Vliv Î "FosB v Nucleus Accumbens na přirozené odměňování související chování (2008)

KOMENTÁŘE: Delta FosB je jednou z primárních molekul závislosti. Stoupá nebo se hromadí během procesu závislosti, posiluje návykové chování a přepojení mozku. Zvyšuje se, zda je závislost chemická nebo behaviorální. Tato studie ukazuje, že se hromadí během sexuální aktivity a konzumace cukru. Vědci také zjistili, že sexuální aktivita zvýšila spotřebu cukru. Delta FosB může být zapojena do jedné závislosti, která posiluje jinou závislost. Otázkou je - jak „nadměrná konzumace“ porna ovlivní Delta FosB? Protože je to dopamin, který nakopává DeltaFosB, vše záleží na vašem mozku.

Úplná studie: Vliv ΔFosB v Nucleus Accumbens na přírodní odměňování související chování

J. Neurosci. 2008 8. října; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 a Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +

+ Poznámky autora

Současná adresa DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.

Současná adresa TL Carle-Florence: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.

Současná adresa DL Grahama: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.

Současná adresa TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.

Současná adresa EJ Nestlera: Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.

Abstraktní

Bylo prokázáno, že transkripční faktor deltaFosB (ΔFosB), indukovaný v nucleus accumbens (NAc) chronickým vystavením zneužívání drog, zprostředkovává citlivé reakce na tyto léky. Nicméně je známo méně o roli pro ΔFosB při regulaci reakcí na přírodní odměny. Zde prokazujeme, že dvě silné přírodní odměňování, pití sacharózy a sexuální chování zvyšují hladinu ΔFosB v NAc. Poté používáme přenos genů zprostředkovaný virem, abychom zjistili, jak tato indukce ΔFosB ovlivňuje reakce na tyto přírodní odměny. Ukazujeme, že nadměrná exprese ΔFosB v NAc zvyšuje příjem sacharózy a podporuje aspekty sexuálního chování. Dále ukazujeme, že zvířata s předchozí sexuální zkušeností, která vykazují zvýšené hladiny ΔFosB, také vykazují nárůst spotřeby sacharózy. Tato práce naznačuje, že ΔFosB je nejen indukován v NAc drogami zneužívání, ale také přírodními obohacujícími stimuly. Dále naše zjištění ukazují, že chronické vystavení podnětům, které indukují ΔFosB v NAC, může zvýšit spotřebu jiných přírodních odměn.

Klíčová slova: Chování, Nucleus Accumbens, Obezita, Odměna, Pohlaví, Sacharóza, transkripční faktor

Úvod

FosB, transkripční faktor rodiny Fos, je zkrácený produkt fosB genu (Nakabeppu a Nathans, 1991). Je vyjádřen v relativně nízkých hladinách ve srovnání s jinými proteiny rodiny Fos v odezvě na akutní stimuly, ale po chronické stimulaci se akumuluje na vysoké hladiny v mozku díky své jedinečné stabilitě (viz Nestler, 2008). K této akumulaci dochází regionálně specifickým způsobem v reakci na mnoho typů chronické stimulace, včetně chronického podávání léků proti zneužívání, záchvatů, antidepresiv, antipsychotik, neuronálních lézí a několika typů stresu (viz přehled Cenci, 2002; Nestler, 2008).

Funkční důsledky indukce AFosB jsou nejlépe pochopeny pro léky zneužívání, které indukují protein nejvýrazněji v nucleus accumbens (NAc), což je odpověď uváděná prakticky pro všechny typy zneužívaných drog (viz McDaid a kol., 2006; Muller a Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti a kol., 2008). NAc je součástí ventrálního striata a je důležitým nervovým substrátem pro odměňování účinků zneužívaných drog. V důsledku toho zvyšující se důkazy naznačují, že indukce AFosB v této oblasti zvyšuje citlivost zvířete na odměňující účinky zneužívaných drog a může také zvýšit motivaci k jejich získání. Nadměrná exprese AFosB v NAc tedy způsobuje, že zvířata se vyvíjejí preferencí místa pro kokain nebo morfin, nebo si samy podávají kokain při nižších dávkách léku a zvyšují pákový tlak pro kokain v paradigmatu progresivního poměru (Colby a kol., 2003; Kelz a kol., 1999; Zachariou a kol., 2006).

