Biol Psychiatry. 2008 únor 1; 63(3): 256-262. Publikováno online 2007 Srpen 23. dva: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003
Abstraktní
Studie používající metody zobrazování mozku ukázaly, že u drogově závislých je neuronální aktivita v orbitofrontální kůře, což je oblast mozku, která podporuje schopnost kontrolovat chování podle pravděpodobných výsledků nebo následků. Tato lidská zobrazovací zjištění vedla k hypotéze, že hlavní rysy závislosti, jako je nutkavé užívání drog a relaps léků, jsou částečně zprostředkovány drogami indukovanými změnami orbitofrontální funkce. Zde diskutujeme výsledky laboratorních studií s použitím potkanů a opic na vlivu expozice léku na orbitofrontálně zprostředkované učební úkoly a na neuronální strukturu a aktivitu v orbitofrontální kůře. Diskutujeme také výsledky studií o roli orbitofrontální kůry při samopodávání léků a relapsu. Náš hlavní závěr je, že ačkoli existuje jasný důkaz, že expozice drog narušuje orbitofrontálně závislé učební úkoly a mění neuronální aktivitu v orbitofrontální kůře, přesná role, kterou tyto změny hrají v nutkavém užívání drog a relapsu, dosud nebyla stanovena.
Úvod
Závislost na drogách je charakterizována nutkavým hledáním drog a vysokou frekvencí relapsu užívání drog 1-3. Po desetiletí se základní výzkum drogové závislosti ve velké míře věnuje porozumění mechanismům, které jsou základem akutních účinků léků 4. Tento výzkum ukazuje, že mesolimbický dopaminový systém a jeho efferentní a aferentní spojení jsou nervovým substrátem pro prospěšné účinky zneužívání drog 4-7. V posledních letech se však ukázalo, že akutní prospěšné účinky drog nemohou odpovídat za několik hlavních rysů závislosti, včetně návratu k užívání drog po dlouhodobé abstinenci 8-10 a přechodu od kontrolovaného příjmu drog k nadměrnému a nutkavému užívání drog 11-14.
Na základě několika důkazních linií se předpokládalo, že kompulzivní vyhledávání léků a relapsu léků je částečně zprostředkováno změnami v orbitofrontální kůře (OFC) 14-18 vyvolané léky. Hypermetabolická aktivita v OFC se podílí na etiologii obsedantně kompulzivních poruch (OCD) 19-22 a existuje důkaz, že incidence OCD u uživatelů drog je vyšší než v běžné populaci 23-25. Zobrazovací studie na kokainu 26; 27, metamfetamin 28; Uživatelé 29 a heroin Uživatelé 15 odhalují změněný metabolismus v OFC a zvýšenou aktivaci neuronů v reakci na narážky 15 spojené s léčivem; 30. Ačkoliv je obtížné vědět, zda metabolické změny odrážejí zesílené nebo přerušené nervové funkce, změněné neuronální signalizace u pacientů s OCD i závislých pravděpodobně odráží abnormální integraci vstupu z aferentních oblastí. V souladu s touto spekulací narkomani stejně jako pacienti s poškozením OFC 31 neodpovídají vhodně v několika variantách úkolu „hazardní hry“ 32-34. Tento špatný výkon je doprovázen abnormální aktivací OFC 35. Výsledky z těchto klinických studií naznačují, že u drogově závislých je funkce OFC narušena, ale důležitě tyto údaje nedokážou rozlišit, zda jsou změny funkce OFC indukovány expozicí léčivům, nebo že představují existující stav, který predisponuje jednotlivce k drogové závislosti. Tento problém lze řešit ve studiích využívajících zvířecí modely.
