KOMENTÁŘE: Eric Nestler uvádí mnoho podrobností o DeltaFosB a závislosti. (Od té doby bylo objeveno více.) Jednoduše řečeno, DeltaFosB stoupá v okruhu odměn v reakci na chronickou konzumaci návykových látek a určité přirozené odměny. Jeho evolučním účelem je, abyste ho dostali, zatímco získávání je dobré (jídlo a sex) - to znamená, že senzibilizuje centrum odměn. Supernormální verze přirozených odměn však mohou vést k nadměrné spotřebě a hromadění DeltaFosB… a změnám mozku, které způsobují více chutí a bingingu. Zajímavé je, že dospívající produkují mnohem více DeltaFosB než dospělí, což je jeden z důvodů, proč jsou náchylnější k závislosti.
10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 říjen 2008 vol. 363 č. 1507 3245-3255
+ Autorizace Oddělení neurovědy, Lékařská škola Mount Sinai
New York, NY 10029, USA
Abstraktní
Regulace genové exprese je považována za věrohodný mechanismus drogové závislosti, vzhledem ke stabilitě abnormalit chování, které definují závislý stav. Mezi mnoha transkripčními faktory, o nichž je známo, že ovlivňují proces závislosti, je jedním z nejlépe charakterizovaných ΔFosB, který je v oblastech odměny mozku indukován chronickou expozicí prakticky všem zneužívaným drogám a zprostředkovává senzibilizované reakce na expozici drog. Vzhledem k tomu, že ΔFosB je vysoce stabilní protein, představuje mechanismus, kterým drogy přinášejí dlouhodobé změny v genové expresi dlouho po ukončení užívání drog. Studie probíhají k prozkoumání podrobných molekulárních mechanismů, kterými ΔFosB reguluje cílový gen a produkuje jeho behaviorální účinky. K této otázce přistupujeme pomocí polí DNA pro expresi spojených s analýzou změn remodelování chromatinu v posttranslačních modifikacích histonů na promotorech regulovaných léčivy - k identifikaci genů, které jsou regulovány zneužíváním drog indukcí ΔFosB a získáním informací do podrobných podrobných molekulárních mechanismů. Naše zjištění stanovují remodelování chromatinu jako důležitý regulační mechanismus, který je základem drogově indukované behaviorální plasticity a slibují, že odhalí zásadně nový pohled na to, jak ΔFosB přispívá k závislosti, regulováním exprese specifických cílových genů v cestách odměňování mozku.
1. Úvod
Studium transkripčních mechanismů závislosti je založeno na hypotéze, že regulace genové exprese je jedním z důležitých mechanismů, kterými chronické vystavení drogovému zneužívání způsobuje dlouhodobé změny v mozku, které jsou základem behaviorálních abnormalit, které definují stav závislosti (Nestler 2001). Důsledkem této hypotézy je to, že změny v dopaminergním a glutamatergickém přenosu indukované léčivem a v morfologii určitých typů neuronálních buněk v mozku, které byly korelovány se stavem závislostí, jsou částečně zprostředkovány prostřednictvím změn v expresi genů.
Práce za posledních 15 let přinesla stále více důkazů o roli genové exprese při drogové závislosti, protože několik transkripčních faktorů - proteinů, které se vážou na specifické elementy odpovědi v promotorových oblastech cílových genů a regulují expresi těchto genů - bylo zahrnuto do působení drog. Mezi významné příklady patří: ΔFosB (protein rodiny Fos), protein CREB (CAMP), indukovatelný cAMP časný represor (ICER), aktivační transkripční faktory (ATFs), proteiny časné růstové odpovědi (EGRs), nucleus accumbens 1 (NAC1 ), jaderný faktor κB (NFκB) a glukokortikoidní receptor (O'Donovan a kol. 1999; Mackler a kol. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet a kol. 2003; Carlezon a kol. 2005; Green et al. 2006, 2008). Tato recenze se zaměřuje na ΔFosB, který se jeví jako hrající jedinečnou roli v procesu závislosti, jako způsob, jak ilustrovat typy experimentálních přístupů, které byly použity k prozkoumání transkripčních mechanismů závislosti.
2. Indukce ΔFosB v nucleus accumbens drogami zneužíváním
ΔFosB je kódován gelem fosB (číslo 1) a sdílí homologii s jinými faktory transkripce rodiny Fos, mezi nimiž patří c-Fos, FosB, Fra1 a Fra2 (Morgan & Curran 1995). Tyto rodinné proteiny Fos heterodimerizují s proteiny rodiny Jun (c-Jun, JunB nebo JunD) za vzniku transkripčních faktorů aktivního aktivátoru proteinu 1 (AP-1), které se vážou na místa AP-1 (konsenzuální sekvence: TGAC / GTCA) promotory některých genů regulovat jejich transkripci. Tyto rodiny proteinů Fos jsou indukovány rychle a přechodně v specifických oblastech mozku po akutním podání mnoha léků zneužívání (číslo 2; Graybiel a kol. 1990; Young a kol. 1991; Hope a kol. 1992). Tyto reakce jsou nejčastěji pozorovány v nucleus accumbens a dorsal striatum, které jsou důležitými mediátory odměňujícího a pohybového účinku léků. Všechny tyto rodinné proteiny Fos jsou však vysoce nestabilní a během několika hodin po podání léku se vrátí k bazální úrovni.
Obrázek 1
Biochemický základ jedinečné stability ΔFosB: (a) FosB (338 aa, Mr Cca. 38 kD) a (b) ΔFosB (237 aa, Mr Cca. 26 kD) jsou kódovány genem fosB. ΔFosB je generován alternativním sestřihem a postrádá C-koncových 101 aminokyselin přítomných ve FosB. Jsou známy dva mechanismy, které odpovídají za stabilitu ΔFosB. Za prvé, ΔFosB postrádá dvě degronové domény přítomné na C-konci FosB s plnou délkou (a nachází se také ve všech ostatních proteinech rodiny Fos). Jedna z těchto degronových domén cílí na FosB pro ubikvitinaci a degradaci v proteazomu. Druhá degronová doména cílí na degradaci FosB mechanismem nezávislým na ubikvitinu a proteazomu. Za druhé, ΔFosB je fosforylován kaseinkinázou 2 (CK2) a pravděpodobně dalšími proteinovými kinázami (a) na svém N-konci, což protein dále stabilizuje.
Obrázek 2
Schéma znázorňující postupnou akumulaci ΔFosB versus rychlou a přechodnou indukci dalších proteinů rodiny Fos v reakci na zneužívání drog. (a) Autoradiogram ilustruje diferenciální indukci proteinů rodiny Fos v jádře accumbens akutní stimulací (1-2 hodiny po expozici jediným kokainem) versus chronická stimulace (1 den po opakované expozici kokainem). (i) Několik vln rodinných proteinů Fos (obsahujících c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoformu) a případně (a) Fra1, Fra2) je indukováno v jádře accumbens a dorzálních striatálních neuronech akutním podáním zneužívání drog. Rovněž jsou indukovány biochemicky modifikované izoformy ΔFosB (35-37 kD); oni jsou indukováni na nízké úrovni akutním podáváním léků, ale přetrvávají v mozku po dlouhou dobu kvůli jejich stabilitě. (ii) Při opakovaném podávání léku (např. dvakrát denně) vyvolává každý akutní podnět nízkou hladinu stabilních izoforiem ΔFosB. To je naznačeno dolní sadou překrývajících se linek, která indikují ΔFosB indukovanou každým akutním stimulem. Výsledkem je postupné zvyšování celkových hladin ΔFosB s opakovanými podněty během chronické léčby. To je indikováno rostoucím krokem v grafu.
Velmi odlišné odpovědi lze pozorovat po chronickém podávání léků zneužívání (číslo 2). Biochemicky modifikované izoformy ΔFosB (Mr 35-37 kD) se hromadí ve stejných oblastech mozku po opakované expozici léku, zatímco všichni ostatní členové rodiny Fos vykazují toleranci (tj. Sníženou indukci ve srovnání s počáteční expozicí léku; Chen a kol. 1995, 1997; Hiroi a kol. 1997). Taková akumulace ΔFosB byla pozorována u prakticky všech zneužívajících drog (tabulka 1; Hope a kol. 1994; Nye a kol. 1995; Moratalla a kol. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich a kol. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), ačkoli různé léky se poněkud liší v relativním stupni indukce pozorovaném jádrem nucleus accumbens versus shell a dorzálním striatum (Perrotti a kol. 2008). Přinejmenším u některých léků zneužívání se zdá, že indukce ΔFosB je selektivní pro podskupinu dynorfin obsahujících středně spiny neuronů umístěných v těchto oblastech mozku (Nye a kol. 1995; Moratalla a kol. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), ačkoli je zapotřebí více práce, aby to bylo jisté. 35-37 kD isoformy ΔFosB dimerují převážně s JunD, aby vytvořily aktivní a dlouhotrvající komplex AP-1 v těchto oblastech mozku (Chen a kol. 1997; Hiroi a kol. 1998; Pérez-Otao a kol. 1998). Zdá se, že indukce DFosB v nucleus accumbens je reakcí na farmakologické vlastnosti léčiva per se a nesouvisí s volným příjmem léků, protože zvířata, která sama podávají kokain nebo dostávají vstřikované jokerované léky, vykazují ekvivalentní indukci tohoto transkripčního faktoru v této oblasti mozku (Perrotti a kol. 2008).