Kromě své role při zprostředkování odměny za léky se NAc podílí na regulaci odpovědí na přirozené odměny a nedávná práce navrhla vztah mezi přirozenými odměnami a AFosB. Bylo prokázáno, že dobrovolný chod kola zvyšuje hladiny AFosB v NAc a nadměrná exprese AFosB v této oblasti mozku způsobuje stálý nárůst běhu, který trvá několik týdnů ve srovnání s kontrolními zvířaty, jejichž běžící plató během dvou týdnů (Werme a kol., 2002). Podobně dieta s vysokým obsahem tuku indukuje AFosB v NAc (Teegarden a Bale, 2007), zatímco nadměrná exprese AFosB v této oblasti zvyšuje instrumentální odpověď na odměnu za potraviny (Olausson a kol., 2006). Navíc fosB gen se podílí na mateřském chování (Brown et al., 1996). Je však k dispozici málo informací o vztahu mezi osFosB a sexuálním chováním, jedním z nejsilnějších přírodních odměn. Navíc méně jasné je možné zapojení AFosB do kompulzivnějších, dokonce „návykových“ modelů přirozeného chování odměn. Některé zprávy například ukázaly závislost podobnou aspektu u paradigmat příjmu sacharózy (Avena a kol., 2008).

Abychom rozšířili naše znalosti o působení AFosB v chování přirozené odměny, zkoumali jsme indukci AFosB v NAc v modelech pití sacharózy a sexuálního chování. Také jsme určili, jak nadměrná exprese AFosB v NAc modifikuje behaviorální reakce na tyto přirozené odměny, a pokud předchozí vystavení jedné přirozené odměně může zvýšit další přirozené odměňování.

Materiály a metody

Všechny zvířecí procedury byly schváleny Institucionálním výborem pro péči o zvířata a používání UT Southwestern Medical Center.

Sexuální chování

Pohlavně zkušené samce krys Sprague-Dawley (Charles River, Houston, TX) byly vytvořeny tak, že jim umožnily párovat se s receptivními ženami až do ejakulace, přibližně 1 – 2 krát týdně pro 8 – 10 týdnů pro celkem 14 sezení. Sexuální chování bylo hodnoceno podle popisu (Barrot a kol., 2005). Kontrolní samci byli generováni expozicí stejné aréně a podestýlkou, po stejnou dobu, jako zkušené samce. Samice samice nebyly nikdy zavedeny do arény s těmito samci kontroly. V samostatném experimentu byla vytvořena další experimentální skupina: samci byli zavedeni do samice ošetřené hormonem, která ještě nevstoupila do estru. Tito muži se pokusili o koně a intromissions, nicméně protože ženy byly non-receptivní, sexuální chování nebylo dosaženo v této skupině. Osmnáct hodin po posledním sezení byla zvířata perfundována nebo dekapitována a mozky byly odebrány pro tkáňové zpracování. Pro jinou skupinu zvířat, přibližně 5 dnů po 14^th V tomto případě byla testována preference sacharózy, jak je popsáno níže. Vidět Doplňkové metody pro další podrobnosti.

Spotřeba sacharózy

V prvním experimentu (Obrázek 1a), potkanům byl poskytnut neomezený přístup ke dvěma lahvičkám s vodou po dobu 2 dnů, po které následovala jedna láhev s vodou a sacharózou po dobu 2 dnů při každém zvýšení koncentrace sacharózy (0.125 na 50%). Následovalo období 6 dvou lahví s vodou, pak dva dny jedné lahve s vodou a láhev 0.125% sacharózy. Ve druhém experimentu (Obrázek 1b – c, Obrázek 2), potkanům byl poskytnut neomezený přístup k jedné lahvičce s vodou a 10% sacharózy po dobu 10 dnů. Kontrolní zvířata dostala pouze dvě lahve s vodou. Zvířata byla perfundována nebo rychle dekapitována a mozky byly odebrány pro tkáňové zpracování.

Dvě láhve na výběr sacharózy ukazují eskalaci spotřeby sacharózy

Spotřeba sacharózy a sexuální chování zvyšují expresi AFosB v NAc

Výběr dvou lahví

Bylo provedeno paradigma výběru dvou lahví, jak bylo popsáno výše (Barrot a kol., 2002). Před chirurgickým zákrokem, pro kontrolu případných individuálních rozdílů, byla zvířata předběžně testována během prvního 30 min temné fáze pro postup výběru dvou lahví mezi vodou a 1% sacharózy. Tři týdny po virově zprostředkovaném přenosu genů (viz níže) a před jakýmkoliv dalším testováním chování byla zvířata, kterým byla podána pouze voda, potom testována na postup výběru dvou lahví 30-min mezi vodou a roztokem 1% sacharózy.