V tomto přezkumu nejprve diskutujeme o domnělé funkci OFC ve vedení chování. Poté diskutujeme důkazy z laboratorních studií o účinku expozice léčiv na chování zprostředkované OFC a na neuronální strukturu a aktivitu v OFC. Poté diskutujeme omezenou literaturu o úloze OFC při samopodávání léku a relapsu léku na zvířecích modelech. Došli jsme k závěru, že ačkoliv existují jasné důkazy, že expozice lékům způsobuje dlouhodobé změny struktury neuronů a aktivity v OFC a zhoršuje chování závislá na OFC, přesná role, kterou tyto změny hrají v nutkavém užívání drog a relapsu, dosud nebyla stanovena. Tabulka 1 obsahuje glosář termínů použitých v naší recenzi (kurzíva písmena v textu).
Role OFC ve vedení chování
Obecně lze říci, že chování může být zprostředkováno touhou dosáhnout konkrétního výsledku, který zahrnuje aktivní reprezentaci hodnoty tohoto výsledku, nebo zvyky, které diktují konkrétní reakci za určitých okolností bez ohledu na hodnotu nebo vhodnost (nebo nežádoucí) výsledku. Dostatek důkazů nyní ukazuje, že obvod zahrnující OFC je obzvláště kritický pro podporu chování založeného na aktivní reprezentaci hodnoty očekávaného výsledku 36. Tato funkce je zřejmá ve schopnosti zvířat rychle přizpůsobit reakce, když se předpovídané výsledky změní 37-39. U potkanů a opic je tato schopnost často hodnocena v reverzních učebních úkolech, ve kterých se predikce odměny stává prediktivním pro odměnu (nebo trest) a narážka pro predikci odměny (nebo trestu) se stává prediktivním pro odměnu. Zobrazovací studie implikují OFC v reverzním učení u lidí 40-42 a krysy a primáti s poškozením OFC jsou narušeny při zvratech, i když učení o původních materiálech je 38 neporušené; 43-51. Tento deficit je znázorněn na krysách na obrázku 1A. Léze OFC mohou narušit podobnou funkci v „hazardních“ úkolech, při nichž se neporušené subjekty učí měnit svou reakci na narážku, která zpočátku předpovídá vysokou hodnotu, později však předpovídá vysoké riziko ztrát 31. Ačkoli je to v současné době kontroverzní téma v kognitivní neurovědě, existuje důkaz, že roli OFC v úkolu hazardu do značné míry odpovídá požadavek reverzního učení, který je vlastní návrhu většiny herních úkolů 51.
Obrázek 1
Obrázek 1
Expozice kokainu vyvolává OFC-dependentní reverzní učební deficity, které mají podobnou velikost jako učební deficity vyvolané OFC lézemi
Zapojení OFC do reprezentace hodnoty předpokládaných výsledků lze izolovat v úkolech posilovače devalvace, ve kterých je hodnota výsledku přímo manipulována párováním s nemocí nebo selektivní saturací 52. V těchto podmínkách normální zvířata reagují méně na prediktivní podněty po znehodnocení předpovídaného výsledku. Krysy a subhumánní primáti s poškozením OFC neprokazují tento účinek devalvace výsledku 37; 38; 53. Tyto studie odhalují specifický deficit ve schopnosti OFC-lézovaných zvířat využívat reprezentaci aktuální hodnoty výsledku k vedení jejich chování, zejména v reakci na podmíněné podněty. Výsledkem je, že chování vyvolané narážkami je méně založeno na hodnotě očekávaného výsledku a ve výchozím nastavení více zvykového. Ačkoli tyto studie byly provedeny na laboratorních zvířatech, zobrazovací studie ukázaly, že cue-evokované BOLD odpovědi v OFC jsou vysoce citlivé na devalvaci potravin, které predikujít 54. Níže diskutujeme důkazy, že opakovaná expozice léku indukuje změny neuronálních a molekulárních markerů funkce v OFC; tyto změny pravděpodobně zprostředkovávají pozorovaná zhoršení chování OFC zprostředkovaných laboratorních zvířat. Takové změny mohou také částečně vést k obvyklým reakčním schématům, které jsou patrné v chování závislých a zvířat trpících drogami.