Tabulka 1
Drogy zneužívání, o nichž je známo, že indukují DFosB v nucleus accumbens po chronickém podání.
| opiátya |
| kokaina |
| amfetamin |
| metamfetamin |
| nikotina |
| ethanola |
| fencyklidin |
| kanabinoidy |
· ↵Indukce hlášená pro léčbu podávanou sama sebe kromě léku podaného zkoušejícím. Indukce DFosB byla prokázána jak u potkanů, tak u myší, s výjimkou následujících: pouze u myší, kanabinoidů; pouze potkan, metamfetamin, fencyklidin.
Tizoformy 35-37 kD ΔFosB se hromadí s chronickou expozicí léku kvůli jejich mimořádně dlouhému poločasu (Chen a kol. 1997; Alibhai a kol. 2007). Naproti tomu neexistuje žádný důkaz, že sestřih ΔFosB nebo stabilita jeho mRNA je regulován podáváním léčiva. Výsledkem jeho stability je tedy, že protein ΔFosB přetrvává v neuronech alespoň několik týdnů po ukončení expozice léčiva. Nyní víme, že tato stabilita je způsobena následujícími dvěma faktory (číslo 1): (i) nepřítomnost dvou degronových domén v ΔFosB, které jsou přítomné na C-konci plné délky FosB a všech ostatních proteinů rodiny Fos, a tyto proteiny se zaměřují na rychlou degradaci a (ii) fosforylaci ΔFosB na jeho N-konce kasein kinázou 2 a možná dalšími protein kinázami (Ulery a kol. 2006; Carle a kol. 2007). Tstabilita izoforiem ΔFosB poskytuje nový molekulární mechanismus, kterým mohou přetrvávat změny vyvolané lékem v genové expresi navzdory relativně dlouhým obdobím stažení léku. Proto jsme navrhli, aby ΔFosB fungoval jako trvalý "molekulární přepínač", který pomáhá iniciovat a udržovat závislý stav (Nestler a kol. 2001; McClung a kol. 2004).
3. Úloha ΔFosB v nucleus accumbens při regulaci behaviorálních odpovědí na drogy zneužívání
Poznatky o roli ΔFosB v závislosti na drogách pocházejí převážně ze studie bitransgenních myší, ve kterých může být selektivně indukován ΔFosB uvnitř jádra accumbens a dorzálního striatu dospělých zvířat (Kelz a kol. 1999). Důležité je, že tyto myši nadměrně exprimuje ΔFosB selektivně v dynorfinu obsahujících špinavých neuronech, u nichž se předpokládá, že tyto léky indukují protein. Fenotyp chování myší nadměrně exprimujících ΔFosB, který se určitě podobá zvířatům po chronické expozici léčiva, je shrnut v tabulka 2. Myši vykazují zvýšené lokomotorické reakce na kokain po akutním a chronickém podání (Kelz a kol. 1999). Ukazují také zvýšenou senzitivitu k odměňujícím účinkům kokainu a morfinu v testovacích podmínkách (Kelz a kol. 1999; Zachariou a kol. 2006) a samy podávat nižší dávky kokainu než koťata, kteří nevykazují nadměrnou expresi ΔFosB (Colby a kol. 2003). Nadměrná exprese ΔFosB v nucleus accumbens nadhodnocuje vývoj fyzické závislosti na opiátech a podporuje toleranci proti opiátům (Zachariou a kol. 2006). Naproti tomu myši exprimující ΔFosB jsou normální v několika dalších behaviorálních oblastech, včetně prostorového učení, jak bylo hodnoceno v Morrisově vodním bludišti (Kelz a kol. 1999).
Transkripční mechanismy závislosti: úloha ΔFosB
Tabulka 2
Behaviorální fenotyp po indukci ΔFosB v dynorfin + neuronech nucleus accumbens a dorzální striatuma.
| PODNĚT | PHENOTYPE |
| kokain | zvýšené lokomotorické reakce na akutní podání |
| zvýšená pohybová senzibilizace při opakovaném podání | |
| zvýšené preference kondicionovaných míst při nižších dávkách | |
| zvýšené akvizice kokainu při nižších dávkách | |
| zvýšená pobídková motivace v postupech progresivního poměru | |
| morfium | zvýšené preference kondicionovaných míst při nižších dávkách léků |
| zvýšený vývoj fyzické závislosti a stažení | |
| snížená počáteční analgetická odezva, zvýšená tolerance | |
| alkohol | zvýšené anxiolytické odpovědi |
| běžící kolo | zvýšené běh kola |
| sacharóza | zvýšený podnět pro postup sacharózy v postupném poměru |
| s vysokým obsahem tuku | zvýšená úzkostná odezva při odběru stravy s vysokým obsahem tuku |
| pohlaví | zvýšené sexuální chování |
· ↵a Fenotypy popsané v této tabulce jsou stanoveny na inducibilní nadměrné expresi ΔFosB u bitransgenních myší, kde exprese ΔFosB je zaměřena na dynorfin + neurony jádra accumbens a dorzální striatum; Několikanásobně nižší hladiny ΔFosB jsou pozorovány v hipokampu a čelním kortexu. V mnoha případech byl fenotyp přímo spojen s expresí ΔFosB v nucleus accumbens per se použitím virového zprostředkovaného přenosu genů.
Specifické zaměřování nadměrné exprese ΔFosB na nucleus accumbens pomocí virového genového přenosu poskytlo ekvivalentní údaje (Zachariou a kol. 2006), což naznačuje, že tato konkrétní oblast mozku může vysvětlit fenotyp pozorovaný u bitransgenních myší, kde je ΔFosB také exprimován v hřbetním striatu a v menším rozsahu v některých dalších oblastech mozku. Navíc, zaměřující se na enkefalin-obsahující středně spiny neurony v nucleus accumbens a dorzální striatum v různých řadách bitransgenních myší, které neprojevují většinu z těchto behaviorálních fenotypů, specificky implikují neurony dynorphin + nucleus accumbens v těchto jevech.
Na rozdíl od nadměrné exprese ΔFosB, nadměrná exprese mutantního Jun proteinu (ΔcJun nebo ΔJunD), který funguje jako dominantní negativní antagonista transkripce zprostředkované AP-1 - použitím bitransgenních myší nebo virovým zprostředkovaným genovým přenosem vytváří opak behaviorální účinky (Peakman a kol. 2003; Zachariou a kol. 2006). Ttato data naznačují, že indukce ΔFosB ve středně ostnatých neuronech jádra accumbens obsahujících dynorphin zvyšuje citlivost zvířete na kokain a další zneužívané drogy a může představovat mechanismus pro relativně prodlouženou senzibilizaci na tyto léky.
Účinky ΔFosB mohou přesahovat regulaci citlivosti léku per se na složitější chování související se závislostí. Myši s nadměrnou expresí ΔFosB pracují lépe na sebe-podávání kokainu v progresivním poměru samoadministrativních testů, což naznačuje, že ΔFosB může senzibilizovat zvířata na stimulační motivační vlastnosti kokainu a tím vést k náchylnosti k relapsu po ukončení léčby (Colby a kol. 2003). Myši s nadměrnou expresí ΔFosB také vykazují zvýšené anxiolytické účinky alkoholu (Picetti a kol. 2001), fenotyp, který byl spojen se zvýšeným příjmem alkoholu u lidí. Společně tyto počáteční nálezy naznačují, že ΔFosB, kromě zvyšující se citlivosti na drogy zneužívání, produkuje kvalitativní změny v chování, které podporují chování pro hledání drog, a podporuje názor, jak je uvedeno výše, že ΔFosB funguje jako trvalý molekulární přepínač pro závislé Stát. Důležitou otázkou v rámci současného šetření je, zda akumulace ΔFosB během expozice léčiva podporuje chování při hledání léku po prodloužených ochranných lhůtách, dokonce i po normalizaci hladin ΔFosB (viz níže).