Sexuálně zkušená a kontrolní zvířata neměla před zahájením sexuálního chování předběžný test. Pět dní po 14th sezení sexuálního (nebo kontrolního) chování bylo zvířatům podáno dvoukolové výběrové testy mezi vodou a roztokem 1% sacharózy během prvního 30 min jejich cyklu tmavého světla. Oddělené skupiny sexuálně zkušených a kontrolních zvířat byly použity pro měření hladin AFosB po sexuálním chování a pro studium účinku sexuálního chování na preferenci sacharózy.

Western Blotting

Disky získané NAc získané disekcí děr byly analyzovány metodou Western blot, jak bylo popsáno výše (Perrotti a kol., 2004), s použitím králičí polyklonální anti-FosB protilátky (viz Perrotti a kol., 2004 pro charakterizaci protilátek) a monoklonální protilátku proti glyceraldehyd-3-fosfátdehydrogenáze (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics, Concord, MA, USA), která sloužila jako kontrolní protein. Hladiny AFosB proteinu byly normalizovány na GAPDH a porovnávány experimentální a kontrolní vzorky. Vidět Doplňkové metody pro další podrobnosti.

Imunohistochemie

Zvířata byla perfundována a mozkové tkáně byly ošetřeny pomocí publikovaných imunohistochemických metod (Perrotti a kol., 2005). Vzhledem k tomu, že poslední vystavení stimulačních podnětů proběhlo před analýzou 18 – 24 hodin, považovali jsme veškerou imunoreaktivitu podobnou FosB, detekovanou pomocí pan-FosB protilátky (SC-48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA), aby odrážely AFosB (Perrotti a kol., 2004, 2005). Vidět Doplňkové metody pro další podrobnosti.

Přenos genů zprostředkovaný viry

Chirurgický zákrok byl prováděn na samcích krys Sprague-Dawley. Vektory adeno-asociovaného viru (AAV) byly injikovány bilaterálně, 1.5 ul na stranu, do NAc, jak bylo popsáno výše (Barrot a kol., 2005). Správné umístění bylo ověřeno po experimentech na 40 um cresyl-fialově zbarvených řezech. Vektory zahrnovaly kontrolu exprimující pouze zelený fluorescenční protein (GFP) (AAV-GFP) nebo AAV exprimující divoký typ AFosB a GFP (AAV-AFosB) (Zachariou a kol., 2006). Na základě časového průběhu transgenní exprese v NAc byla zvířata testována na chování 3 – 4 týdnů po injekci AAV vektorů, když je exprese transgenu maximální (Zachariou a kol., 2006). Vidět Doplňkové metody pro další podrobnosti.

Statistická analýza

Význam byl měřen pomocí dvoufaktorových opakovaných měření ANOVA, stejně jako Studentových t testů, které byly korigovány tam, kde bylo uvedeno více srovnání. Data jsou vyjádřena jako průměr ± SEM. Statistická významnost byla definována jako * p <0.05.

výsledky

Chronická expozice sacharóze indukuje zvýšený příjem sacharózy a chování podobné senzibilizaci

Zavedli jsme paradigmu výběru dvou lahví, ve které byla koncentrace sacharózy přibližně dvakrát denně po 2 dnech dvou lahví vody přibližně zdvojnásobena. Koncentrace sacharózy začala při 0.125% a vzrostla na 50%. Zvířata nevykazovala preferenci sacharózy až do 0.25% sacharózy, a pak pily více sacharózy než voda ve všech vyšších koncentracích. Počínaje koncentrací 0.25%, zvířata pila rostoucí objemy sacharózy, dokud nebylo dosaženo maximálního objemu sacharózy při 5 a 10%. Při 20% a vyšším začaly snižovat objem sacharózy, aby udržely stabilní hladiny celkové spotřeby sacharózy (Obrázek 1a a vložky). Po tomto paradigmatu, zvířata strávila 6 dny pouze se dvěma lahvemi vody, a pak byla nabídnuta volba 0.125% sacharóza láhev nebo voda po dobu dvou dnů. Zvířata při této koncentraci pili více sacharózy než voda a vykazovaly významnou preferenci sacharózy ve srovnání s nedostatkem preferencí pozorovaným při počáteční expozici této koncentraci sacharózy v den 1.