Vliv expozice léku na OFC
Zůstává otevřenou otázkou, jaké oblasti mozku a změny zprostředkovávají neschopnost závislých řídit jejich chování. Jedním ze způsobů, jak tuto otázku řešit, je prozkoumat, zda je normální chování, které závisí na konkrétních mozkových oblastech nebo obvodech, ovlivněno expozicí drogám, a spojit změny v normálním učení s chováním při hledání drog v příslušném zvířecím modelu. Pokud ztráta kontroly nad hledáním drog odráží změny vyvolané drogami v konkrétních mozkových obvodech, pak by měl být dopad těchto změn patrný v chování, které na těchto obvodech závisí. V tomto ohledu bylo prokázáno, že expozice léčivům ovlivňuje několik naučených chování zprostředkovaných prefrontálními oblastmi, amygdala a striatum u potkanů 55-58. Expozice léčiv také mění, jak neurony zpracovávají získané informace v těchto oblastech mozku 59; 60. Mezi těmito studiemi je nyní prokázáno, že expozice kokainu narušuje chování závislé na výsledcích, které závisí na OFC. Například u potkanů, které byly předtím vystaveny kokainu po dobu 14 dnů (30 mg / kg / den, ip), se po devalvaci posilovače přibližně 1 měsíc po vysazení 57u modifikovaná kondicionovaná odpověď nezměnila. Krysy zkušené s kokainem také impulsivně reagují, když je velikost odměny a čas odměny manipulováno při výběru úkolů několik měsíců po stažení 61; 62. Tyto deficity jsou podobné deficitům způsobeným OFC lézemi 37; 63.
Učení zvratu je rovněž narušeno po expozici kokainu. To poprvé prokázali Jentsch a Taylor 64 u opic, kterým byla po dobu 14 dní podávána chronická intermitentní expozice kokainu (2 nebo 4 mg / kg / den, ip). Tyto opice byly pomalejší, aby získaly zvraty rozlišování objektů, když byly testovány 9 a 30 dny po stažení z kokainu. Podobně jsme zjistili, že potkani dříve vystavení kokainu (30 mg / kg / den ip po dobu 14 dnů) vykazují zhoršenou účinnost zvratu přibližně 1 měsíc po stažení z léčiva 65. Jak je znázorněno na obrázku 1B, tento deficit v reverzním učení je podobný velikosti jako u krys s OFC lézemi 50; 65; 66.
Tento obrácený deficit učení je spojen se selháním neuronů OFC při signalizaci očekávaných výsledků odpovídajícím způsobem 59. Neurony byly zaznamenány z OFC v úkolu podobném tomu, který byl použit výše pro demonstraci poruch reverzního učení; každý den se krysy naučily nový způsob bezduché pachové diskriminace, ve kterém reagovaly na narůstající vůně, aby získaly sacharózu a vyhnuly se chininu. Neurony OFC, zaznamenané u potkanů vystavených kokainu před měsícem, vystřelily normálně na výsledky sacharózy a chininu, ale po učení se nedokázaly vyvinout selektivní reakce. Jinými slovy, neurony u potkanů léčených kokainem nesignalizovaly výsledky během odběru vzorků zápachu, kdy by tyto informace mohly být použity pro vedení reakce. Ztráta tohoto signálu byla zvláště patrná během vzorkování cue, které předpovídalo averzivní výsledek chininu a bylo spojeno s abnormálními změnami latence odpovědi v těchto averzivních studiích. Dále, při obrácení asociací cue-result, neurony OFC u potkanů léčených kokainem s trvalými poruchami zvratu nezvrátily jejich selektivitu vůči tágu. Tyto výsledky jsou v souladu s hypotézou, že neuroadaptace indukované kokainem narušují normální signalizační funkci OFC, čímž se mění schopnost zvířete zapojit se do adaptačních rozhodovacích procesů, které závisí na této funkci 14; 67. Tyto výsledky také naznačují, že abnormální funkce OFC pozorovaná u závislých pravděpodobně odráží změny vyvolané léky spíše než nebo navíc k již existující dysfunkci OFC.