4. Indukce ΔFosB v nucleus accumbens přirozenou odměnou
Předpokládá se, že jádro accumbens funguje normálně regulováním reakcí na přírodní odměny, jako je jídlo, pití, sex a sociální interakce. Výsledkem je značný zájem o možnou úlohu této oblasti mozku v takzvaných přírodních závislostech (např. Patologické přejídání, hazardní hry, cvičení atd.). Zvířecí modely takovýchto stavů jsou omezené; nicméně my a ostatní jsme zjistili, že vysoké úrovně spotřeby několika typů přírodních odměn vede k akumulaci stabilních 35-37 kD isoforem ΔFosB v nucleus accumbens. Toto bylo vidět po vysokých úrovních běhu kol (Werme a kol. 2002) stejně jako po chronické konzumaci sacharózy, potravy s vysokým obsahem tuku nebo pohlaví (Teegarden & Bale 2007; Wallace a kol. 2007; Teegarden a kol. v tisku). V některých případech je tato indukce selektivní pro dynorfin + podmnožinu středních špinavých neuronů (Werme a kol. 2002). Studie indukovatelných, bitransgenních myší a virového přenosu genů prokázaly, že nadměrná exprese ΔFosB v nucleus accumbens zvyšuje pohon a spotřebu těchto přírodních odměn, zatímco nadměrná exprese dominantního negativního proteinu Jun působí naopakt (tabulka 2; Werme a kol. 2002; Olausson a kol. 2006; Wallace a kol. 2007). Tato zjištění naznačují, že ΔFosB v této oblasti mozku senzibilizuje zvířata nejen pro odměny léků, ale i pro přírodní odměny a může přispět ke stavům přirozené závislosti.
5. Indukce ΔFosB v nucleus accumbens chronickým stresem
Vzhledem k podstatným důkazům o tom, že ΔFosB je indukován v nucleus accumbens chronickým vystavením léku a přírodním odměnám, bylo zajímavé poznamenat, že ΔFosB je také vysoce indukovaný v této oblasti mozku po několika formách chronického stresu, včetně zátěžového stresu, chronického nepředvídatelného stresu sociální porážka (Perrotti a kol. 2004; Vialou a kol. 2007). Na rozdíl od léčiv a přírodních odměn však tato indukce je v této oblasti mozku viditelnější, protože je pozorována výrazně v obou skupinách dynorfinu + a enkefalinu + podskupin středních špinavých neuronů. Včasné důkazy naznačují, že tato indukce ΔFosB může představovat pozitivní reakci, která pomáhá individuálnímu přizpůsobení se stresu. Tato hypotéza je podpořena předběžnými zjištěními, že nadměrná exprese ΔFosB v nucleus accumbens, při použití indukovatelných, bitransgenních myší nebo virálně zprostředkovaných genových přenosů, působí antidepresivně podobné reakce v několika behaviorálních testech (např. Sociální porážka, nucený plavecký test) Exprese ΔcJun způsobuje pro-depresivní účinky (Vialou a kol. 2007). Navíc chronické podávání standardních antidepresivních léků má účinek podobný stresu a indukuje ΔFosB v této oblasti mozku. Zatímco je zapotřebí další práce k potvrzení těchto zjištění, taková úloha by byla v souladu s připomínkami ΔFosB zvyšuje citlivost mozkových obvodů odměn a může tak pomáhat zvířatům zvládat období stresu. Je zajímavé, že tato hypotéza role pro ΔFosB v nucleus accumbens je podobná té, kterou nedávno ukázala periaqueductal šedá, kde transkripční faktor je také vyvolán chronickým stresem (Berton a kol. 2007).
6. Cílové geny pro ΔFosB v nucleus accumbens
Vzhledem k tomu, že ΔFosB je transkripčním faktorem, pravděpodobně tento zajímavý behaviorální fenotyp vytváří v nucleus accumbens zvýšením nebo potlačením exprese jiných genů. Jak je uvedeno v číslo 1, ΔFosB je zkrácený produkt fosB genu, který postrádá většinu C-terminální transaktivační domény přítomné v plné délce FosB, ale zachovává dimerizační a domény vázající DNA. ΔFosB se váže na členy rodiny Jun a výsledný dimer váže místa AP-1 v DNA. Některé in vitro studie naznačují, že protože ΔFosB postrádá hodně své transaktivační domény, funguje jako negativní regulátor aktivity AP-1, zatímco několik dalších ukazuje, že ΔFosB může aktivovat transkripci na stránkách AP-1 (Dobrazanski a kol. 1991; Nakabeppu a Nathans 1991; Yen a kol. 1991; Chen a kol. 1997).
Použitím našich indukovatelných, bitransgenních myší, které nadměrně exprimují ΔFosB nebo jeho dominantní negativní ΔcJun, a analýzou genové exprese na čipách Affymetrix jsme prokázali, že v jádře accumbens in vivo, ΔFosB funguje primárně jako transkripční aktivátor, zatímco slouží jako represor pro menší podskupinu genů (McClung & Nestler 2003). jáTato diferenciální aktivita ΔFosB je funkcí délky a stupně exprese ΔFosB s krátkodobými, nižšími hladinami, které vedou k více genové represi a dlouhodobým vyšším hladinám vedoucím k větší aktivaci genu. To je v souladu se zjištěním, že krátkodobé a dlouhodobé výrazy ΔFosB vedou k opačnému účinku na chování: krátkodobá exprese ΔFosB, podobně jako výraz ΔcJun, snižuje preference kokainu, zatímco dlouhodobější výraz ΔFosB zvyšuje preference kokainu (McClung & Nestler 2003). Mechanismus odpovědný za tento posun je v současné době předmětem šetření; jedna nová možnost, která zůstává spekulativní, spočívá v tom, že ΔFosB, ve vyšších hladinách, může tvořit homodimery, které aktivují transkripci AP-1Jorissen a kol. 2007).
Několik cílových genů ΔFosB bylo vytvořeno za použití přístupu kandidátského genu (tabulka 3). Jeden kandidátský gen je GluR2, kyselina alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionová (AMPA) glutamátové receptorové podjednotky (Kelz a kol. 1999). Nadměrná exprese ΔFosB u indukovaných bitransgenních myší selektivně zvyšuje expresi GluR2 v nucleus accumbens, aniž by byl pozorován účinek na několika dalších podjednotkách AMPA glutamátových receptorů, zatímco exprese ΔcJun blokuje schopnost kokainu regulovat GluR2 (Peakman a kol. 2003). Komplexy AP-1 obsahující DFosB (a s největší pravděpodobností JunD) váží shodné místo AP-1 přítomné v promotoru GluR2. Navíc nadměrná exprese GluR2 prostřednictvím virového genového přenosu zvyšuje odměňující účinky kokainu, stejně jako prodloužená nadměrná exprese ΔFosB (Kelz a kol. 1999). Vzhledem k tomu, že kanály AMPA obsahující GluR2 mají nižší celkovou vodivost ve srovnání s AMPA kanály, které neobsahují tuto podjednotku, zvýšená regulace GluR2 zprostředkovaná kokainem a ΔFosB v nucleus accumbens může alespoň částečně vzít v úvahu redukované glutamatergické odpovědi, tyto neurony po dlouhodobé expozici léčiva (Kauer & Malenka 2007; tabulka 3).
Příklady validovaných cílů pro ΔFosB v nucleus accumbensa.
| cíl | oblasti mozku |
| ↑ GluR2 | snížená citlivost na glutamát |
| ↓ dynorfinb | downregulace k-opioidní zpětné vazby |
| ↑ Cdk5 | rozšíření dendritických procesů |
| ↑ NFκB | rozšíření dendritických procesů; regulace dráh přežití buněk |
| ↓ c-Fos | molekulární přepnutí z krátkodobých rodinných proteinů Fos indukovaných akutně k indukovanému ΔFosB |
· ↵a Ačkoli ΔFosB reguluje expresi mnoha genů v mozku (např. McClung & Nestler 2003), tabulka uvádí pouze ty geny, které splňují alespoň tři z následujících kritérií: (i) zvýšená (↑) nebo snížená (↓) exprese na ΔFosB nadměrná exprese, (ii) reciproční nebo ekvivalentní regulace pomocí ΔcJun, dominantního negativního inhibitoru transkripce zprostředkované AP-1, (iii) komplexy AP-1 obsahující AFF se váží na místa AP-1 v promotorové oblasti genu a ( iv) AFosB způsobuje podobný účinek na aktivitu promotoru genu in vitro, jaký je vidět in vivo.
