的鴉片受體，並與標準藥理學方法進行比較，以確保所產生數據的正確解讀。尤其值得關注的是中腦邊緣多巴胺系統多個區域（例如腹側被蓋區和伏隔核）中阿片受體的定位。建構並表徵特定腦區中缺乏MOR、KOR或DOR的小鼠模型，對於更精確地了解內源性鴉片系統調控食物享樂特性的分子機制至關重要。此外，性別因素也應納入考慮，因為已知KOR激動劑在雄性動物中比在雌性動物中更能抑制食物攝取。同樣，在人類中，混合KOR/MOR配體在女性中產生的鎮痛作用強於男性。相反，在動物中，選擇性KOR激動劑在雄性動物中產生的鎮痛作用強於雌性動物。總而言之，這些研究表明，阿片受體介導的生物效應存在顯著的性別和物種差異[ 65 ]。

最後，臨床數據強化了實驗動物所獲得的結果，顯示阿片類受體的阻斷會減少瘦患者和肥胖患者的食物攝取。更重要的是，最近的研究結果表明，納曲酮和安非他酮的組合能夠幫助肥胖患者減肥。這種方法目前已進入第三階段試驗，為肥胖症的治療帶來了新的希望。事實上，可以預見的主要問題與一定比例的患者報告出現噁心和其他不常見不適症狀的副作用有關。這凸顯了開發新化合物的必要性，例如反向激動劑，能夠在較低的受體佔有率下達到治療效果，從而帶來更好的安全性和耐受性。儘管需要更多研究來闡明這些不良影響在治療發展過程中的重要性，但分析這種治療是否僅應建議某些肥胖患者採用，而不建議對具有特定臨床病史的患者採用，可能很重要。

致謝

這項工作得到了 Ministryio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 和 SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211)、Xunta de Galicia (CD: PGIDITIT (06PIB208063: 2010/14)、Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI061700) 和歐洲共同體第七框架計劃 (FP7/2007-2013) 根據贈款協議 n° 245009 (CD: 'Neurofast ' )。 CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición 是西班牙馬德里 ISCIII 的一項倡議。

披露聲明

作者宣稱沒有利益衝突。

參考