Při použití výsledků studií lézí k pochopení toho, které oblasti jsou ovlivněny expozicí léku, samozřejmě existují značné nebezpečí. Účinky expozice léčiva zjevně nejsou ekvivalentní lézi a distální účinky v jiných strukturách by mohly napodobovat účinky lézí. Přesto práce na laboratorních zvířatech ukazuje, že expozice psychostimulantu způsobuje změny v markerech funkce v OFC. Například potkani vyškolení k samopodávání amfetaminu vykazují dlouhodobé snížení dendritické hustoty 68 OFC. Kromě toho potkani se zkušenostmi s amfetaminem vykazují menší plasticitu ve svých dendritických polích v OFC po instrumentálním tréninku ve srovnání s kontrolami 68. Zejména tyto výsledky stojí v kontrastu s nálezy ve většině ostatních oblastí mozku, které byly studovány, včetně jiných částí prefrontální kůry, kde psychostimulační expozice obvykle zvyšuje dendritickou hustotu páteře, což pravděpodobně odráží zvýšenou plasticitu neuronů 69-71. Tyto výsledky specifikují OFC jako oblast, která vykazuje trvalý pokles plasticity - nebo schopnost kódovat nové informace - v důsledku expozice psychostimulantům. V souladu s tím závislí na kokainu vykazují sníženou koncentraci šedé hmoty v OFC 72.
Je třeba zvážit několik otázek týkajících se relevance výsledků výše popsaných studií chování pro lidský stav. Jedním problémem je, že ve všech výše popsaných studiích byly drogy podávány neplánovaně, za použití expozičních režimů, které vedly k přetrvávající psychomotorické senzibilizaci 73; 74. Několik studií prokázalo důležité rozdíly v účincích kontingentní a nepodmíněné expozice léku na mozkové funkce a chování 75-78. Kromě toho existuje jen málo důkazů o tom, že se psychomotorická senzibilizace projevuje buď u chronických závislých na kokainu, nebo u opic s rozsáhlou anamnézou kokainu 79. Proto je důležité stanovit, že deficity ve funkcích závislých na OFC pozorované po ne-závislých režimech expozice kokainu jsou také pozorovány v modelech závislosti na drogách, které zahrnují případné užívání drog (tj. Vlastní podávání drogy). V souladu s tím jsme nedávno uvedli, že krysy trénované k samopodávání kokainu pro 14 d pro 3 h / d (0.75 mg / kg / infuze) vykazovaly výrazný deficit reverzního učení až do tří měsíců po vysazení z léčiva 80. Jak je znázorněno na obrázku 1C, tento zvratný deficit byl ve velikosti podobné deficienci pozorované po neúmyslném vystavení kokainu 65 nebo po OFC lézích 50.
Dalším problémem je, že ve všech těchto studiích byly deficity OFC prokázány u laboratorních zvířat, která se po určitou dobu zdržovala. Výsledkem je, že časový průběh a trvání účinku expozice léčiva na funkci OFC jsou do značné míry neznámé. Výjimkou je studie společnosti Kantak a jejích kolegů 81, ve které testovali účinek pokračující expozice kokainu na úkolu 82 závislého na vůni, který je závislý na vůni. Tito autoři uvádějí, že chování v této úloze bylo narušeno kontingentem, ale nikoliv kontingentním kokainem u potkanů, které byly testovány okamžitě po probíhajících relacích samopodávání kokainu. Tento výsledek ukazuje, že expozice kokainu může mít okamžitý účinek na funkce závislé na OFC. Je zajímavé, že selhání ne-podmíněné expozice kokainu na chování zprostředkovaném OFC v této studii ve srovnání se zprávami přezkoumávanými výše naznačuje, že dopad expozice léku na funkci OFC se může po stažení z drogy zvýšit.