Protože maximální objemový příjem byl dosažen při koncentraci 10%, naivní zvířata dostávala na výběr mezi jednou lahví vody a jednou lahví 10% sacharózy po dobu 10 dnů a porovnávala se s kontrolní skupinou, která dostala pouze dvě lahve vody. Sacharóza zvířata postavená na vyšší úroveň příjmu sacharózy v den 10 (Obrázek 1b). Ve srovnání s kontrolními zvířaty také dosáhly významně vyšší hmotnosti po pokračujícím vystavení sacharóze, přičemž rozdíl v hmotnosti se v průběhu času zvyšoval (Obrázek 1c).

Pití sacharózy zvyšuje hladiny AFosB v NAc

Analyzovali jsme tato zvířata na paradigmatu 10% sacharózy pro hladiny AFosB v NAc pomocí Western blottingu (Obrázek 2aa imunohistochemie (Obrázek 2b). Obě metody odhalily indukci AFosB proteinu v této oblasti mozku v sacharóze ve srovnání s kontrolními zvířaty. Protože celá sekvence proteinů AFosB je obsažena v sekvenci FosB o plné délce, protilátky použité k detekci imunoreaktivity podobné FosB rozpoznávají oba proteiny (Perrotti a kol., 2004, 2005). Western blotování však ukázalo, že pouze AFosB bylo signifikantně indukováno pitím sacharózy. To ukazuje, že rozdíl v signálu pozorovaný imunohistochemií představuje AFosB. Nárůst pozorovaný v roce 2006 Obrázek 2b byl nalezen v NAc jádře a shell, ale ne dorzální striatum (není zobrazeno).

Sexuální chování zvyšuje hladiny AFosB v NAc

Dále jsme zkoumali účinky chronického sexuálního chování na indukci AFosB v NAc. Sexuálně zkušeným samcům potkanů byl povolen neomezený přístup s receptivní ženou až do ejakulace seancí 14 přes dobu týdne 8 – 10. Důležité je, že kontrolní zvířata nebyla kontrolami v domácí kleci, ale místo toho byly vytvořeny podobnou manipulací v testovacích dnech a expozicí otevřené polní aréně a lůžkovinám, ve kterých došlo ke kopulaci po stejnou dobu, ale bez vystavení receptivní ženě. olfaction a manipulační účinky. Pomocí metody Western blot jsme zjistili, že sexuální zkušenost výrazně zvyšuje hladiny AFosB ve srovnání s kontrolní skupinou (Obrázek 2a), přičemž nebyly pozorovány žádné detekovatelné hladiny FosB o plné délce. V souladu s těmito údaji imunohistochemie ukázala zvýšení osFosB barvení jak v jádře, tak v shellu NAc (Obrázek 2c), ale nikoli dorzální striatum (není ukázáno).

Aby se zajistilo, že zvýšení AFosB pozorované u sexuálně zkušených zvířat nebylo způsobeno sociální interakcí nebo nějakým jiným nesouvisejícím stimulačním faktorem, vytvořili jsme nepárující samce, kteří byli vystaveni samicím ošetřeným hormony, ale nesměli kopulovat. Tito samci neprokázali žádný rozdíl v hladinách AFosB ve srovnání s oddělenou sadou kontrolních zvířat s olfakční arénou (Obr. 2a), což naznačuje, že indukce AFosB se vyskytuje v odezvě na sexuální chování a ne na sociální nebo ne-párovací podněty.

Nadměrná exprese AFosB v NAc zvyšuje příjem sacharózy

Použití systému overexprese zprostředkovaného viry, který umožňuje stabilní expresi AFosB během několika týdnů (Zachariou a kol., 2006) (Obrázek 3a), zkoumali jsme vliv vyšších hladin AFosB, specificky zaměřených na NAc, na chování při pití sacharózy (Obrázek 3b). Nejprve jsme se ujistili, že nebyly žádné rozdíly v počátečním chování sacharózy před operací s předběžným testem příjmu sacharózy (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / skupina, p> 0.80 ). Tři týdny po chirurgickém zákroku, kdy byla exprese AFosB stabilní po dobu ~ 10 dnů, byla zvířatům pooperačně podán test na sacharózu. Skupina AAV-ΔFosB vypila významně více sacharózy než kontrolní skupina AAV-GFP (Obrázek 3b). Nebyl žádný rozdíl v množství příjmu vody mezi těmito dvěma skupinami (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / skupina, p> 0.15), což naznačuje, že účinek ΔFosB je specifický pro sacharózu.

