KOMENTÁŘE: Delta FosB je jednou z primárních molekul závislosti. Stoupá nebo se hromadí během procesu závislosti, posiluje návykové chování a přepojení mozku. Zvyšuje se, zda je závislost chemická nebo behaviorální. Tato studie ukazuje, že se hromadí během sexuální aktivity a konzumace cukru. Vědci také zjistili, že sexuální aktivita zvýšila spotřebu cukru. Delta FosB může být zapojena do jedné závislosti, která posiluje jinou závislost. Otázkou je - jak „nadměrná konzumace“ porna ovlivní Delta FosB? Protože je to dopamin, který nakopává DeltaFosB, vše záleží na vašem mozku.
Úplná studie: Vliv ΔFosB v Nucleus Accumbens na přírodní odměňování související chování
J Neurosci. 2008 Říjen 8; 28 (41): 10272 – 10277.
dva: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 a Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Poznámky autora
Současná adresa DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
Současná adresa TL Carle-Florence: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.
Současná adresa DL Grahama: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
Současná adresa TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
Současná adresa EJ Nestlera: Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.
Abstraktní
Bylo prokázáno, že transkripční faktor deltaFosB (ΔFosB), indukovaný v nucleus accumbens (NAc) chronickým vystavením zneužívání drog, zprostředkovává citlivé reakce na tyto léky. Nicméně je známo méně o roli pro ΔFosB při regulaci reakcí na přírodní odměny. Zde prokazujeme, že dvě silné přírodní odměňování, pití sacharózy a sexuální chování zvyšují hladinu ΔFosB v NAc. Poté používáme přenos genů zprostředkovaný virem, abychom zjistili, jak tato indukce ΔFosB ovlivňuje reakce na tyto přírodní odměny. Ukazujeme, že nadměrná exprese ΔFosB v NAc zvyšuje příjem sacharózy a podporuje aspekty sexuálního chování. Dále ukazujeme, že zvířata s předchozí sexuální zkušeností, která vykazují zvýšené hladiny ΔFosB, také vykazují nárůst spotřeby sacharózy. Tato práce naznačuje, že ΔFosB je nejen indukován v NAc drogami zneužívání, ale také přírodními obohacujícími stimuly. Dále naše zjištění ukazují, že chronické vystavení podnětům, které indukují ΔFosB v NAC, může zvýšit spotřebu jiných přírodních odměn.
Úvod
FOSB, transkripční faktor rodiny Fos, je zkrácený produkt genu fosB (Nakabeppu and Nathans, 1991). Je exprimován v relativně nízkých hladinách ve srovnání s jinými proteiny rodiny Fos v reakci na akutní podněty, ale akumuluje se na vysoké hladiny v mozku po chronické stimulaci kvůli své jedinečné stabilitě (Nestler, 2008). K této akumulaci dochází regionálně specifickým způsobem v reakci na mnoho typů chronické stimulace, včetně chronického podávání drog zneužívání, záchvatů, antidepresiv, antipsychotik, neuronálních lézí a několika typů stresu [přehled viz Cenci (2002) ) a Nestler (2008)].
Funkční důsledky indukce ΔFosB lze nejlépe pochopit u zneužívaných drog, které nejsilněji indukují protein v nukleus accumbens (NAc), což je reakce uváděná u prakticky všech typů zneužívaných drog (Muller a Unterwald, 2005; McDaid et al. , 2006; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). NAc je součástí ventrálního striata a je důležitým nervovým substrátem pro odměňování zneužívaných drog. Rostoucí důkazy tedy naznačují, že indukce ΔFosB v této oblasti zvyšuje citlivost zvířete na prospěšné účinky zneužívaných drog a může také zvýšit motivaci k jejich získání. Nadměrná exprese ΔFosB v NAc tedy způsobí, že si zvířata vytvoří nižší preference ke kokainu nebo morfinu, nebo si samy podají kokain při nižších dávkách léku, a zvýší tlak na kokain v paradigmatu progresivního poměru (Kelz et al., 1999 ; Colby a kol., 2003; Zachariou a kol., 2006).
Kromě své úlohy při zprostředkování odměny za lék byl NAc zapojen do regulace odpovědí na přirozené odměny a nedávná práce navrhla vztah mezi přírodními odměnami a ΔFosB. Bylo prokázáno, že dobrovolný běh kol zvyšuje hladinu AFosB v NAc a nadměrná exprese AFosB v této oblasti mozku způsobuje stabilní nárůst běhu, který trvá několik týdnů, ve srovnání s kontrolními zvířaty, jejichž běh náhorních plošin po 2 týdnech (Werme et al. ., 2002). Podobně vysokotučná strava indukuje ΔFosB v NAc (Teegarden a Bale, 2007), zatímco nadměrná exprese AFosB v této oblasti zvyšuje instrumentální reakci na odměnu za jídlo (Olausson et al., 2006). Gen fosB je navíc zapojen do chování matek (Brown et al., 1996). O vztahu mezi ΔFosB a sexuálním chováním je však k dispozici jen málo informací, což je jedna z nejsilnějších přírodních výhod. Navíc je stále méně zřejmé možné zapojení FosB do kompulzivnějších, dokonce „návykových“ modelů přirozeného chování při odměňování. Například několik zpráv prokázalo závislostní aspekt v paradigmatech příjmu sacharózy (Avena et al., 2008).