Závěrem lze říci, že expozice kokainu (buď podmíněná, nebo podmíněná) vede k dlouhodobým deficitům v chování závislých na OFC, které jsou ve velikosti podobné těm, které byly pozorovány po lézích OFC. Nekonečná expozice kokainu také vede ke strukturálním změnám v neuronech OFC, což pravděpodobně odráží sníženou plasticitu v těchto neuronech, jakož i abnormální kódování neuronů v OFC. Dále popisujeme výsledky ze studií, které zkoumaly roli OFC v odměňování a relapsu léku, měřeno v modelech 83 pro samopodávání léku a modelech 84 pro opětovné zavedení.
Úloha OFC při samopodávání a recidivě drog
Výše uvedené údaje ukazují, že funkce OFC se mění opakovanou expozicí léčiva. Z těchto údajů vyvstává otázka, jakou roli hraje OFC při zprostředkování chování při užívání drog ve zvířecích modelech. Tuto otázku překvapivě přímo posuzovalo jen málo článků. V rané studii Phillips et al. 85 uvedl, že čtyři opice rhesus spolehlivě samostatně podávaný amfetamin (10-6 M) do OFC. Překvapivě stejné opice nepodávaly amfetamin do jádra accumbens, což je oblast, o které je známo, že se podílí na odměňujících účincích amfetaminu u krys 86. Hutcheson a Everitt 87 a Fuchs et al. 88 uvedl, že neurotoxické léze OFC nezhoršily získávání kokainu v případě samovolného podávání kokainu u krys s plánem zesílení 1 s fixním poměrem. Hutcheson a Everitt 87 také uvedli, že léze OFC neměly žádný účinek na křivku závislosti odpovědi na dávce pro samostatně podávaný kokain (0.01 až 1.5 mg / kg). Ačkoli je obtížné srovnávat studie na potkanech a opicích z důvodu rozdílů v použitém léčivu a způsobech podávání a možných rozdílů druhů v anatomii OFC 89, výsledky studií na potkanech naznačují, že OFC není rozhodující pro prospěšné účinky sebe - podal intravenózní kokain. Toto pozorování je podobné výsledkům v normálních studijních studiích, které ukazují, že OFC léze obvykle nemají žádný vliv na učení reagovat na nenucenou odměnu v různých prostředích 37; 50; 90.
Naproti tomu Hutcheson a Everitt 87 zjistili, že OFC byl vyžadován pro podmíněné zesilovací účinky cue spojených s kokainem, jak bylo měřeno v harmonogramu zesílení 91 druhého řádu; 92. Uvádí, že neurotoxické léze OFC zhoršily schopnost Pavlovianových narůstajících kokainů udržovat instrumentální odezvu. Podobně Fuchs et al. 88 uvedl, že reverzibilní inaktivace laterální (ale nikoli mediální) OFC směsí agonistů GABAa + GABAb (muscimol + baklofen) zhoršila podmíněné zesílení účinků kokainu, jak bylo měřeno v diskrétním postupu indukovaném znovuzavedení. Dalším možným důkazem úlohy OFC v hledání kokainu indukovaného narážky je to, že vystavení narážkám dříve spárovaným s kokainovým samopodáváním zvyšuje expresi bezprostředně časného genu Zif268 (marker neuronální aktivace) v této oblasti 93. Tyto údaje společně naznačují, že OFC hraje důležitou roli při zprostředkování specifické schopnosti podnětů spojených s drogami motivovat chování při hledání drog. Taková role může odrážet dříve popsanou roli OFC při získávání a používání asociací cue-result 37; 38; 53. Opravdu, léze OFC narušují reakci na podmíněné zesílení v nelidovém prostředí 94-96 a bylo také nedávno hlášeno, že ovlivňují přenos 90 z Pavlovian na instrument, což naznačuje, že OFC podporuje schopnost Pavlovianových vodítek vést instrumentální reakci.
