Souběžné vystavení metamfetaminu a sexuálnímu chování zvyšuje následnou odměnu léku a způsobuje kompulzivní sexuální chování u samců potkanů ​​(2011)

J Neurosci. 2011 Nov 9;31(45):16473-82. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4013-11.2011.

Frohmader KS, Lehman MN, Laviolette SR, Cooled LM.

Zdroj

Oddělení anatomie a biologie buňky, Schulich škola medicíny a stomatologie, univerzita západního Ontaria, Londýn, Ontario N6A5C1, Kanada.

Abstraktní

Uživatelé metamfetaminu (Meth) uvádějí, že zvýšili sexuální potěšení, četné sexuální partnery a zapojili se do nechráněného sexu kvůli ztrátě inhibiční kontroly. Toto kompulzivní sexuální chování přispívá ke zvýšené prevalenci pohlavně přenosných infekcí, ale neurální základ pro to není znám. Již dříve jsme stanovili paradigma kompulzivního sexuálního chování u samců potkanů, u kterých byla viscerální choroba vyvolaná chloridem lithným spárována se sexuálním chováním (Davis et al., 2010; Frohmader et al., 2010a). Současná studie zkoumala účinky opakovaného podávání Meth na sexuální výkon, nutkavé sexuální chování a odměnu za sex nebo meth. Za prvé, výsledky ukázaly, že sedm denních dávek 2 mg / kg, ale ne 1 mg / kg, Meth zvýšilo latence pro zahájení páření. Toto poškození bylo zřejmé 30 min po posledním podání Meth, ale rozptýlené po 1 nebo 7 d následné abstinence léku. Opakovaná expozice 1 mg / kg Meth měla za následek nutkavé chování při hledání pohlaví 2 týdny po posledním podání Meth. Tento účinek byl závislý na podávání Meth souběžně se sexuálním zážitkem a nebyl pozorován u sexuálně zkušených zvířat, která dostávala Meth samotný. Souběžný Meth a sexuální zážitek navíc zlepšily preferenci podmíněných míst (CPP) pro Meth a pro souběžné Meth a páření ve srovnání s Meth nebo pářením samotným. Naproti tomu CPP pro páření samotné bylo sníženo. Tyto údaje společně ukazují, že spojení mezi užíváním drog a pářením může být vyžadováno pro vyjádření kompulzivního sexuálního chování a je korelováno se zvýšeným úsilím o odměnu za současnou expozici Meth a páření.

Předchozí částDalší část

Úvod

Onemocnění související se sexuálním zdravím u narkomanů zvyšují povědomí o účincích zneužívaných drog na sexuální chování, protože chronické užívání drog je spojeno s nebezpečnými sexuálními praktikami, které vedou ke zvýšené prevalenci pohlavně přenosných infekcí, včetně viru lidské imunodeficience (HIV) (Crowe a George, 1989; Peugh a Belenko, 2001; Sánchez a kol., 2002; Raj a kol., 2007; Fisher a kol., 2011). Tyto účinky léků na sexuální chování jsou dobře dokumentovány pro psychostimulační metamfetamin (Meth). Uživatelé meth často hlásí zvýšenou sexuální touhu, vzrušení a potěšení a identifikují tyto faktory jako primární motivaci k užívání drog (Semple a kol., 2002; Schilder a kol., 2005; Zelená a Halkitis, 2006). Zneužívání Meth je navíc běžně spojováno se ztrátou inhibičního řízení sexuálního chování nebo sexuálně kompulzivního chování (Halkitis a kol., 2001; McKirnan a kol., 2001; Rawson a kol., 2002; Zelená a Halkitis, 2006) a zvýšená prevalence HIV (Frosch a kol., 1996; Halkitis a kol., 2001; Parsons a Halkitis, 2002).

Lidské zprávy, které prokazují, že Meth je používán jako prediktor sexuálního rizikového chování, jsou založeny na vlastních zprávách od chronických uživatelů Meth, kterým chybí spolehlivé měření vztahu mezi užíváním Meth a sexuálním chováním (Frohmader a kol., 2010b). Vyšetření změn vyvolaných Meth v sexuálním chování v kontrolovaných experimentálních podmínkách za použití zvířecího modelu je tedy nezbytné pro pochopení komplexního vztahu mezi Meth a sexuálním chováním.