Abychom rozšířili naše znalosti o působení FOSB v chování při přirozené odměně, zkoumali jsme indukci AFOS v NAc v modelech pití sacharózy a sexuálního chování. Také jsme určili, jak nadměrná exprese ΔFosB v NAc modifikuje behaviorální reakce na tyto přirozené odměny a zda předchozí expozice jedné přirozené odměně může zlepšit další přirozené odměňující chování.
Materiály a metody
Všechny postupy na zvířatech byly schváleny Výborem pro ústavní péči o zvířata a jejich použití na University of Texas Southwestern Medical Center.
Sexuální chování.
Samci potkanů Sprague Dawley (Charles River), kteří byli sexuálně zkušení, byli generováni tím, že jim umožňovali párování s vnímavými samicemi až do ejakulace, ∼1 – 2krát týdně po dobu 8 – 10 za celkem 14 sezení. Sexuální chování bylo hodnoceno tak, jak bylo popsáno dříve (Barrot a kol., 2005). Kontrolní samci byli generováni vystavením stejné aréně a podestýlce po stejnou dobu jako zkušení samci. Samice nebyly s těmito kontrolními muži nikdy představeny do arény. V samostatném experimentu byla vytvořena další experimentální skupina: samci byli představeni ženě léčené hormonem, která dosud nevstoupila do estrusu. Tito muži se pokusili o úchyty a intromisie; nicméně, protože ženy byly nonreceptive, sexuální chování nebylo dosaženo v této skupině. Osmnáct hodin po poslední relaci byla zvířata perfundována nebo dekapitována a mozky byly odebrány ke zpracování tkáně. U jiné skupiny zvířat, ∼5 d po 14th relaci, byla testována preference sacharózy, jak je popsáno níže. Další podrobnosti viz doplňkové metody (k dispozici na www.jneurosci.org jako doplňkový materiál).
Spotřeba sacharózy.
V prvním experimentu (obr. 1a) byl potkanům umožněn neomezený přístup ke dvěma lahvím s vodou pro 2 d, následovala jedna láhev každé vody a sacharózy pro 2 d při zvyšujících se koncentracích sacharosy (0.125 – 50%). Následovalo období 6 d pouze dvou lahví vody, poté 2 d jedné láhve vody a láhev 0.125% sacharózy. Ve druhém experimentu (obr. 1b, c, 2) byly potkanům poskytnuty neomezený přístup k jedné lahvi každé vody a 10% sacharózy pro 10 d. Kontrolní zvířata dostala pouze dvě láhve vody. Zvířata byla perfundována nebo rychle dekapitována a mozky byly odebrány pro zpracování tkáně.
Test dvou lahví.
Bylo provedeno paradigma volby dvou lahví, jak bylo popsáno dříve (Barrot et al., 2002). Před chirurgickým zákrokem, aby se kontrolovaly možné individuální rozdíly, byla zvířata předběžně testována během první 30 minuty temné fáze pro výběr dvou lahví mezi vodou a 1% sacharózou. Tři týdny po virově zprostředkovaném přenosu genů (viz níže) a před jakýmkoli dalším behaviorálním testováním byla zvířata, kterým byla podána pouze voda, poté testována na postup výběru dvou lahví 30 min mezi vodou a roztokem 1% sacharózy.
Sexuálně zkušení a kontrolní zvířata neměli před pohlavním chováním předběžný postup. Pět dní po 14th relaci sexuálního (nebo kontrolního) chování, zvířata byla podrobena testu dvou lahví mezi vodou a 1% roztokem sacharózy během prvních 30 min jejich cyklu temného světla. Samostatné skupiny sexuálně zkušených a kontrolních zvířat byly použity pro měření hladin AFosB po sexuálním chování a pro studium účinku sexuálního chování na preferenci sacharózy.
Western blotování.
Disekce NAc získané disekcí punčem byly analyzovány westernovým přenosem, jak bylo popsáno dříve (Perrotti et al., 2004), s použitím králičí polyklonální anti-FosB protilátky [pro charakterizaci protilátky viz Perrotti et al. (2004)] a monoklonální protilátka proti glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenáze (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics), která sloužila jako kontrolní protein. Hladiny AFOSB byly normalizovány na GAPDH a byly porovnány experimentální a kontrolní vzorky. Další podrobnosti viz doplňkové metody (k dispozici na www.jneurosci.org jako doplňkový materiál).