Nadměrná exprese AFosB v NAc reguluje aspekty přirozeného chování odměny

Nadměrná exprese AFosB v NAc ovlivňuje sexuální chování

Dále jsme zkoumali, zda nadměrná exprese AFosB v NAc reguluje sexuální chování naivních a zkušených zvířat. Ačkoli jsme nezjistili žádné rozdíly v parametrech sexuálního chování mezi zkušenými zvířaty léčenými AAV-AFosB a -GFP (Viz Doplňková tabulka S1), nadměrná exprese AFosB u naivních zvířat významně snížila počet intromací potřebných k dosažení ejakulace pro první zkušenost sexuálního chování (Obrázek 3c). Rovněž byl zaznamenán trend poklesu post-ejakulačního intervalu u skupiny AFOSB po prvním sexuálním zážitku (Obrázek 3c). Na rozdíl od toho nebyly pozorovány žádné rozdíly v latencích u hor, intromací nebo ejakulace u naivních nebo zkušených zvířat. (Viz Doplňková tabulka S1). Podobně nebyl pozorován žádný rozdíl pro poměr intromiace (počet intromací / [počet intromací + počet montáží]), i když to může být způsobeno vysokou variabilitou počtu montáží v každé skupině.

Sexuální zkušenost zvyšuje příjem sacharózy

Vzhledem k tomu, že jsme zjistili zvýšení hladin AFosB v NAc po konzumaci sacharózy a sexuální zkušenosti a nadměrná exprese AFosB ovlivňuje behaviorální reakce na obě odměny, bylo zajímavé prozkoumat, zda předchozí expozice jedné z odměn významně ovlivnila behaviorální reakce na ostatní.. Před sexuálním zážitkem byla naivní zvířata náhodně rozdělena do kontrolních nebo pohlavních podmínek. Zvířata byla poté vystavena sexuálním zkušenostem nebo kontrolním podmínkám, jak bylo popsáno dříve, v průběhu týdnů 8 – 10. Pět dní po posledním sexuálním sezení byla zvířata podrobena paradigmatu 30-min se dvěma lahvemi mezi jednou lahví vody a jednou sacharózou. Zjistili jsme, že sexuálně zkušená zvířata pila výrazně více sacharózy než kontrolys (Obrázek 3b). Nebyl pozorován žádný rozdíl mezi pohlavně zkušenými a kontrolními zvířaty s příjmem vody (kontrola: 1.21 ± 0.142 ml; sex zkušený: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7 – 9, p = 0.79), což naznačuje, že účinek je specifický pro sacharózu.

Diskuse

Tato studie propojuje předchozí mezeru v literatuře v objasnění úlohy AFosB v přirozeném odměňování chování souvisejícím se sexem a sacharózou. Nejdříve jsme se rozhodli zjistit, zda se ΔFosB hromadí v NAc, klíčové oblasti odměňování mozku, po chronickém vystavení přirozeným odměnám. Důležitým rysem této práce bylo, že zvířata měla možnost volby ve svém chování, analogicky k paradigmatům samosprávy drog. To mělo zajistit, že jakýkoli vliv na hladiny AFosB se týkal dobrovolné spotřeby odměny. Model sacharózy (Obrázek 1) demonstruje aspekty chování podobného závislosti ve srovnání s jinými modely příjmu sacharózy: výběr mezi odměnou a kontrolou, křivkou odezvy na dávku ve tvaru písmene U, citlivou odpovědí po vysazení a nadměrným příjmem. Tjeho model také způsobuje zvýšený přírůstek hmotnosti, který není vidět v jiných modelech, jako je denní přerušovaný model cukru (Avena a kol., 2008).

Naše data poprvé ukazují, že dva klíčové typy přirozených odměn, sacharózy a pohlaví, oba zvyšují hladiny AFosB v NAc. Tato zvýšení byla pozorována pomocí Western blot a imunohistochemie; použitím obou metod je zajištěno, že pozorovaný proteinový produkt je skutečně AFosB a ne FosB o plné délce, což je další produkt fosB gen. Selektivní indukce AFosB sacharózou a pohlavím je podobná selektivní indukci AFosB v NAc po chronickém podávání prakticky všech typů zneužívaných léků (viz Úvod). Je však třeba poznamenat, že míra indukce AFosB v NAc zde pozorovaná v reakci na přirozené odměny je menší ve srovnání s tím, co bylo pozorováno u odměn za léčiva: pití sacharózy a sexuální chování vyvolalo zvýšení hladin osFosB v 40 – 60% na rozdíl od několikanásobné indukce pozorované u mnoha drog zneužívání (Perrotti a kol., 2008).