· ↵b Navzdory důkazu, že ΔFosB potlačuje gen dynorfinů v modelech užívání drog (Zachariou et al., 2006), existují další důkazy, že může působit k aktivování genu za různých okolností (viz Cenci 2002).
Tabulka 3
Příklady validovaných cílů pro ΔFosB v nucleus accumbensa.
Dalším kandidátským cílovým genem pro ΔFosB v nucleus accumbens je opioidní peptid, dynorfin. Připomeňme si, že ΔFosB se zdá být indukován léky zneužívání specificky v buňkách produkujících dynorfiny v této oblasti mozku. Léčiva zneužívání mají složité účinky na expresi dynorfinů, přičemž se zvětšují nebo snižují v závislosti na použitých podmínkách léčby. Geny dynorfinu obsahují místa podobné AP-1, která mohou vázat komplexy AP-1 obsahující ΔFosB. Navíc jsme prokázali, že indukce ΔFosB potlačuje expresi genu dynorfinů v nucleus accumbens (Zachariou a kol. 2006). Dynorfin má za to, že aktivuje k-opioidní receptory na VPA dopaminových neuronech a inhibuje dopaminergní přenos a tím snižuje mechanismus odměňování (Shippenberg & Rea 1997). HVzhledem k tomu, že ΔFosB represe exprese dynorphinu může přispět ke zlepšení mechanismů odměny zprostředkovaných tímto transkripčním faktorem. Nyní existují přímé důkazy podporující zapojení represi genu dynorphin do fenotypu chování ΔFosB (Zachariou a kol. 2006).
Nedávné důkazy prokázaly, že ΔFosB také potlačuje gen c-fos, který pomáhá vytvářet molekulární přepnutí - od indukce několika krátkodobých proteinů rodiny Fos po akutní expozici léčiva k převládající akumulaci ΔFosB po chronické expozici léčivaDříve (Renthal et al. v tisku). Mechanismus zodpovědný za represi protilátky c-fos proti ΔFosB je složitý a je popsán níže.
Jiný přístup používaný k identifikaci cílových genů ΔFosB změřil změny genové exprese, které se vyskytují při indukovatelné nadměrné expresi ΔFosB (nebo ΔcJun) v nucleus accumbens pomocí polí DNA exprese, jak bylo popsáno výše. Tento přístup vedl k identifikaci mnoha genů, které jsou v této oblasti mozku (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two geny, které se zdají být indukovány působením ΔFosB jako aktivátoru transkripce, jsou cyklin-dependentní kináza-5 (Cdk5) a její kofaktor P35 (Bibb a kol. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 je také indukován chronickým kokainem v nucleus accumbens, účinkem blokovaným na expresi ΔcJun a ΔFosB se váže a aktivuje gen Cdk5 prostřednictvím místa AP-1 ve svém promotoruChen a kol. 2000; Peakman a kol. 2003). Cdk5 je důležitým cílem pro ΔFosB, protože jeho exprese je přímo spojena se změnami fosforylačního stavu četných synaptických proteinů, včetně podjednotek glutamátových receptorů (Bibb a kol. 2001), stejně jako zvýšení hustoty dendritické páteře (Norrholm a kol. 2003; Lee et al. 2006), v nucleus accumbens, které jsou spojeny s chronickým podáním kokainu (Robinson & Kolb 2004). Nedávno byla regulace aktivity Cdk5 v nucleus accumbens přímo spojena se změnami v chování kokainu (Taylor a kol. 2007).
Dalším cílem ΔFosB identifikovaným pomocí mikrořetězců je NFκB. Tento transkripční faktor je indukován v nucleus accumbens nadměrnou expresí ΔFosB a chronickým kokainem, účinek blokovaný expresí ΔcJun (Ang et al. 2001; Peakman a kol. 2003). Nedávné důkazy naznačují, že indukce NFκB může také přispět ke schopnosti kokainu indukovat dendritické trny v neuronech nucleus accumbens (Russo et al. 2007). Navíc NFκB se podílí na některých neurotoxických účincích metamfetaminu v striatálních oblastech (Asanuma & Cadet 1998). Pozorování, že NFκB je cílový gen pro ΔFosB, zdůrazňuje složitost mechanismů, kterými ΔFosB zprostředkovává účinky kokainu na genovou expresi. Takže kromě genů regulovaných pomocí ΔFosB přímo přes místa AP-1 na genových promotorech by se podle ΔFosB mělo regulovat mnoho dalších genů prostřednictvím změněné exprese NFκB a pravděpodobně jiného transkripčního regulačního proteinus.
Řady exprese DNA poskytují bohatý seznam mnoha dalších genů, které mohou být přímo nebo nepřímo zaměřeny na ΔFosB. Mezi těmito geny patří další neurotransmiterní receptory, proteiny zapojené do pre- a postsynaptických funkcí, mnoho typů iontových kanálů a intracelulární signální proteiny, stejně jako proteiny, které regulují neuronální cytoskeleton a buněčný růst (McClung & Nestler 2003). Další práce je zapotřebí k potvrzení každého z těchto četných proteinů jako bona fide cílů kokainu působícího prostřednictvím ΔFosB a ke stanovení přesné role, kterou každý protein hraje při zprostředkování komplexních neurálních a behaviorálních aspektů účinku kokainu. Nakonec bude samozřejmě rozhodující přejít od analýzy jednotlivých cílových genů k regulaci skupin genů, jejichž koordinovaná regulace je pravděpodobně zapotřebí k zprostředkování závislého státu.
7. Indukce ΔFosB v jiných oblastech mozku
Dosavadní diskuse se soustředila výhradně na jádro. Zatímco toto je klíčový region pro odměňování mozku a důležitý pro návykové aktivity kokainu a dalších drog zneužívání, mnoho dalších oblastí mozku je také rozhodující pro rozvoj a udržení stavu závislosti. Důležitou otázkou je tedy to, zda může působit působení dFosB působící v jiných oblastech mozku mimo jádro akumbumenů. Inadeed, nyní rostou důkazy, že stimulující a opiátové drogy zneužívají indukují ΔFosB v několika oblastech mozku, které se podílejí na různých aspektech závislostin (Nye a kol. 1995; Perrotti a kol. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu a kol. 2007).
Nedávná studie systematicky porovnávala indukci ΔFosB v těchto různých oblastech mozku ve čtyřech různých lécích zneužívání: kokain; morfium; kanabinoidy; a ethanolu (tabulka 4; Perrotti a kol. 2008). Všechna čtyři léčiva indukují transkripční faktor v různých stupních v nucleus accumbens a dorsal striatum, stejně jako v prefrontálním kortexu, amygdale, hippocampu, jádře lůžka stria terminis a intersticiálním jádru zadní končetiny předního komisaře. Pouze kokain a etanol indukují ΔFosB v laterálním septu, všechny léky s výjimkou kanabinoidů indukují ΔFosB v periaqueduktální šedé a kokain je jedinečný při indukci ΔFosB v ergických buňkách kyseliny gama-aminomáselné (GABA) v zadní ventrální tegmentální oblasti (Perrotti et al. 2005, 2008). Navíc byl prokázán, že morfin indukuje ΔFosB ve ventrálním pallidum (McDaid et al. 2006a). V každé z těchto oblastí se jedná o 35-37 kD isoformy ΔFosB, které se hromadí s chronickou expozicí léčiva a přetrvávají po relativně dlouhou dobu během vysazení.
Tabulka 4
Srovnání oblastí mozku, které vykazují indukci ΔFosB po chronickém vystavení reprezentativním lékům zneužívánía.
| kokain | morfium | ethanol | kanabinoidy | |
| nucleus accumbens | ||||
| jádro | + | + | + | + |
| skořápka | + | + | + | + |
| hřbetní striatum | + | + | + | + |
| ventrální pallidumb | nd | + | nd | nd |
| prefrontální kůrac | + | + | + | + |
| boční septa | + | - | + | - |
| střední septa | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| hippocampus | ||||
| zubatý gyrus | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| Amygdala | ||||
| bazolaterální | + | + | + | + |
| centrální | + | + | + | + |
| mediální | + | + | + | + |
| periaqueductal šedá | + | + | + | - |
| ventrální tegmentální oblast | + | - | - | - |
| substantia nigra | - | - | - | - |
· ↵Tabulka neukazuje relativní hladiny indukce ΔFosB různými léky. Viz Perrotti a kol. (2008) pro tyto informace.