Imunohistochemie.
Zvířata byla perfundována a mozkové tkáně byly ošetřeny za použití publikovaných imunohistochemických metod (Perrotti et al., 2005). Protože k poslední expozici odměňujícím podnětům došlo před analýzou 18 – 24 h, považovali jsme veškerou imunoreaktivitu podobnou FosB detekovanou protilátkou pan-FosB (SC-48; Santa Cruz Biotechnology), aby odrážela ΔFosB (Perrotti et al., 2004) , 2005). Další podrobnosti viz doplňkové metody (k dispozici na www.jneurosci.org jako doplňkový materiál).
Virově zprostředkovaný přenos genů.
Chirurgie byla provedena na samcích krys Sprague Dawley. Vektory adeno-asociovaného viru (AAV) byly injektovány bilaterálně, 1.5 μl na stranu, do NAc, jak bylo popsáno dříve (Barrot et al., 2005). Správné umístění bylo ověřeno po experimentech na řezech obarvených fialovými krystaly 40 μm. Vektory zahrnovaly kontrolu exprimující pouze zelený fluorescenční protein (GFP) (AAV-GFP) nebo AAV exprimující divoký typ AFosB a GFP (AAV-AFosB) (Zachariou et al., 2006). Na základě časového průběhu exprese transgenu v NAc byla zvířata testována na chování 3 – 4 týdny po injekci AAV vektorů, když je exprese transgenu maximální (Zachariou et al., 2006). Další podrobnosti viz doplňkové metody (k dispozici na www.jneurosci.org jako doplňkový materiál).
Statistická analýza.
Význam byl měřen pomocí dvoufaktorových opakovaných měření ANOVA, stejně jako Studentových t testů, které byly korigovány tam, kde bylo uvedeno více srovnání. Data jsou vyjádřena jako průměr ± SEM. Statistická významnost byla definována jako p <0.05.
výsledky
Chronická expozice sacharóze indukuje zvýšený příjem sacharózy a chování podobné senzibilizaci
Implementovali jsme paradigma volby dvou lahví, ve kterém byla koncentrace sacharózy přibližně zdvojnásobena každých 2 d po 2 d dvou lahví vody. Koncentrace sacharózy začala na 0.125% a zvýšila se na 50%. Zvířata nevykazovala preferenci sacharózy, dokud 0.25% sacharóza, a pak pily více sacharózy než vody při všech vyšších koncentracích. Počínaje koncentrací 0.25%, zvířata pila rostoucí objemy sacharózy, dokud nebylo dosaženo maximálního objemu sacharózy při 5 a 10%. U 20% a vyšších začali snižovat svůj objem sacharózy, aby si udrželi stabilní úrovně celkové spotřeby sacharózy (obr. 1a, vsazený). Po tomto paradigmatu strávila zvířata 6 d pouze se dvěma lahvemi vody a poté byla pro 0.125 d nabídnuta volba 2% sacharosové láhve nebo vody. Zvířata pila při této koncentraci více sacharózy než vody a vykazovala významnou preferenci sacharózy ve srovnání s nedostatkem preferencí pozorovaným po počáteční expozici této koncentraci sacharózy v den 1.
Obrázek 1.
Paradigmata volby dvou lahví sacharózy ukazují zvyšující se spotřebu sacharózy. a, Zvyšující se koncentrace sacharózy vedou k chování při příjmu „obráceného tvaru U“ spolu s chováním podobným relapsu a senzibilizaci po období vysazení [významný rozdíl mezi příjmem vody a sacharózy za 2 dny při každé koncentraci 0.25% a následná expozice sacharosy (t (30) = 4.81; p <0.001; n = 8, korigováno pro více srovnání)]. Začátek, příjem představoval celkové množství sacharózy požité při každé koncentraci během 2 dnů, což naznačuje stabilizovaný příjem při vyšších koncentracích. b, Zvířata na 10 d paradigmatu volby se dvěma lahvemi vykazují zvyšující se množství příjmu sacharózy během dne 1 (příjem se zobrazuje pouze na jeden den). Dvoufaktorová opakovaná měření ANOVA odhalily hlavní účinek dne (F (3,27) = 42.3; p <0.001), sacharózy (F (1,9) = 927.2; p <0.001) a sacharózy × den (F (3,27) = 44.8; p <0.001; n = 10 / skupina). c, Zvýšený přírůstek hmotnosti ve srovnání s kontrolními (pouze vodou) zvířaty s expozicí sacharóze. Dvoufaktorová opakovaná měření ANOVA vykazuje významný hlavní účinek dne (F (5,70) = 600; p <0.001), přičemž obě skupiny v průběhu času přibývají na váze, a významnou interakci sacharózy a dne (F (5,70) ) = 17.1; p <0.001; n = 10 / skupina), což naznačuje, že skupina se sacharózou v průběhu času přibývá.