Zajímavé je, že Fuchs et al. 88 hlásil odlišný vzorec výsledků, když před tréninkem provedl léze postranního nebo mediálního OFC. Zjistili, že tyto předtrékační léze neměly žádný vliv na znovuobnovení hledání kokainu vyvolaného narážkou. Protože tyto léze byly provedeny před vlastním tréninkem, nebylo OFC k dispozici pro účast na získávání asociací cue-kokain. Výsledkem bylo, že se lézené krysy naučily více spoléhat na jiné oblasti mozku, které se podílejí na hledání kokainu vyvolaného kokainem 97.
Nakonec se také zdá, že OFC je důležitý pro opětovné navrácení drogově závislých na stres. Předchozí studie využívající postup znovuzavedení 10; 98 ukázaly, že vystavení intermitentnímu stresu nohou v nohou obnovuje vyhledávání drog po tréninku na vlastní podávání léku a následném zániku léčiva posíleného reagujícího 99; 100. Nedávno Capriles et al. 101 porovnával roli OFC při obnově vyvolané stresem a opětovném navození injekce kokainu. Zjistili, že reverzibilní inaktivace OFC tetrodotoxinem snížila návratnost kokainu vyvolaného stresem v nohou, ale nikoli kokainem. Také uvedli, že injekce antagonisty receptoru D1 SCH 23390, ale nikoli antagonisty receptoru D2 raclopridu, do OFC blokují stresem navozenou obnovu.
Závěrem lze říci, že výše popsaná omezená literatura naznačuje, že OFC pravděpodobně nezprostředkovává akutní odměňující účinky samostatně podávaného kokainu, ale podílí se na schopnosti návyků a stresorů kokainu podporovat vyhledávání drog. Kromě toho jsou dopaminové receptory podobné D1 v OFC zapojeny do relapsu vyvolaného stresem při hledání kokainu.
Závěry a budoucí směry
Výsledky studií, které využívají postupy samopodávání a opětovného zavedení, naznačují složitou roli OFC v odměňování a relapsu léků. Z těchto preklinických studií bychom dospěli k několika předběžným závěrům. Zaprvé se zdá, že OFC nehraje důležitou roli v akutním prospěšném účinku kokainu nebo při relapsu vyvolaném akutní expozicí léčivu. Tento výsledek je v souladu s údaji, které ukazují, že OFC je zřídka nutné, aby se zvířata naučila reagovat za odměnu, pravděpodobně díky provozu více paralelních vzdělávacích systémů 37; 50; 90.
Za druhé se zdá, že OFC hraje důležitou roli ve schopnosti podnětů spojených s drogami vyvolat vyhledávání kokainu. Tato zjištění jsou v souladu s výsledky zobrazovacích studií prokazujících silnou aktivaci OFC pomocí 15 spojených s léčivem. Lézie nebo reverzibilní inaktivace OFC může snížit vyhledání léku vyvolaného cue, protože selhání normálně aktivuje informace týkající se očekávané hodnoty léku 36. Jednou z otázek budoucího výzkumu je časový průběh drogově indukovaných změn v OFC a to, zda je OFC zapojen do časově závislých nárůstů v hledání kokainu vyvolaného podnětem po stažení 102-104, což je fenomén nazývaný inkubace touhy.
Zatřetí, OFC se také jeví jako důležitý pro obnovení stresu navozeného vyhledávání kokainu. Bylo publikováno, že účinek stresu v nohou na obnovení vyhledávání kokainu závisí na přítomnosti diskrétního tónového a světelného signálu 105. Role OFC při zprostředkování stresem vyvolané obnovy může být tedy sekundární k účinku manipulací se stresem na reakci řízenou narážkou.