· ↵b Účinky kokainu, etanolu a kanabinoidů na indukci ΔFosB ve ventrálním pallidum nebyly dosud studovány, ale tato indukce byla pozorována v reakci na metamfetamin (McDaid et al., 2006b).
· ↵c Indukce ΔFosB je pozorována v několika subregionech prefrontální kůry, včetně infralimbické (mediální prefrontální) a orbitofrontální kůry.
Hlavním cílem pro budoucí výzkum je provedení studií, analogických s těmi popsanými výše pro nucleus accumbens, pro vymezení neurálních a behaviorálních fenotypů zprostředkovaných ΔFosB pro každou z těchto oblastí mozku. To představuje obrovský závazek, přesto je zásadní pro pochopení globálního vlivu ΔFosB na proces závislosti.
Nedávno jsme učinili významný krok v tomto ohledu pomocí virového zprostředkovaného přenosu genů pro charakterizaci působení ΔFosB v subregionu prefrontální kůry, konkrétně v orbitofrontálním kortexu. Tato oblast byla silně zapojena do závislosti, zejména přispívá k impulsivitě a kompulzivitě, která charakterizuje závislý stav (Kalivas & Volkow 2005). Je zajímavé, že na rozdíl od nucleus accumbens, kde samokontroly a jokerované kokain vyvolávají srovnatelné hladiny ΔFosB, jak bylo poznamenáno dříve, jsme pozorovali, že samotné podávání kokainu způsobuje několikanásobně větší indukci ΔFosB v orbitofronální kůře, což naznačuje, že tato reakce může souviset s volitivními aspekty podávání léků (Winstanley a kol. 2007). Poté jsme použili testy pozornosti a rozhodování hlodavců (např. Testy sériové reakce s pěti volbami a testy zpoždění a diskontování), abychom zjistili, zda ΔFosB v orbitofronální kůře přispívá k změnám v poznávání indukovaných léčivem. Zjistili jsme, že chronická léčba kokainem vede k toleranci na kognitivní poruchy způsobené akutním kokainem. Virově zprostředkovaná nadměrná exprese ΔFosB v této oblasti napodobovala účinky chronického kokainu, zatímco nadměrná exprese dominantního negativního antagonisty, ΔJunD, zabraňuje této adaptaci chování. Analýzy mikroskopické exprese DNA identifikovaly několik potenciálních molekulárních mechanismů, které jsou základem této změny chování, včetně nárůstu transkripce metabotrofního glutamátového receptoru mGluR5 a GABA zprostředkovaného kokainem a ΔFosBA receptor, stejně jako látka P (Winstanley a kol. 2007). Vliv těchto a mnoha dalších předpokládaných cílů ΔFosB vyžaduje další zkoumání.
Tato zjištění ukazují, že ΔFosB pomáhá zprostředkovat toleranci k kognitivně narušujícímu účinku kokainu. Uživatelé, kteří prožívají toleranci vůči škodlivým účinkům kokainu, jsou pravděpodobnější, že se stanou závislí na kokainu, zatímco ti, kteří zjistí, že droga je narušená v práci nebo ve škole, je méně pravděpodobné, že se stanou závislí (Shaffer & Eber 2002). Tolerance k kognitivnímu narušení způsobenému akutním kokainem u osob s kokainem může proto usnadnit udržení závislosti. Tímto způsobem může indukce ΔFosB v orbitofrontálním kortexu podporovat závislý stav podobný jeho akcím v nucleus accumbens, kde ΔFosB podporuje návyk tím, že zvyšuje odměňující a motivující motivační účinky léčiva.
8. Epigenetické mechanismy působení ΔFosB
Až donedávna se všechny studie transkripční regulace v mozku opíraly o měření hladin mRNA v ustáleném stavu. Například hledání cílových genů ΔFosB zahrnovalo identifikaci mRNA up- nebo downregulované po nadměrné expresi ΔFosB nebo ΔcJun, jak bylo uvedeno výše. Tato úroveň analýzy byla velmi užitečná při identifikaci domnělých cílů pro ΔFosB; je však ze své podstaty omezen v poskytování vhledu do příslušných příslušných mechanismů. Spíše se všechny studie mechanismů opíraly o opatření in vitro, jako je vazba ΔFosB na sekvence promotoru genu v testech gelového posunu nebo regulace FFosB promotoru aktivity genu v buněčné kultuře. To je neuspokojivé, protože mechanismy regulace transkripce ukazují dramatické odchylky od buněčného typu k buněčnému typu, takže je prakticky zcela neznámé, jak zneužívaná droga neboli ΔFosB reguluje své specifické geny v mozku in vivo.
Studie epigenetických mechanismů umožňují poprvé tlačit obálku o krok dále a přímo zkoumat transkripční regulaci v mozku chování zvířat (Tsankova a kol. 2007). Historicky termín epigenetika popisuje mechanismy, kterými mohou být zděděny buněčné znaky bez změny sekvence DNA. Tento výraz používáme obecněji tak, abychom zahrnuli "strukturální přizpůsobení chromozomálních oblastí tak, aby registrovali, signalizovali nebo udržovali pozměněné stavy činnosti" (Bird 2007). Nyní tedy víme, že aktivita genů je řízena kovalentní modifikací (např. Acetylací, methylací) histonů v blízkosti genů a náborem různých typů koaktivátorů nebo korepresorů transkripce. Testy chromatinové imunoprecipitace (ChIP) umožňují využít této rostoucí znalosti biologie chromatinu ke stanovení aktivačního stavu genu v konkrétní oblasti mozku zvířete léčeného zneužívaným lékem.
Příklady toho, jak studie regulace chromatinu pomáhají porozumět detailním molekulárním mechanismům působení kokainu a ΔFosB, jsou uvedeny v číslo 3. Jak bylo uvedeno výše, ΔFosB může fungovat buď jako transkripční aktivátor nebo represor v závislosti na použitém cílovém genu. Abychom získali přehled o těchto činnostech, analyzovali jsme stav chromatinu dvou reprezentativních genových cílů pro ΔFosB, cdk5, který je indukován pomocí ΔFosB a c-fos, který je potlačován v nucleus accumbens. Chromatinové imunoprecipitační studie prokázaly, že kokain aktivuje gen cdk5 v této oblasti mozku následující kaskádou: ΔFosB se váže na gen cdk5 a nabral histon acetyltransferázy (HAT, které acetyláty v okolí histonů) a SWI-SNF faktory; obě akce podporují transkripci genu (Kumar a kol. 2005; Levine a kol. 2005). Chronický kokain dále zvyšuje acetylaci histonu prostřednictvím fosforylace a inhibice histonových deacetyláz (HDAC, které normálně deacetylátují a potlačují geny; Renthal et al. 2007). Naproti tomu kokain potlačuje gen c-fos: když se ΔFosB váže na tento gen, objevuje HDAC a možná histonmethyltransferasy (HMT, které methylují nedaleko histonů) a tím inhibuje transkripci c-fosčíslo 3; Renthal et al. v tisku). Ústřední otázka zní: co určuje, zda ΔFosB aktivuje nebo potlačuje gen, když se váže na promotor tohoto genu?
Obrázek 3
Epigenetické mechanismy působení ΔFosB. Obrázek znázorňuje velmi odlišné důsledky, pokud se ΔFosB váže na gen, který aktivuje (např. Cdk5) versus represí (např. C-fos). (a) Na promotoru cdk5 získává ΔFosB HAT a SWI-SNF faktory, které podporují aktivaci genu. Existují také důkazy o vyloučení HDAC (viz text). (b) Naopak, u promotoru c-fos, ΔFosB rekrutuje HDAC1 stejně jako možná HMT, které potlačují genovou expresi. A, P a M znázorňují acetylaci histonu, fosforylaci a metylaci.
Tyto rané studie epigenetických mechanismů drogové závislosti jsou vzrušující, protože slibují, že odhalí zásadně nové informace týkající se molekulárních mechanismů, kterými drogy zneužívají, regulují genovou expresi v nucleus accumbens a dalších oblastech mozku. Kombinace DNA expresních polí s tzv. ChIP na čipových testech (kde změny struktury chromatinu nebo vázání transkripčního faktoru mohou být analyzovány na genomu) povedou k identifikaci cílových genů pro léky a ΔFosB s mnohem větším stupněm důvěry a úplnosti. Navíc epigenetické mechanismy jsou obzvláště atraktivními kandidáty na zprostředkování velmi dlouhotrvajících jevů, které jsou ústředním bodem závislosti. Tímto způsobem dochází ke změnám v histonových modifikacích indukovaných léčivem a ΔFosB a souvisejících epigenetických změnách, které poskytují potenciální mechanismy, kterými transkripční změny mohou přetrvávat dlouho po ukončení expozice léčiva a možná dokonce i po degradaci ΔFosB na normální hladiny.