Protože maximální objemový příjem byl dosažen při koncentraci 10%, byla naivním zvířatům poskytnuta volba mezi jednou lahví vody a jednou lahví 10% sacharózy pro 10 d a porovnána s kontrolní skupinou, která dostala pouze dvě láhve vody. Zvířata se sacharózou postavená na vyšších úrovních příjmu sacharózy ve dne 10 (obr. 1b). Rovněž získali významně vyšší hmotnost po pokračující expozici sacharóze ve srovnání s kontrolními zvířaty, přičemž rozdíl v hmotnosti se postupem času zvyšoval (obr. 1c).
Pití sacharózy zvyšuje hladiny AFosB v NAc
Tato zvířata jsme analyzovali na 10% sacharózovém paradigmatu na hladiny AFosB v NAc pomocí Western blottingu (Obr. 2a) a imunohistochemie (Obr. 2b). Obě metody odhalily indukci AFOS proteinu v této mozkové oblasti u sacharózy ve srovnání s kontrolními zvířaty. Protože celá proteinová sekvence AFOSB je obsažena v sekvenci plné délky FosB, protilátky použité k detekci imunoreaktivity podobné FosB rozpoznávají oba proteiny (Perrotti et al., 2004, 2005). Western blotting však ukázal, že pouze AFOSB byl významně indukován pitím sacharózy. To ukazuje, že rozdíl v signálu pozorovaný imunohistochemií představuje AFosB. Zvýšení pozorované na obrázku 2b bylo nalezeno v jádru a skořápce NAc, ale nikoli v dorzálním striatu (data nejsou uvedena).
Obrázek 2.
Spotřeba sacharózy a sexuální chování zvyšují expresi ΔFosB v NAc. a, Chronická spotřeba 10% sacharózy v paradigmatu volby dvou lahví, stejně jako sexuální chování, zvyšuje expresi ΔFosB v NAc Western blotem (sacharóza, t (11) = 2.685; * p = 0.021; n = 5– 8; sexuální chování, t (12) = 2.351; * p = 0.037; n = 6–8). Muži s kontrolou čichu se významně neliší od kontrolních mužů bez pohlaví (t (10) = 0.69; p> 0.50; n = 4–8). NS, nevýznamné. b, Mozkové řezy ze zvířat se zkušenostmi se sacharózou vykazují zvýšenou imunoreaktivitu ΔFosB ve srovnání s kontrolními zvířaty v NAc pomocí imunohistochemie. Fotografie (10 ×) jsou reprezentativní pro více řezů mozku od šesti krys v každé léčené skupině. AC, přední komisura. c, Mozkové řezy od sexuálně zkušených zvířat vykazují zvýšenou imunoreaktivitu ΔFosB ve srovnání s kontrolními protějšky v NAc pomocí imunohistochemie. Fotografie (10 ×) jsou reprezentativní pro více řezů mozku od šesti do osmi potkanů v každé léčené skupině.
Sexuální chování zvyšuje hladiny AFosB v NAc
Dále jsme zkoumali účinky chronického sexuálního chování na indukci AFosB v NAc. Sexuálně zkušeným samcům potkanů byl umožněn neomezený přístup s vnímavou samicí do ejakulace pro relace 14 po dobu týdne 8 – 10. Důležité je, že kontrolní zvířata nebyla domácí klecí, ale místo toho byla generována podobným zpracováním v testovacích dnech a vystavení aréně na otevřeném poli a podestýlce, ve které došlo ke kopulaci po stejnou dobu, ale bez vystavení vnímavé samice, která kontrolovala efekty čichu a manipulace. Pomocí Western blottingu jsme zjistili, že sexuální zkušenost významně zvýšila hladiny AFosB ve srovnání s kontrolní skupinou (Obr. 2a), aniž by byly pozorovány žádné detekovatelné hladiny FosB plné délky. V souladu s těmito daty imunohistochemie odhalila zvýšení barvení AFosB jak v jádru, tak ve skořápce NAc (obr. 2c), ale nikoli v dorzálním striatu (data neuvedena).
Aby se zajistilo, že zvýšení AFOSB pozorované u sexuálně zkušených zvířat nelze přičíst sociální interakci nebo jiným stimulům nesouvisejícím s pářením, vytvořili jsme páření samci, kteří byli vystaveni hormonálně ošetřeným samicím, ale nesměli se kopulovat. Tito samci nevykazovali žádný rozdíl v hladinách AFosB ve srovnání se samostatnou sadou kontrolních zvířat pro olfakční arénu (obr. 2a), což naznačuje, že k indukci AFosB dochází v reakci na sexuální chování a nikoli na sociální nebo nesouvisející narážky.