V poslední době naše laboratoř zkoumala účinky akutního Meth na kompulzivní sexuální vyhledávání u samců potkanů ​​(Frohmader a kol., 2010a). Tyto studie používaly podmíněné paradigma sexuální averze, kdy se samci krys naučili spojovat páření s následným viscerálním onemocněním (Peters, 1983; Agmo, 2002). Jakmile byla tato souvislost mezi pářením a averzivním podnětem prokázána, zvířata by nezačala spárovat chování (Davis a kol., 2010; Frohmader a kol., 2010a). Meth předběžná léčba jednoho týdne injekce před kondicionováním narušila získání inhibovaných pohlavních odpovědí (Frohmader a kol., 2010a). Meth-předem ošetřené samce krysy hledaly sexuální chování, i když páření bylo spojeno s averzivním podnětem; toto bylo nazýváno maladaptive nebo kompulzivní páření.

Vzhledem k tomu, že předchozí studie testující účinky akutního injekčního užívání drog a výzkumu zkoumajícího účinky opakovaného Meth na sexuální chování samců krysy jsou omezené, hlavním cílem této studie bylo zkoumat účinky opakovaného podávání Meth na různé aspekty sexuálního chování včetně výkon, kompulzivní hledání sexu a odměna. Za prvé, účinky opakovaného Meth na páření byly testovány po podání léku a po obdobích abstinence léků, aby se rozlišily mezi krátkodobými a dlouhodobými účinky Meth na sexuální funkci. Dále byly zkoumány účinky opakované meth administrace na maladaptivní sexuální chování, provádějící podmíněné paradigma sexuální averze. Kromě toho bylo rozhodnuto, zda jsou učené asociace mezi opakovanou expozicí Meth a sexuálním chováním zásadní pro účinky Meth na maladaptivní sexuální chování. Nakonec bylo testováno, zda opakovaná expozice Meth má za následek zvýšenou odměnu za Meth a / nebo páření, jak je určeno paradigmaty podmíněných preferencí místa (CPP).

Materiály a metody

Předměty

Dospělí samci krys Sprague Dawley (210 – 225 g) byli získáni z laboratoří Charles River Laboratory a umístěni v párech stejného pohlaví ve standardních klecích Plexiglas (domácí klece), které obsahovaly trubky z PVC pro obohacení prostředí. Zvířata byla chována v místnosti udržované v 12 / 12 h obráceném cyklu světlo / tma (světla na 11: 00 AM) s dostupným jídlem a vodou podle libosti. Všechny testy byly prováděny během temného cyklu pod červeným osvětlením. Stimulární samice (200 – 225 g; Charles River Laboratories) používané pro sexuální chování byly bilaterálně ovariektomizovány a dostaly subkutánní implantát obsahující 5% estradiol benzoátu a 95% cholesterolu. Pro indukci sexuální vnímavosti byly ženám podány 0.5 mg progesteronu v 0.1 ml sezamového oleje (sc) 4 h před sexuálním chováním. Experimentální postupy byly schváleny Výborem pro péči o zvířata na University of Western Ontario a na University of Michigan Committee on Animal Care and Use a byly v souladu s pokyny nastíněnými Kanadskou radou pro péči o zvířata a National Institutes of Health.

Experimentální návrhy

Sexuální chování

Současný experiment zkoumal účinky opakované Meth na sexuální výkon a motivaci bezprostředně po injekci léku a následných obdobích abstinence léků. Třicet tři samců krys získalo sexuální zkušenost v oddělených testovacích klecích (pářících arénách; 60 × 45 × 50 cm), které obsahovaly čisté ložní prádlo během pěti párovacích sezení dvakrát týdně. Během každého páření se samci nechali párovat s receptivní samicí až do zobrazení jedné ejakulace nebo pro 1 h, podle toho, co nastalo dříve. Jeden týden po posledním zasedání páření byli samci zvyklí na experimentální postupy a dostávali subkutánní injekci 1 ml / kg fyziologického roztoku po dobu tří po sobě následujících dnů. Po každé injekci byla zvířata umístěna do komor Plexiglas lokomotorické aktivity (40.5 × 40.5 cm; Med Associates) vybavených 16 x 16 fotobarovými poli; lokomoční aktivita byla zaznamenána pro 30 min. Kromě zaznamenávání ambulantního chování po injekci léčby, umístění samců do lokomotorických komor poskytlo prostředí související s léčivem odlišné od prostředí páření. Dále samci dostávali denně injekci 1 nebo 2 mg / ml / kg Meth nebo vehikulum (fyziologický roztok, 1 ml / kg; n = 11 každý) pro 7 po sobě následující dny. Po každé injekci se samci umístili do komor lokomotorické aktivity a lokomoční aktivita byla zaznamenávána pro 30 min, poté se vrátili do svých klecí. V poslední den podávání Meth byly muži odebrány z komory lokomotorické aktivity po 30 min a umístěny do pářící arény pro testování účinků Meth na sexuální chování. Zvířata byla znovu testována na sexuální chování v párících arénách po 1 d nebo 1 týdnu abstinence léku.