9. Závěry
Schéma indukce ΔFosB v nucleus accumbens chronickým vystavením přirozeným odměnám, stresu nebo zneužívání drog vyvolává zajímavou hypotézu týkající se normálního fungování proteinu v této oblasti mozku. Jak je znázorněno v číslo 2existuje za normálních podmínek znatelná hladina ΔFosB v nucleus accumbens. To je jedinečné pro striatální oblasti, protože ΔFosB je prakticky nezjistitelný jinde v mozku na počátku. Předpokládáme, že hladiny ΔFosB v nucleus accumbens představují čtení expozice jednotlivce emočním stimulům, pozitivním i negativním, integrovaným po relativně dlouhou dobu vzhledem k časovým vlastnostem proteinu. Částečné rozdíly v buněčné specificitě indukce ΔFosB odměňováním versus averzivní podněty jsou špatně pochopeny a je zapotřebí další práce k objasnění funkčních důsledků těchto rozdílů. Dále předpokládáme, že jelikož vyšší úrovně emoční stimulace indukují více ΔFosB v neuronech nucleus accumbens, fungování neuronů se změní tak, aby se staly citlivějšími na odměňující se podněty. Tímto způsobem by indukce ΔFosB podporovala paměť související s odměnou (tj. Emoční) prostřednictvím aferentních projektů nucleus accumbens. Za normálních okolností by vyvolání mírných hladin ΔFosB odměňováním nebo averzivními podněty bylo adaptivní zvýšením přizpůsobení zvířete výzvám v oblasti životního prostředí. Nadměrná indukce ΔFosB pozorovaná za patologických podmínek (např. Chronické vystavení zneužívané droze) by však vedla k nadměrné senzibilizaci obvodů nucleus accumbens a nakonec přispěla k patologickému chování (např. Nutkavé hledání a užívání drog) spojené s drogovou závislostí. Indukce ΔFosB v jiných oblastech mozku by pravděpodobně přispěla k odlišným aspektům závislého stavu, jak naznačují nedávná zjištění působení ΔFosB v orbitofrontální kůře.
Pokud je tato hypotéza správná, vyvolává to zajímavou možnost, že hladiny ΔFosB v nucleus accumbens nebo možná v jiných oblastech mozku by mohly být použity jako biomarker k posouzení stavu aktivace obvodů odměny jednotlivce, jakož i míry, do jaké jedinec je „závislý“, a to jak během vývoje závislosti, tak při jejím postupném ústupu během prodlouženého vysazení nebo léčby. Na zvířecích modelech bylo prokázáno použití ΔFosB jako markeru stavu závislosti. Dospívající zvířata vykazují mnohem větší indukci ΔFosB ve srovnání se staršími zvířaty, což je v souladu s jejich větší náchylností k závislosti (Ehrlich a kol. 2002). Navíc útlum odměňujícího účinku nikotinu na GABAB receptor pozitivního alosterického modulátoru je spojen s blokádou indukce nikotinu ΔFosB v nucleus accumbens (Mombereau a kol. 2007). Ačkoli je vysoce spekulativní, lze předpokládat, že malé molekuly PET ligandu s vysokou afinitou k ΔFosB by mohly být použity k diagnostice návykových poruch a sledování pokroku během léčby.
A konečně, samotný ΔFosB nebo některý z mnoha genů, které reguluje - identifikované pomocí expresních polí DNA nebo ChIP na čipových testech - představují potenciální cíle pro vývoj zásadně nových způsobů léčby drogové závislosti. Věříme, že je nezbytně nutné hledat nad rámec tradičních lékových cílů (např. Neurotransmiterové receptory a transportéry) potenciální léčiva pro závislost. Transkripční mapy pro celý genom schopné dnešních pokročilých technologií poskytují slibný zdroj těchto nových cílů v našem úsilí o lepší léčbu a konečné vyléčení návykových poruch.
Poděkování
Zveřejnění. Autor nepřihlásí žádné střety zájmů při přípravě tohoto přehledu.
Poznámky pod čarou
· Jeden příspěvek 17 na téma diskusního setkání „Neurobiologie závislosti: nové pohledy“.
· © 2008 Královská společnost
Reference
1. ↵
1. Alibhai IN,
2. Zelená CK,
3. Potaškin JA,
4. Nestler EJ
2007 Regulace exprese fosB a ΔfosB mRNA: studie in vivo a in vitro. Brain Res. 1143, 22-33. dva: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
2. ↵
1. Ang E,
2. Chen J,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Holland J,
6. Schaeffer E,
7. Nestler EJ
2001 Indukce NFκB v nucleus accumbens chronickým podáním kokainu. J. Neurochem. 79, 221-224. dva: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
3. ↵
1. Asanuma M,
2. Cadet JL
1998 Zvýšená aktivita vazebné DNA NFκB indukovaná metamfetaminem je atenuovaná u transgenních myší superoxid dismutázy. Mol. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Berton O,
2. a kol.
2007 Indukce ΔFosB v periaqueductal šedé stresem podporuje aktivní odpovědi na zvládnutí. Neuron. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
5. ↵
1. Bibb JA,
2. a kol.
2001 Účinky chronické expozice kokainu jsou regulovány neuronálním proteinem Cdk5. Příroda. 410, 376-380. dva: 10.1038 / 35066591.
6. ↵
1. Pták A
2007 Vnímání epigenetiky. Příroda. 447, 396-398. dva: 10.1038 / nature05913.
7. ↵
1. Carle TL,
2. Ohnishi YN,
3. Ohnishi YH,
4. Alibhai IN,
5. Wilkinson MB,
6. Kumar A,
7. Nestler EJ
2007 Absence konzervované C-terminální degronové domény přispívá k jedinečné stabilitě ΔFosB. Eur. J. Neurosci. 25, 3009–3019. dva: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
8. ↵
1. Carlezon WA, Jr,
2. Duman RS,
3. Nestler EJ
2005 Mnoho tváří CREBu. Trendy Neurosci. 28, 436-445. dva: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
9. ↵
1. Cenci MA
2002 Transkripční faktory podílející se na patogenezi dyskineze vyvolané l-DOPA u potkaního modelu Parkinsonovy choroby. Aminokyseliny. 23, 105–109.
10. ↵
1. Chen JS,
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. Hiroi N,
5. Nakabeppu Y,
6. Doufám, BT,
7. Nestler EJ
1995 Regulace proteinů typu ΔFosB a FosB pomocí elektrokonvulzivního záchvatu (ECS) a kokainu. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.
11. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Doufám, BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
1997 Chronic FRAs: stabilní varianty ΔFosB indukované v mozku chronickými léčebnými postupy. J. Neurosci. 17, 4933-4941.
12. ↵
1. Chen JS,
2. Zhang YJ,
3. Kelz MB,
4. Steffen C,
5. Ang ES,
6. Zeng L,
7. Nestler EJ
2000 Indukce cyklin-dependentní kinázy 5 v hipokampu chronickými elektrokonvulzivními záchvaty: úloha ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971.
13. ↵
1. Chen J,
2. Newton SS,
3. Zeng L,
4. Adams DH,
5. Dow AL,
6. Madsen TM,
7. Nestler EJ,
8. Duman RS
2003 snížení regulace beta-vazebného proteinu CCAAT-enhanceru u transgenních myší ΔFosB a elektrokonvulzivních záchvatů. Neuropsychopharmacology. 29, 23-31. dva: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Vlastní DW
2003 ΔFosB zvyšuje motivaci kokainu. J. Neurosci. 23, 2488-2493.
15. ↵
1. Deroche-Gamonet V,
2. a kol.
2003 Receptor glukokortikoidu jako potenciální cíl snížit užívání kokainu. J. Neurosci. 23, 4785-4790.
16. ↵
1. Dobrazanski P,
2. Noguchi T,
3. Kovary K,
4. Rizzo CA,
5. Lazo PS,
6. Bravo R
1991 Oba produkty fosB genu, FosB a jeho krátké formy, FosB / SF, jsou transkripční aktivátory ve fibroblastech. Mol. Cell Biol. 11, 5470-5478.