Nadměrná exprese AFosB v NAc zvyšuje příjem sacharózy
Pomocí systému nadměrné exprese zprostředkované viry, který umožňuje stabilní expresi ΔFosB po několik týdnů (Zachariou et al., 2006) (obr. 3a), jsme zkoumali vliv vyšších hladin ΔFosB, konkrétně zaměřených na NAc, na pití sacharózy chování (obr. 3b). Nejprve jsme se ujistili, že neexistují žádné rozdíly v základním chování sacharózy před operací s testem na příjem sacharózy (AAV-GFP, 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB, 6.22 ± 0.621 ml; n = 15 / skupina; p> 0.80). Tři týdny po chirurgickém zákroku, kdy byla exprese ΔFosB stabilní po dobu ~ 10 dnů, byla zvířatům podán postchirurgický test na sacharózu. Skupina AAV-ΔFosB vypila významně více sacharózy než kontrolní skupina AAV-GFP (obr. 3b). Nebyl žádný rozdíl v množství příjmu vody mezi těmito dvěma skupinami (AAV-GFP, 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB, 0.95 ± 0.007 ml; n = 15 / skupina; p> 0.15), což naznačuje, že účinek ΔFosB je specifický pro sacharózu.
Obrázek 3.
Nadměrná exprese ΔFosB v NAc reguluje aspekty chování při přirozené odměně. a, Znázornění cílového místa NAc bilaterálním virem zprostředkovaným genetickým přenosem a příklad exprese AFosB detekovaný imunohistochemicky po injekci AAV-AFOSB. b, Vstřikování AAV-AFosB do NAc má za následek zvýšený příjem sacharózy ve srovnání s kontrolami injektovanými AAV-GFP (t (28) = 2.208; * p = 0.036; n = 15 / skupina). Podobně, týdny sexuálního chování 10, ve srovnání se sexuálně naivními kontrolami, zvyšují příjem sacharózy (t (14) = 2.240; * p = 0.042; n = 7 – 9). c, ΔFosB nadměrná exprese snižuje počet intromisí potřebných k dosažení ejakulace u sexuálně naivních zvířat ve srovnání s kontrolami GFP (t (30) = 2.145; * p = 0.04; n = 15 – 17) a má za následek trend zkráceného postejaculačního intervalu ( t (30) = 1.916; #p = 0.065; n = 15 – 17).
Nadměrná exprese AFosB v NAc ovlivňuje sexuální chování
Dále jsme zkoumali, zda nadměrná exprese FosB v NAc reguluje sexuální chování naivních a zkušených zvířat. Ačkoli jsme nezjistili žádné rozdíly v parametrech sexuálního chování mezi zvířaty, kterým byla podávána AAV-ΔFosB a -GFP (viz doplňková tabulka S1, k dispozici na www.jneurosci.org jako doplňkový materiál), nadměrná exprese ΔFosB u naivních zvířat významně snížila počet intromise potřebných k dosažení ejakulace pro první zážitek ze sexuálního chování (Obr. 3c). Po první sexuální zkušenosti došlo také ke snížení postejakulačního intervalu pro skupinu FosB (obr. 3c). Naproti tomu nebyly pozorovány žádné rozdíly v latenci hor, intromisi nebo ejakulace u naivních nebo zkušených zvířat (viz doplňková tabulka S1, dostupná na www.jneurosci.org jako doplňkový materiál). Podobně nebyl pozorován žádný rozdíl v poměru intromisí [počet intromisí / (počet intromisí + počet připevnění)], ačkoli to může být způsobeno vysokou variabilitou počtu připoutání v každé skupině.
Sexuální zkušenost zvyšuje příjem sacharózy
Protože jsme zjistili zvýšení hladin ΔFosB v NAc jak po pití sacharózy, tak po sexuálních zkušenostech a nadměrná exprese ΔFosB ovlivňuje behaviorální reakce na obě odměny, bylo zajímavé prozkoumat, zda předchozí expozice jedné z odměn významně ovlivnila behaviorální reakce na druhou . Před sexuální zkušeností byla naivní zvířata náhodně přiřazena ke kontrolním nebo pohlavním podmínkám. Zvířata byla poté vystavena sexuálním zážitkům nebo kontrolním podmínkám, jak bylo popsáno výše, v průběhu 8 – 10 týdnů. Pět dní po poslední sexuální relaci byla zvířata podrobena paradigmatu volby dvou lahví 30 min mezi jednou lahví vody a jednou sacharózou. Zjistili jsme, že zvířata se sexuální zkušeností pila výrazně více sacharózy než kontrolní skupina (obr. 3b). Nebyl pozorován žádný rozdíl mezi pohlavně zkušenými a kontrolními zvířaty při příjmu vody (kontrola, 1.21 ± 0.142 ml; sexuální zkušenost, 1.16 ± 0.159 ml; n = 7 – 9; p = 0.79), což naznačuje, že účinek je specifický pro sacharózu.