Během páření byly pozorovány a zaznamenávány standardní parametry pro sexuální chování, včetně latencí k montáži (čas od zavedení samice k první horečce) a intromise (čas od zavedení samice do první intromiace), které jsou indikátorem sexuální motivace (Hull a kol., 2002), jakož i latence k ejakulaci (čas od první intromiace do ejakulace), počty úponů a intromací před ejakulací a postejaculační interval, což jsou míry sexuální výkonnosti (Hull a kol., 2002; Pfaus, 2009). Rozdíly mezi skupinami byly stanoveny pro každý parametr sexuálního chování pomocí neparametrické analýzy Kruskal – Wallis a Dunn's post hoc srovnávání, na hladinách významnosti 0.05.

Pohybová aktivita

Lokomotorická aktivita po každé injekci Meth byla analyzována pomocí analytického softwaru Med Associates jako vzdálenost ujetá v 5minutových intervalech. Skupinové rozdíly byly zkoumány pomocí neparametrické analýzy Kruskal – Wallis a Dunn's post hoc srovnání. Pro zkoumání Meth-indukované lokomotorické senzibilizace byla Meth-indukovaná aktivita během posledního 10 min testu porovnána mezi prvním a sedmým injekčním dnem v rámci každé skupiny léčené dávkou léku s použitím párových injekcí. t testů. Úroveň významnosti 0.05 byla aplikována na všechna srovnání.

Podmíněná sexuální averze

Experiment 1.

Za prvé, samci krys 50 byli navyknuti na injekce fyziologického roztoku po dobu tří po sobě jdoucích dnů a samci získali sexuální zkušenost během tří sezení. Před každým pářením bylo zvířatům injikováno buď 1 mg / kg Meth nebo 1 ml / kg fyziologického roztoku (sc), umístěného do párujících arén, a 30 min později byly ponechány v klidu s receptivní samicí až do ejakulace nebo 1 h. Byly zaznamenány a analyzovány parametry sexuálního chování (viz výše Sexuální chování). O dva týdny později byla zvířata vystavena podmíněnému paradigmatu sexuální averze. Muži byli rozděleni do čtyř experimentálních skupin podle předběžného zpracování (Meth nebo fyziologický roztok) a kondicionování [chlorid lithný (LiCl) -párový nebo -párový]; skupiny byly nepárové fyziologickým roztokem (n = 12), nespárované s metry (n = 12), solný roztok (n = 13) a Meth-paired (n = 13). Podmíněné paradigma averze se skládalo z osmi po sobě jdoucích pokusů o 2 d. Během prvního dne byli všichni samci umístěni do pářící arény pro 10 min habituační období, po kterém byla zavedena receptivní samička. Samice byly před pářením voněny tampónovým mandlovým olejem na krku a patě ocasu, protože bylo prokázáno, že čichové podněty usnadňují chování mužského přístupu a posilují kondici (Lawrence a Kiefer, 1987; Agmo, 2002). Mužům bylo dovoleno párovat se pro 30 min nebo do jedné ejakulace. Pokud se v první 15 min. Nevyskytla intromence, páření bylo ukončeno. Jedna minuta po ejakulaci nebo ukončení studie byla mužům podána intraperitoneální injekce 127.2 mg / kg intraperitoneální injekce 10 ml / kg LiCl (párové samci) nebo fyziologického roztoku (nepárovaní muži). LiCl nebo fyziologický roztok byly podávány bez ohledu na to, zda došlo ke spojení. Následující den obdrželi nepárovaní samci injekci 10 ml / kg LiCl, zatímco párovaní muži dostali fyziologický roztok. Zvířata byla po injekcích vrácena do domácí klece.