Je důležité zdůraznit, že naše závěry týkající se úlohy OFC při samopodávání léků a relapsu jsou vzhledem k velmi omezeným údajům poněkud spekulativní. Jedním problémem, který je třeba zvážit, je, že příspěvek OFC k chování při vyhledávání drog může odrážet změny v OFC způsobené předchozím vystavením drogě. Z tohoto důvodu musí být interpretace účinků lézí nebo jiných farmakologických manipulací OFC na vyhledávání léků vyvolaných narážkami nebo stresem u potkanů s anamnézou samoléčení léků v anamnéze provedena opatrně.
Druhým a možná zásadnějším problémem, který je třeba zvážit, je to, že současné zvířecí modely samopodávání a relapsu drog nemusí být vhodné pro posouzení úlohy, kterou hraje OFC v závislosti na lidské drogové závislosti. Kromě své obecné úlohy při zprostředkování chování na základě výsledků se zdá, že OFC je zvláště důležitý pro rozpoznávání a reakci na změny očekávaných výsledků 38; 43; 50. To je zvláště zřejmé, když se výsledky změní z dobrého na špatný nebo když se stanou opožděnými nebo pravděpodobnými 37; 50; 63; 106-108. Zde jsme přezkoumali důkazy, že tato konkrétní funkce OFC je narušena expozicí návykovým lékům, což vede k maladaptivnímu a impulzivnímu rozhodování 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Vzhledem k tomu, že chování při hledání drog u lidí je pravděpodobně důsledkem rovnováhy mezi momentální touhou po drogě a hodnocením obvykle pravděpodobných a často opožděných důsledků hledání drogy 109-111, účinků drog na schopnost OFC správně signalizované opožděné nebo pravděpodobnostní výsledky mohou být základem neschopnosti závislých vzdát se krátkodobého a okamžitého uspokojení z užívání drog. Tyto účinky by však nebyly patrné u většiny současných modelů užívání drog a relapsu, které obvykle nemodelují závislost mezi okamžitými a opožděnými výsledky.
Ačkoli dřívější studie zahrnovaly procedury trestu pro hodnocení posílení drogy 112; 113, teprve nedávno se k těmto modelům vrátilo několik výzkumníků závislostí. Tito vědci uvedli, že někteří krysy s rozsáhlou historií expozice drogám se budou i nadále zabývat chováním drog, když budou čelit trestu nebo nepříznivým důsledkům, které by normálně potlačovaly přijímání drog nebo potravin 114-116. Nedávno byly také zavedeny postupy založené na trestu nebo konfliktu za účelem posouzení relapsu vyvolaného aktivací léku a narážky na 117 hledající drogy. Tyto postupy mohou být vhodnější pro izolaci úlohy OFC v závislosti na drogách, protože blíže modelují známé role OFC v chování i chování závislých na lidských drogách. Posouzení role OFC v modelech trestů nebo konfliktů je tedy důležitou oblastí budoucího výzkumu. V tomto ohledu na základě zjištění o zvratných deficitech učení po expozici kokainu předpovídáme, že změny ve fungování OFC vyvolané kokainem budou spojeny se sníženou schopností potlačit reakci v přítomnosti nepříznivých důsledků.
Doplňkový materiál
01
Klikněte zde pro zobrazení. (27K, doc)
Přejít na:
Poděkování
Zpracování této recenze bylo podpořeno R01-DA015718 (GS) a programem intramurálního výzkumu Národního institutu pro zneužívání drog (YS).
Přejít na:
Poznámky pod čarou
Finanční zveřejnění: Drs. Schoenbaum a Shaham nemají žádné finanční střety zájmů, které by mohly zveřejnit.
Zřeknutí se odpovědnosti vydavatele: Toto je soubor PDF neupraveného rukopisu, který byl přijat k publikaci. Jako službu našim zákazníkům poskytujeme tuto ranou verzi rukopisu. Rukopis projde kopírováním, sazbou a kontrolou výsledného důkazu před jeho zveřejněním v konečné citovatelné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během produkčního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a vztahují se na ně všechna právní zřeknutí se odpovědnosti vztahující se k deníku.
;