Diskuse
Tato studie překlenuje předchozí mezeru v literatuře při objasňování úlohy ΔFosB v chování při přirozené odměně související s pohlavím a sacharózou. Nejprve jsme se rozhodli zjistit, zda ΔFosB se hromadí v NAc, klíčové oblasti mozkové odměny, po chronickém vystavení přírodním odměnám. Důležitým rysem této práce bylo dát zvířatům možnost volby v jejich chování, analogicky k paradigmatům samopodávání drog. To mělo zajistit, aby jakýkoli účinek na úrovně ΔFosB souvisel s dobrovolnou spotřebou odměny. Model sacharózy (obr. 1) demonstruje aspekty chování podobného závislosti ve srovnání s jinými modely příjmu sacharózy: výběr mezi odměnou a kontrolou, převrácenou křivkou závislosti odpovědi na dávce ve tvaru U, citlivou reakcí po stažení a nadměrným příjmem. Tento model také způsobuje zvýšený přírůstek hmotnosti, který není patrný u jiných modelů, jako je model denního intermitentního cukru (Avena et al., 2008).
Naše data poprvé ukazují, že dva klíčové typy přirozených odměn, sacharózy a pohlaví, oba zvyšují hladiny AFosB v NAc. Tato zvýšení byla pozorována westernovým přenosem a imunohistochemií; použití obou metod zajišťuje, že pozorovaným proteinovým produktem je opravdu AFosB a ne FosB plné délky, další produkt genu fosB. Selektivní indukce AFosB sacharózou a pohlavím je podobná selektivní indukci AFosB v NAc po dlouhodobém podávání prakticky všech typů zneužívaných drog (viz Úvod). Je však třeba poznamenat, že stupeň indukce ΔFosB v NAc pozorovaný zde v reakci na přirozené odměny je menší než ten, který byl pozorován u odměn za drogy: pití sacharózy a sexuální chování vedlo ke zvýšení hladin ΔFosB v% 40 – 60% k několikanásobné indukci pozorované u mnoha drog zneužívání (Perrotti et al., 2008).
Druhým cílem této studie bylo prozkoumat funkční důsledek indukce AFosB v NAc na chování související s přirozenou odměnou. Hodně z naší předchozí práce o vlivu AFosB na odměnu za léčivo bylo použito indukovatelných bitransgenních myší, u nichž je exprese AFosB zaměřena na NAc a dorzální striatum. Tyto myši, které exprimují AFB, vykazují zvýšené behaviorální reakce na kokain a opiáty, jakož i zvýšený chod kol a instrumentální odezvu na jídlo (viz Úvod). V této studii jsme použili nověji vyvinutý virově zprostředkovaný systém přenosu genů pro stabilní nadměrnou expresi AFosB v cílených oblastech mozku samců potkanů (Zachariou et al., 2006). Zjistili jsme, že nadměrná exprese AFosB zvýšila příjem sacharózy ve srovnání s kontrolními zvířaty, bez rozdílů v příjmu vody mezi oběma skupinami.
Také jsme zkoumali, jak ΔFosB ovlivňuje sexuální chování. Ukázali jsme, že nadměrná exprese AFosB v NAc snižuje počet intromise potřebných pro ejakulaci u sexuálně naivních zvířat. To neodpovídalo jiným rozdílům v naivním sexuálním chování, včetně změn čekací doby, intromise nebo ejakulace. Nadměrná exprese ΔFosB navíc neovlivnila žádný aspekt sexuálního chování u sexuálně zkušených zvířat. Schopnost manipulace v NAc ovlivňovat sexuální chování není překvapující vzhledem k rostoucímu důkazu, že tato oblast odměňování mozku reguluje sexuální chování (Balfour et al., 2004; Hull a Dominguez, 2007). Pokles počtu intromisí vyvolaný AFosB by mohl odrážet zlepšení sexuálního chování, protože naivní zvířata s nadexpresí AFosB v NAc se chovají spíše jako zkušená zvířata. Například při testech opakovaných sexuálních zkušeností vyžadují zvířata k dosažení ejakulace méně intromisí (Lumley a Hull, 1999). Trend ke snížení postejakulačního intervalu s nadexpresí ΔFosB také odráží chování pozorované u více sexuálně motivovaných zkušených mužů (Kippin a van der Kooy, 2003). Tato zjištění společně naznačují, že nadměrná exprese AFosB u naivních zvířat může usnadnit sexuální chování tím, že se naivní zvířata podobají zkušenějším nebo sexuálně motivovaným zvířatům. Na druhou stranu jsme nezaznamenali významný účinek nadměrné exprese AFosB na zkušené sexuální chování. Složitější behaviorální studie sexuálního chování (např. Kondicionování preferovaného místa) mohou lépe rozlišit možné účinky ΔFosB.