Experiment 2.

Testování, zda účinky předběžného zpracování Meth na podmíněnou averzi na sex závisly na současné expozici Meth a páření nebo na samotném Meth, byl proveden další experiment. Mužské krysy (n = 20) obdržel sexuální zkušenost během pěti páření, ale bez léčby Meth nebo fyziologickým roztokem (n = 10 každý). Místo toho, 1 týden po sexuální zkušenosti, dostali sedm injekcí jednou denně buď Meth (1 mg / kg, sc) nebo fyziologický roztok a 2 týdnů později byly podrobeny podmíněné paradigmě sexuální averze (viz Experiment 1, výše).

Pro oba experimenty a během každého pokusu o kondicionování byly analyzovány parametry sexuálního chování a pro každou kondiční studii byly stanoveny skupinové rozdíly pomocí dvoucestné ANOVA (faktory: předběžná úprava Meth / fyziologický roztok, kondicionování). Pearson χ2 analýza byla použita pro porovnání rozdílů mezi skupinami v procentech mužů, kteří vykazovali koně, intromence nebo ejakulaci v rámci každé kondiční cesty.

Upřednostňovaná předvolba místa

K testování, zda předúprava pervitinu ovlivnila odměnu za pervitin nebo sexuální chování, byly provedeny experimenty CPP. Pro všechny CPP experimenty bylo použito tříkomorové zařízení (Med Associates) obsahující dvě větší vnější komory (28 × 22 × 21 cm) s rozlišitelnými vizuálními a hmatovými narážkami a oddělené malým centrálním prostorem (13 × 12 × 21 cm) . Dveře na obou stranách centrálního oddělení oddělovaly komory a mohly být zvednuty, aby umožňovaly zvířatům volný pohyb v celém aparátu, nebo sníženy, aby byla omezena na určitou oblast. Přístroj byl vybaven fotobrády k měření času stráveného v každé komoře. První den byl proveden 15minutový test, aby se stanovila počáteční preference každého zvířete, přičemž každé zvíře se nechalo volně se pohybovat mezi komorami aparátu CPP. Mezi experimentálními skupinami nebyly zjištěny žádné významné preference ani pro jednu komoru. Zvířata byla ze studie vyloučena, pokud vykazovali rozšířenou preferenci pro konkrétní komoru (rozdíl nad 120 s; ukazuje <10% subjektů). Kondicionování bylo prováděno během dnů 2 a 3. Během kondicionování byla původně nepřednostní komora (spárovaná komora) spárována s manipulací odměnou po dobu 30 minut. Původně preferovaná komora (nepárová komora) byla spárována s kontrolní manipulací. Pořadí, ve kterém byla zvířata vystavena spárovaným a nepárovým komorám, bylo v každé experimentální skupině vyváženo. Čtvrtý a poslední den byl proveden posttest, který byl procedurálně shodný s předběžným testem.

Experiment 1.

Za prvé, samci krys 50 byli navyknuti na injekce fyziologického roztoku po dobu tří po sobě jdoucích dnů a samci získali sexuální zkušenost během tří sezení. Během každého páření byly zvířatům injikovány buď 1 mg / kg Meth nebo 1 ml / kg fyziologického roztoku (sc), umístěny do testovacích klecí, a 30 min později byly ponechány v klidu s receptivní samicí až do ejakulace nebo 1 h. Byly zaznamenány a analyzovány parametry sexuálního chování (popis viz výše Sexuální chování). O týden později byla zvířata rozdělena do čtyř experimentálních skupin odpovídajících léčení léky a sexuální výkonnosti pro testování CPP. Během kondicionování bylo samcům injikováno buď Meth nebo fyziologický roztok (odpovídající předchozímu léčení lékem) a 30 min později bylo dovoleno, aby se párovaly až do ejakulace. Jedna minuta po ejakulaci bylo zvíře umístěno do spárované komory. Nepárová komora byla spojena buď s injekcí (Meth nebo fyziologickým roztokem) nebo pářením bez injekce. Po posttestu je preferenční skóre (procento času stráveného ve spárované komoře během předběžného testu a posttestu; vypočteno jako čas strávený ve spárované komoře vydělený časem ve dvojici + nepárová komora x 100) a CPP skóre (experiment 1; rozdíl v čas strávený ve spárované komoře během posttestu mínus předtest) byl vypočítán pro každý subjekt. Přednostní skóre bylo srovnáno v experimentálních skupinách s použitím párování t testy a skóre CPP byly porovnány mezi experimentálními skupinami pomocí jednosměrné ANOVA a Fisherova testu nejméně významného rozdílu post hoc srovnání s 95% úrovní spolehlivosti.