17. ↵
1. Ehrlich ME,
2. Sommer J,
3. Canas E,
4. Unterwald EM
2002 Periadolescentní myši vykazují zvýšenou regulaci ΔFosB v reakci na kokain a amfetamin. J. Neurosci. 22, 9155-9159.
18. ↵
1. Graybiel AM,
2. Moratalla R,
3. Robertson HA
1990 Amfetamin a kokain indukují specifickou aktivaci genu c-fos ve střízově-matricích a limbickou subdivizi striatu. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 87, 6912-6916. dva: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
19. ↵
1. Zelená CK,
2. Alibhai IN,
3. Hommel JD,
4. DiLeone RJ,
5. Kumar A,
6. Theobald DE,
7. Neve RL,
8. Nestler EJ
2006 Indukce exprese ICER v jádře accumbens stresem nebo amfetaminem zvyšuje behaviorální reakce na emocionální podněty. J. Neurosci. 26, 8235-8242.
20. ↵
1. Zelená CK,
2. Alibhai IN,
3. Unterberg S,
4. Neve RL,
5. Ghose S,
6. Tamminga CA,
7. Nestler EJ
2008 Indukce aktivačních transkripčních faktorů (ATF) ATF2, ATF3 a ATF4 v nucleus accumbens a jejich regulace emočního chování. J. Neurosci. 28, 2025-2032. dva: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
21. ↵
1. Hiroi N,
2. Brown J,
3. Haile C,
4. Ye H,
5. Greenberg ME,
6. Nestler EJ
1997 FosB mutantní myši: ztráta chronické kokainové indukce proteinů souvisejících s Fos a zvýšená citlivost na psychomotorické a odměňující účinky kokainu. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 94, 10 397–10 402. dva: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Hiroi N,
2. Brown J,
3. Ye H,
4. Saudou F,
5. Vaidya VA,
6. Duman RS,
7. Greenberg ME,
8. Nestler EJ
1998 Základní úloha fosB genu v molekulárních, buněčných a behaviorálních akcích elektrokonvulzivních záchvatů. J. Neurosci. 18, 6952-6962.
23. ↵
1. naděje B,
2. Kosofsky B,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ
1992 Regulace exprese IEG a vazby AP-1 chronickým kokainem v nucleus accumbens krys. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 89, 5764-5768. dva: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
24. ↵
1. Doufám, BT,
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. Vlastní DW,
5. Iadarola MJ,
6. Nakabeppu Y,
7. Duman RS,
8. Nestler EJ
1994 Indukce dlouhotrvajícího AP-1 komplexu složeného ze změněných proteinů typu Fos v mozku chronickým kokainem a dalšími chronickými léčebnými postupy. Neuron. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
25. ↵
1. Jorissen H,
2. Ulery P,
3. Henry L,
4. Gourneni S,
5. Nestler EJ,
6. Rudenko G.
2007 Dimerizace a DNA-vazebné vlastnosti transkripčního faktoru ΔFosB. Biochemie. 46, 8360-8372. dva: 10.1021 / bi700494v.
26. ↵
1. Kalivas PW,
2. Volkow ND
2005 Neurální základ závislosti: patologie motivace a volby. Dopoledne. J. Psychiatry. 162, 1403-1413. dva: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
27. ↵
1. Kauer JA,
2. Malenka RC
2007 Synaptická plasticita a závislost. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844-858. dva: 10.1038 / nrn2234.
28. ↵
1. Kelz MB,
2. a kol.
1999 Exprese transkripčního faktoru ΔFosB v mozku řídí citlivost na kokain. Příroda. 401, 272-276. dva: 10.1038 / 45790.
29. ↵
1. Kumar A,
2. a kol.
2005 Chromatin remodeling je klíčový mechanismus, který je základem kokainu indukované plasticity v striatu. Neuron. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
30. ↵
1. Lee KW,
2. Kim Y,
3. Kim AM,
4. Helmin K,
5. Nairn AC,
6. Greengard P
2006 Diktární tvorba dendritické páteře indukovaná kokainem v D1 a D2 dopaminových receptorech obsahujících špinavé neurony v nucleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 103, 3399-3404. dva: 10.1073 / pnas.0511244103.
31. ↵
1. Levine A,
2. Guan Z,
3. Barco A,
4. Xu S,
5. Kandel E,
6. Schwartz J
2005 CREB-vazebný protein kontroluje odpověď na kokain acetylačními histony na promotoru fosB v myším striatum. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 102, 19 186-19 191. dva: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. ↵
1. Liu HF,
2. Zhou WH,
3. Zhu HQ,
4. Lai MJ,
5. Chen WS
2007 Mikroinjekce M (5) muskarinového receptoru antisense oligonukleotidu do VTA inhibuje expresi FosB v NAc a hipokampu potkanů senzitizovaných heroinem. Neurosci. Býk. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Mackler SA,
2. Korutla L,
3. Cha XY,
4. Koebbe MJ,
5. Fournier KM,
6. Bowers MS,
7. Kalivas PW
2000 NAC-1 je protein mozku POZ / BTB, který může zabránit senzibilizaci vyvolané kokainem u potkanů. J. Neurosci. 20, 6210-6217.
34. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
2003 Regulace genové exprese a odměňování kokainu pomocí CREB a ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208-1215. dva: 10.1038 / nn1143.
35. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
2004 ΔFosB: molekulární přepínač pro dlouhodobou adaptaci v mozku. Mol. Brain Res. 132, 146-154. dva: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. McDaid J,
2. Dallimore JE,
3. Mackie AR,
4. Napier TC
Změny v akumbalovém a pallidálním pCREB a ΔFosB u morfinu-senzitizovaných krys: korelace s elektrofyziologickými opatřeními vyvolanými receptory ve ventrálním pallidum. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.
37. ↵
1. McDaid J,
2. Graham MP,
3. Napier TC
Methamphetaminem indukovaná senzitizace mění různě pCREB a ΔFosB v celém limbickém okruhu savčího mozku. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064-2074. dva: 10.1124 / mol.106.023051.
38. ↵
1. Mombereau C,
2. Lhuillier L,
3. Kaupmann K,
4. Cryan JF
Blokáda odměnlivých vlastností nikotinu vyvolaná 2007 GABAB receptorem pozitivní modulace je spojena se snížením akumulace buněk jádra accumbens ΔFosB. J. Pharmacol. Exp. Terapie. 321, 172-177. dva: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. ↵
1. Moratalla R,
2. Elibol R,
3. Vallejo M,
4. Graybiel AM
1996 Změny na úrovni sítě v expresi indukovatelných proteinů Fos-Jun v striatu během chronické léčby a odvykání kokainu. Neuron. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
40. ↵
1. Morgan JI,
2. Curran T
1995 Okamžité časné geny: deset let později. Trendy Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
41. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
Dopaminové receptory 2005 D1 modulují indukci ΔFosB v potkaních striatech po intermitentním podání morfinu. J. Pharmacol. Exp. Terapie. 314, 148-155. dva: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
1991 Přirozeně se vyskytující zkrácená forma FosB, která inhibuje transkripční aktivitu Fos / Jun. Buňka. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
43. ↵
1. Nestler EJ
2001 Molekulární základ dlouhodobé plasticity, která je základem závislosti. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119-128. dva: 10.1038 / 35053570.
44. ↵
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. Vlastní DW
2001 ΔFosB: trvalý molekulární přepínač pro závislost. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 98, 11 042-11 046. dva: 10.1073 / pnas.191352698.
45. ↵
1. Norrholm SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Taylor JR,
6. Greengard P
2003 Proliferace dendritických trupů indukovaná kokainem v nucleus accumbens závisí na aktivitě cyklin-dependentní kinázy-5. Neurovědy. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
46. ↵
1. Nye HE,
2. Nestler EJ
1996 Indukce chronického Fras (Fos-příbuzné antigeny) v mozku krys chronickým podáním morfinu. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.
47. ↵
1. Nye H,
2. Doufám, BT,
3. Kelz M,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
1995 Farmakologické studie regulace kokainu u chronické indukce Fra (Fos-related antigen) v striatu a nucleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. Terapie. 275, 1671-1680.
48. ↵
1. O'Donovan KJ,
2. Tourtellotte WG,
3. Millbrandt J,
4. Baraban JM
1999 Rodina EGR transkripčně-regulačních faktorů: pokrok na rozhraní molekulární a systémové neurovědy. Trendy Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
49. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve R,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
2006 ΔFosB v nucleus accumbens reguluje instrumentální chování a motivaci, které jsou posilovány potravinami. J. Neurosci. 26, 9196-9204. dva: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
50. ↵
1. Peakman M.-C,
2. a kol.