Nakonec jsme zkoumali, jak předchozí expozice jedné přirozené odměně ovlivňuje reakce chování na druhou. Konkrétně jsme určili účinek předchozích sexuálních zkušeností na příjem sacharózy. Ačkoli jak kontrolní, tak i sexuálně zkušená zvířata vykazovala silnou preferenci pro sacharózu, zvířata se sexuálním zážitkem vypila mnohem více sacharózy, beze změny ve spotřebě vody. Toto je zajímavé zjištění, protože naznačuje, že předchozí expozice jedné odměně může zvýšit hodnotu odměny jiného odměňujícího stimulu, jak by se dalo očekávat, kdyby existoval částečně sdílený molekulární základ (např. ΔFosB) citlivosti na odměnu. Podobně jako v této studii, samičí křečci dříve vystavení sexuálnímu chování vykazovali zvýšenou citlivost na behaviorální účinky kokainu (Bradley a Meisel, 2001). Tato zjištění podporují představu plasticity v mozkových obvodech odměn, protože vnímaná hodnota současných odměn je postavena na minulých expozicích odměn.
Souhrnně lze říci, že zde předložená práce poskytuje důkazy o tom, že kromě návykových látek přirozené odměny indukují hladiny ΔFosB v NAc. Podobně nadměrná exprese ΔFosB v této oblasti mozku reguluje reakce chování zvířete na přirozené odměny, jak bylo dříve pozorováno u odměn za léky. Tato zjištění naznačují, že ΔFosB hraje obecnější roli v regulaci mechanismů odměn a může pomoci zprostředkovat zkříženou senzitizaci pozorovanou u mnoha druhů drog a přírodních odměn. Naše výsledky také zvyšují možnost, že indukce ΔFosB v NAc může zprostředkovat nejen klíčové aspekty drogové závislosti, ale také aspekty tzv. Přirozených závislostí zahrnujících nutkavou konzumaci přirozených odměn.
Poznámky pod čarou
• Tato práce byla podpořena granty Národního ústavu duševního zdraví a Národního ústavu pro zneužívání drog a Národní aliance pro výzkum v schizofrénii a depresi.
• Korespondence by měla být adresována Carlosovi A. Bolanosovi na výše uvedené adrese. [chráněno e-mailem]
• Copyright © 2008 Society for Neuroscience 0270-6474 / 08 / 2810272-06 $ 15.00 / 0
Předchozí část
Reference
1. ↵
1. Avena NM,
2. Rada P,
3. Hoebel BG
(2008) Důkaz závislosti na cukru: behaviorální a neurochemické účinky přerušovaného nadměrného příjmu cukru. Neurosci Biobehav Rev 32: 20 – 39.
CrossRefMedline
2. ↵
1. Balfour ME,
2. Yu L,
3. Coolen LM
(2004) Sexuální chování a sexuální podněty aktivují mezolimbický systém u samců potkanů. Neuropsychofarmakologie 29: 718 – 730.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Barrot M,
2. Olivier JD,
3. Perrotti LI,
4. DiLeone RJ,
5. Berton O,
6. Eisch AJ,
7. Impey S,
8. Storm DR,
9. Neve RL,
10. Yin JC,
11. Zachariou V,
12. Nestler EJ
(2002) CREB aktivita v jádru accumbens shell kontroluje hradlování behaviorálních reakcí na emoční podněty. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435 – 11440.
Abstrakt / ZDARMA plný text
4. ↵
1. Barrot M,
2. Wallace DL,
3. Bolaños CA,
4. Graham DL,
5. Perrotti LI,
6. Neve RL,
7. Chambliss H,
8. Yin JC,
9. Nestler EJ
(2005) Regulace úzkosti a iniciace sexuálního chování pomocí CREB v nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8357 – 8362.
Abstrakt / ZDARMA plný text
5. ↵
1. Bradley KC,
2. Meisel RL
(2001) Indukce sexuálního chování c-Fos v nucleus accumbens a lokomotorická aktivita stimulovaná amfetaminem jsou senzitizovány předchozí sexuální zkušeností u křečků ze Sýrie. J Neurosci 21: 2123 – 2130.
Abstrakt / ZDARMA plný text
6. ↵
1. Brown JR,
2. Ye H,
3. Bronson RT,
4. Dikkes P,
5. Greenberg ME
(1996) Vada ve výživě u myší postrádající okamžitý časný gen fosB. Buňka 86: 297 – 309.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Cenci MA
(2002) Transkripční faktory podílející se na patogenezi dyskineze vyvolané L-DOPA u krysího modelu Parkinsonovy nemoci. Aminokyseliny 23: 105–109.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Vlastní DW
(2003) Nadměrná exprese DeltaFosB specifická pro striatální buněčné buňky zvyšuje motivaci ke kokainu. J Neurosci 23: 2488 – 2493.