Druhým cílem této studie bylo prozkoumat funkční důsledek indukce AFosB v NAc na chování související s přirozenou odměnou. Hodně z naší dřívější práce na vlivu AFosB na odměnu za léky využilo indukovatelných bitransgenních myší, kde je exprese AFosB zaměřena na NAc a dorzální striatum. Tyto myši s nadměrnou expresí AFosB vykazují zvýšenou behaviorální odezvu na kokain a opiáty, stejně jako zvýšený chod kola a instrumentální reakci na potraviny (viz Úvod). V této studii jsme použili v poslední době vyvinutý systém přenosu genů zprostředkovaný viry, aby stabilně nadexprimoval AFosB v cílových oblastech mozku samců potkanů (Zachariou a kol., 2006). Zjistili jsme, že nadměrná exprese AFosB zvýšila příjem sacharózy ve srovnání s kontrolními zvířaty, bez rozdílu v příjmu vody mezi oběma skupinami.

Rovněž jsme zkoumali, jak ovlivňuje FosB sexuální chování. Ukázali jsme, že nadměrná exprese AFosB v NAc snižuje počet intromisí potřebných pro ejakulaci u sexuálně naivních zvířat. Toto neodpovídalo jiným rozdílům v naivním sexuálním chování, včetně změn v latenci hor, intromiace nebo ejakulace. Nadměrná exprese AFosB navíc neovlivnila žádný aspekt sexuálního chování u sexuálně zkušených zvířat. Schopnost manipulace v NAc ovlivňovat sexuální chování není překvapující vzhledem k rostoucímu důkazu, že tento region odměňování mozků reguluje sexuální chování.r (Balfour a spol., 2004; Hull a Dominguez, 2007). Snížení počtu intromací indukované AFosB by mohlo odrážet zvýšení sexuálního chování, protože naivní zvířata s nadměrnou expresí AFosB v NAc se chovají více jako zkušená zvířata. Například, v testech opakovaného sexuálního zážitku, zvířata vyžadují méně intromissions dosáhnout ejakulace (\ tLumley a Hull, 1999). Kromě toho trend poklesu post-ejakulačního intervalu (PEI) s nadměrnou expresí AFosB také odráží chování pozorované u sexuálně motivovanějších, zkušenějších mužů (Kippin a van der Kooy, 2003). Tcelkem tato zjištění naznačují, že AFosB nadměrná exprese u naivních zvířat může usnadnit sexuální chování tím, že se naivní zvířata podobají zkušenějším nebo sexuálně motivovaným zvířatům. Na druhou stranu jsme nezaznamenali významný vliv nadměrné exprese AFosB na zkušené sexuální chování. Komplexnější behaviorální studie sexuálního chování (např. Podmíněné podmínky) mohou lépe rozlišovat možné účinky AFosB.

Nakonec jsme zkoumali, jak předchozí působení jedné přirozené odměny ovlivňuje reakce na chování druhé. Konkrétně určili jsme účinek předchozí sexuální zkušenosti na příjem sacharózy. I když kontrolní i sexuálně zkušená zvířata vykazovala silnou preferenci pro sacharózu, sexuálně zkušená zvířata pila mnohem více sacharózy, bez změny spotřeby vody. To je zajímavý nález že to naznačuje, že předchozí expozice jedné odměně může zvýšit odměňující hodnotu dalšího odměňujícího podnětu, jak by se dalo očekávat, kdyby existovala částečně sdílená molekulární základna (např. ΔFosB) citlivosti odměny. Podobně jako u této studie, křečci sami vystavení sexuálnímu chování vykazovali zvýšenou citlivost na behaviorální účinky kokainu (Bradley a Meisel, 2001). Tato zjištění podporují pojem plasticity v rámci systému odměňování mozku v tom, že vnímaná hodnota současných odměn je postavena na minulých odměnových expozicích.