2003 Inducibilní exprese dominantního negativního mutantu c-Jun u transgenních myší snižuje citlivost na kokain. Brain Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
51. ↵
1. Pérez-Otano I,
2. Mandelzys A,
3. Morgan JI
1998 MPTP-Parkinsonismus je doprovázen persistentní expresí proteinu podobného Δ-FosB v dopaminergních cestách. Mol. Brain Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery P,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
2004 Indukce ΔFosB v oblastech mozku souvisejících s odměnou po chronickém stresu. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. dva: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. a kol.
2005 ΔFosB se akumuluje v populaci GABAergních buněk v zadním ocasu ventrální tegmentální oblasti po léčbě psychostimulanty. Eur. J. Neurosci. 21, 2817-2824. dva: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
54. ↵
1. Perrotti LI,
2. a kol.
2008 Odlišné vzorce indukce ΔFosB v mozku drogami zneužívání. Synapse. 62, 358-369. dva: 10.1002 / syn.20500.
55. ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Účinky etanolu u transgenních myší ΔFosB. Soc. Neurosci. Břišní svaly. 745.16.
56. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
1997 Společné nervové substráty pro návykové vlastnosti nikotinu a kokainu. Věda. 275, 83-86. dva: 10.1126 / science.275.5296.83.
57. ↵
1. Renthal W,
2. a kol.
2007 Histone deacetyláza 5 epigeneticky řídí adaptace chování na chronické emocionální podněty. Neuron. 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
58. ↵
Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ V tisku. ΔFosB zprostředkovává epigenetickou desenzibilizaci genu c-fos po chronickém amfetaminu. J. Neurosci.
59. ↵
1. Robinson TE,
2. Kolb B
2004 Strukturální plasticita spojená s expozicí zneužívání drog. Neurofarmakologie. 47, S33-S46. dva: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Russo, SJ a kol. Signalizace 2007 NFκB reguluje behaviorální a buněčnou plasticitu indukovanou kokainem. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.
61. ↵
1. Shaffer HJ,
2. Eber GB
2002 Časová progrese příznaků závislosti na kokainu v Národním průzkumu komorbidity v USA. Závislost. 97, 543-554. dva: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
62. ↵
1. Shippenberg TS,
2. Rea W
1997 Senzibilizace chování kokainu: modulace agonisty dynorfinu a kappa-opioidního receptoru. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
63. ↵
1. Taylor JR,
2. Lynch WJ,
3. Sanchez H,
4. Olausson P,
5. Nestler EJ,
6. Bibb JA
2007 Inhibice Cdk5 v nucleus accumbens zvyšuje pohybové aktivační a motivační motivační účinky kokainu. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 104, 4147-4152. dva: 10.1073 / pnas.0610288104.
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
2007 Snížení dietních preferencí způsobuje zvýšenou emocionalitu a riziko recidivy z jídla. Biol. Psychiatrie. 61, 1021-1029. dva: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL V tisku. Změny v dopaminové signalizaci zprostředkované ΔFosB jsou normalizovány chutnou dietou s vysokým obsahem tuku. Biol. Psychiatrie.
66. ↵
1. Tsankova N,
2. Renthal W,
3. Kumar A,
4. Nestler EJ
2007 Epigenetická regulace u psychiatrických poruch. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355-367. dva: 10.1038 / nrn2132.
67. ↵
1. Ulery PG,
2. Rudenko G,
3. Nestler EJ
2006 Regulace stability ΔFosB fosforylací. J. Neurosci. 26, 5131-5142. dva: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
68. ↵
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Úloha ΔFosB v nucleus accumbens při chronické sociální porážce. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.
69. ↵
Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Vliv ΔFosB v nucleus accumbens o přirozeném chování odměny. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.
70. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S
2002 ΔFosB reguluje běh kola. J. Neurosci. 22, 8133-8138.
71. ↵
1. Winstanley CA,
2. a kol.
Indukce 2007 ΔFosB v orbitofronální kůře zprostředkovává toleranci k kokainem indukované kognitivní dysfunkci. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. dva: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. Yen J,
2. Moudrost RM,
3. Tratner I,
4. Verma IM
1991 Alternativní sestřižená forma FosB je negativní regulátor transkripční aktivace a transformace proteiny Fos. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 5077-5081. dva: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
73. ↵
1. Young ST,
2. Porrino LJ,
3. Iadarola MJ
1991 Kokain indukuje striatální c-fos-imunoreaktivní proteiny prostřednictvím dopaminergních receptorů D1. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 1291-1295. dva: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
74. ↵
1. Zachariou V,
2. a kol.
2006 Důležitou roli pro ΔFosB v nucleus accumbens při morfinovém působení. Nat. Neurosci. 9, 205-211. dva: 10.1038 / nn1636.
· Complore
· Connotea
· Digg
· X
Články citující tento článek
o EW Klee,
o JO Ebbert,
o H. Schneider,
o RD Hurt,
o a SC Ekker
Zebrafish pro studium biologických účinků nikotinu Nikotin Tob Res Květen 1, 2011 13: 301-312
o LA Briand,
o FM Vassoler,
o RC Pierce,
o RJ Valentino,
o a JA Blendy
Ventrální tegmentální přídavky při stresově indukované obnově: Úloha proteinu vázaného na odpověď cAMP Neurosci. Prosinec 1, 2010 30: 16149-16159
o V. Vialou,
o I. bludiště,
o W. Renthal,
o QC LaPlant,
o EL Watty,
o E. Mouzon,
o S. Ghose,
o CA Tamminga,
o a EJ Nestler
Faktor odběru séra podporuje odolnost vůči chronickému společenskému stresu prostřednictvím indukce {Delta} FosBJ. Neurosci. Říjen 27, 2010 30: 14585-14592
o F. Kasanetz,
o V. Deroche-Gamonet,
o N. Berson,
o E. Balado,
o M. Lafourcade,
o O. Manzoni,
o a PV Piazza
Přechod na závislost je spojen s trvalým poškozením v Synaptic PlasticityScience Červen 25, 2010 328: 1709-1712
o Y. Liu,
o BJ Aragona,
o KA Young,
o DM Dietz,
o M. Kabbaj,
o M. Mazei-Robison,
o EJ Nestler,
o a Z. Wang
Nucleus accumbens dopaminuje zprostředkování amfetaminového poškození společenské vazby u monogamních druhů hlodavcůProc. Natl. Acad. Sci. USA Leden 19, 2010 107: 1217-1222
o I. bludiště,
o HE Covington,
o DM Dietz,
o Q. LaPlant,
o W. Renthal,
o SJ Russo,
o M. Mechanik,
o E. Mouzon,
o RL Neve,
o SJ Haggarty,
o Y. Ren,
o SC Sampath,
o YL Hurd,
o P. Greengard,
o A. Tarakhovského,
o A. Schaefer,
o a EJ Nestler
Podstatná role histonové methyltransferázy G9a v kokainem indukované plasticitě Věda Leden 8, 2010 327: 213-216
o SJ Russo,
o MB Wilkinson,
o MS Mazei-Robison,
o DM Dietz,
o I. bludiště,
o V. Krishnan,
o W. Renthal,
o A. Graham,
o SG Birnbaum,
o TA zelená,
o B. Robison,
o A. Lesselyong,
o LI Perrotti,
o CA Bolanos,
o A. Kumar,
o MS Clark,
o JF Neumaier,
o RL Neve,
o AL Bhakar,
o PA Barker,
o a EJ Nestler
Signál jaderného faktoru {kappa} B reguluje neuronovou morfologii a odměnu kokainu. Neurosci. Březen 18, 2009 29: 3529-3537
o Y. Kim,
o MA Teylan,
o M. Barone,
o A. Sands,
o AC Nairn,
o a P. Greengard
Tvorba dendritické páteře indukovaná methylfenidátem a exprese {Delta} FosB v nucleus accumbensProc. Natl. Acad. Sci. USA únor 24, 2009 106: 2915-2920
o RK Chandler,
o BW Fletcher,
o a ND Volkow
Léčba zneužívání drog a závislostí v systému trestního soudnictví: zlepšení veřejného zdraví a bezpečnosti JAMA leden 14, 2009 301: 183-190
o D. L Wallace,
o V. Vialou,
o L. Rios,
o TL Carle-Florencie,
o S. Chakravarty,
o A. Kumar,
o DL Graham,
o TA zelená,
o A. Kirk,
o SD Iniguez,
o LI Perrotti,
o M. Barrot,
o RJ DiLeone,
o EJ Nestler,
o a CA Bolanos-Guzman
Vliv {Delta} FosB v Nucleus Accumbens při přírodním odměňování souvisejících chováníJ. Neurosci. Říjen 8, 2008 28: 10272-10277
;