Abstrakt / ZDARMA plný text
9. ↵
1. Hull EM,
2. Dominguez JM
(2007) Sexuální chování u hlodavců. Horm Behav 52: 45 – 55.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Kelz MB,
2. Chen J,
3. Carlezon WA Jr.,
4. Whisler K,
5. Gilden L,
6. Beckmann AM,
7. Steffen C,
8. Zhang YJ,
9. Marotti L,
10. Self DW,
11. Tkatch T,
12. Baranauskas G,
13. Surmeier DJ,
14. Neve RL,
15. Duman RS,
16. Picciotto MR,
17. Nestler EJ
(1999) Exprese transkripčního faktoru deltaFosB v mozku řídí citlivost na kokain. Příroda 401: 272 – 276.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Kippin TE,
2. van der Kooy D
(2003) Excitotoxické léze jádra tegmentálního pedunculopontinu narušují kopulaci u naivních samců potkanů a blokují prospěšné účinky kopulace u zkušených samců potkanů. Eur J Neurosci 18: 2581 – 2591.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Lumley LA,
2. Hull EM
(1999) Účinky D1 antagonisty a sexuální zkušenosti na kopulaci indukovanou Fos-like imunoreaktivitu v mediálním preoptickém jádru. Brain Res 829: 55 – 68.
CrossRefMedline
13. ↵
1. McDaid J,
2. Graham MP,
3. Napier TC
(2006) Metamfetaminem indukovaná senzibilizace odlišně mění pCREB a DeltaFosB v limbickém obvodu mozku savců. Mol Pharmacol 70: 2064 – 2074.
Abstrakt / ZDARMA plný text
14. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
(2005) D1 dopaminové receptory modulují indukci deltaFosB ve striatu potkana po přerušovaném podávání morfinu. J Pharmacol Exp Ther 314: 148 – 154.
Abstrakt / ZDARMA plný text
15. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
(1991) Přirozeně se vyskytující zkrácená forma FosB, která inhibuje transkripční aktivitu Fos / Jun. Buňka 64: 751 – 759.
CrossRefMedline
16. ↵
1. Nestler EJ
(2008) Transkripční mechanismy závislosti: role ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245 – 3255.
Abstrakt / ZDARMA plný text
17. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve RL,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
(2006) DeltaFosB v jádru accumbens reguluje potravinové chování a motivaci potravin. J Neurosci 26: 9196 – 9204.
Abstrakt / ZDARMA plný text
18. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery PG,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
(2004) Indukce deltaFosB v mozkových strukturách souvisejících s odměnami po chronickém stresu. J Neurosci 24: 10594 – 10602.
Abstrakt / ZDARMA plný text
19. ↵
1. Perrotti LI,
2. Bolaños CA,
3. Choi KH,
4. Russo SJ,
5. Edwards S,
6. Ulery PG,
7. Wallace DL,
8. Self DW,
9. Nestler EJ,
10. Barrot M
(2005) DeltaFosB se hromadí v populaci GABAergických buněk v zadním ocasu ventrální tegmentální oblasti po psychostimulační léčbě. Eur J Neurosci 21: 2817 – 2824.
CrossRefMedline
20. ↵
1. Perrotti LI,
2. Weaver RR,
3. Robison B,
4. Renthal W,
5. Bludiště I,
6. Yazdani S,
7. Elmore RG,
8. Knapp DJ,
9. Selley DE,
10. Martin BR,
11. Sim-Selley L,
12. Bachtell RK,
13. Self DW,
14. Nestler EJ
(2008) Odlišné vzorce indukce DeltaFosB v mozku drogami zneužívání. Synapse 62: 358 – 369.
CrossRefMedline
21. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
(2007) Účinky stresu na stravovací preference a příjem závisí na přístupu a citlivosti na stres. Biol Psychiatry 61: 1021 – 1029.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S
(2002) DeltaFosB reguluje běh kola. J Neurosci 22: 8133 – 8138.
Abstrakt / ZDARMA plný text
23. ↵
1. Zachariou V,
2. Bolanos CA,
3. Selley DE,
4. Theobald D,
5. Cassidy MP,
6. Kelz MB,
7. Shaw-Lutchman T,
8. Berton O,
9. Sim-Selley LJ,
10. Dileone RJ,
11. Kumar A,
12. Nestler EJ
(2006) Zásadní úloha DeltaFosB v jádru accumbens při morfinové akci. Nat Neurosci 9: 205 – 211.
CrossRefMedline
;