Souhrnně řečeno, zde prezentovaná práce poskytuje důkazy, že vedle léků zneužívání přirozené odměny indukují hladiny AFosB v NAc. Podobně nadměrná exprese AFosB v této oblasti mozku reguluje behaviorální reakce zvířete na přirozené odměny, jak bylo dříve pozorováno u odměn za léčiva. Tato zjištění naznačují, že AFosB hraje obecnější úlohu v regulaci mechanismů odměn a může pomoci zprostředkovat křížovou senzibilizaci pozorovanou u mnoha typů léků a přirozených odměn. Naše výsledky také zvyšují možnost, že indukce AFosB v NAc může zprostředkovat nejen klíčové aspekty drogové závislosti, ale také aspekty tzv. Přirozených závislostí zahrnujících nutkavou spotřebu přirozených odměn.

Doplňkový materiál

Doplňkový materiál

Klikněte zde pro zobrazení.^{(77K, pdf)}

Tabulka S1

Klikněte zde pro zobrazení.^{(37K, gif)}

Poděkování

Tato práce byla podpořena granty ze Státního ústavu duševního zdraví a Národního ústavu pro drogovou závislost az Národní aliance pro výzkum schizofrenie a deprese.

Reference

Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Důkazy pro závislost na cukru: behaviorální a neurochemické účinky přerušovaného, nadměrného příjmu cukru. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Sexuální chování a environmentální příznaky spojené s pohlavím aktivují mezolimbický systém u samců potkanů. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
Barrot M., Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. Aktivita CREB v shellu nucleus accumbens kontroluje bránění reakcí chování na emocionální podněty. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99: 11435-11440. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Regulace úzkosti a iniciace sexuálního chování CREB v nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102: 8357-8362. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Bradley KC, Meisel RL. Indukce sexuálního chování c-Fos v jádře accumbens a amfetaminem stimulovaná lokomotorická aktivita jsou senzibilizovány předchozími sexuálními zkušenostmi u samičích křečků. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Porucha v péči o myši, kterým chybí bezprostřední časný gen fosB. Buňka. 1996;86: 297-309. [PubMed]
Cenci MA. Transkripční faktory podílející se na patogenezi dyskineze vyvolané L-DOPA u krysího modelu Parkinsonovy choroby. Aminokyseliny. 2002;23: 105-109. [PubMed]
Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Nadměrná exprese DeltaFosB specifického pro typ buňky zvyšuje motivaci kokainu. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
Hull EM, Dominguez JM. Sexuální chování u samců hlodavců. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Nestler EJ. Exprese transkripčního faktoru deltaFosB v mozku řídí citlivost na kokain. Příroda. 1999;401: 272-276. [PubMed]
Kippin TE, van der Kooy D. Excitotoxické léze tegmentálního jádra pedunkulopontinu zhoršují kopulaci u naivních samců potkanů a blokují odměňující účinky kopulace u zkušených samců potkanů. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
Lumley LA, Hull EM. Účinky antagonisty D1 a sexuální zkušenosti na kopulačně indukovanou imunoreaktivitu podobnou Fos ve středním preoptickém jádru. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
McDaid J, Graham MP, Napier TC. Metamfetaminem indukovaná senzibilizace odlišně mění pCREB a DeltaFosB v celém limbickém okruhu mozku savce. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
Muller DL, Unterwald EM. Dopaminové receptory D1 modulují indukci deltaFosB v striatum krys po přerušovaném podání morfinu. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
Nakabeppu Y, Nathans D. V přírodě se vyskytující zkrácená forma FosB, která inhibuje transkripční aktivitu Fos / Jun. Buňka. 1991;64: 751-759. [PubMed]
Nestler EJ. Transkripční mechanismy závislosti: úloha AFosB. Phil Trans R Soc London B Biol Sci. 2008 v tisku.
Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB v nucleus accumbens reguluje instrumentální chování a motivaci. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB se akumuluje v populaci GABAergních buněk v zadním ocásku ventrální tegmentální oblasti po léčbě psychostimulanty. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Indukce deltaFosB v mozkových strukturách souvisejících s odměnou po chronickém stresu. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Rozlišující vzory indukce DeltaFosB v mozku drogami zneužívání. Synapse. 2008;62: 358-369. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Teegarden SL, Bale TL. Vliv stresu na dietní preferenci a příjem závisí na přístupu a citlivosti na stres. Biol Psychiatry. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB reguluje chod kola. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Podstatná role DeltaFosB v nucleus accumbens při morfinovém působení. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]