Experiment 2.

Pro testování, zda účinky předběžného zpracování Meth na CPP pro Meth nebo párování byly závislé na současné expozici Meth a páření nebo v důsledku samotného Meth, byl proveden další experiment. Samci potkanů ​​obdrželi Meth (1 mg / kg) a pářili současně po dobu 4 po sobě následujících dnů (n = 10). Dvě kontrolní skupiny zůstaly sexuálně naivní a dostaly buď meth nebo fyziologický roztok (n = 10 každý). O týden později byla provedena CPP pro Meth. Všichni muži dostali injekci Meth ve spárované komoře a injekce s fyziologickým roztokem byla spojena s nespárovanou komorou. Byly vypočteny hodnoty preferencí a porovnány v experimentálních skupinách s použitím párování t testů s hladinou významnosti 0.05.

Experiment 3.

Pro testování, zda je současná expozice Meth a páření kritická pro změnu sexuální odměny, byla provedena studie párování CPP. Samci potkanů ​​dostali současně meth (1 mg / kg) nebo fyziologický roztok současně s párením po čtyři po sobě následující dny (n = 10 každý). O týden později byla testována CPP pro sexuální chování. Všichni samci byli umístěni do párované komory po párování a žádné párování nebylo spojeno s nespárovanou komorou. Byly vypočteny hodnoty preferencí a porovnány v experimentálních skupinách s použitím párování t testů s hladinou významnosti 0.05.

Podmíněná averze k místu

Pro testování, zda Meth expozice mění citlivost na nemoc vyvolanou LiCl, byl proveden experiment podmíněné averze (CPA). Testování CPA bylo provedeno během první poloviny temného období za použití stejného zařízení, které bylo použito pro experimenty s CPP (viz. Tři po sobě jdoucí dny samci krys získali sexuální zkušenost souběžně s Meth (1 mg / kg) nebo fyziologickým roztokem (n = 10 každý). O týden později všichni muži dostali injekci LiCl (10 ml / kg, ip) spárovanou s původně preferovanou komorou, zatímco ekvivalentní dávka fyziologického roztoku byla spojena s původně nevýhodnou komorou. Následné posttest, průměrné skóre preferencí (procento času stráveného ve spárované komoře během předběžného testu a posttestu; vypočteno jako čas strávený ve spárované komoře vydělený časem ve dvojici + nepárová komora × 100) a CPA skóre (rozdíl v čase stráveném v spárovaná komora během posttestu mínus předtest) byla vypočtena pro každý subjekt. Přednostní skóre bylo srovnáno v experimentálních skupinách s použitím párování t testů, zatímco skóre CPA bylo porovnáno mezi experimentálními skupinami s použitím nepárového testu t testů, všechny s úrovní významnosti 0.05.

výsledky

Sexuální chování

Meth významně ovlivnil zahájení sexuálního chování při páření byl testován 30 min po poslední injekci léku. Tento účinek byl závislý na dávce 2 mg / kg, ale ne 1 mg / kg, Meth. Meth významně zvýšil latence montáže a intromise (p 0.001 a 0.002) ve srovnání s kontrolami fyziologického roztoku (\ tObr. 1A). Meth neovlivnil procenta mužů, kteří iniciovali chování, a 100% samců párovaných ve všech třech léčebných skupinách. Meth neměl dlouhodobé účinky na zahájení sexuálního chování, protože samci předběžně léčení Meth nevykazovali ve srovnání s kontrolami předběžně ošetřenými fyziologickým roztokem, když bylo párování testováno během dnů abstinence léků 1 a 7, změněné chování při párování.Obr. 1B,C). Meth konečně neovlivnil sexuální výkonnost, protože nebyly žádné účinky na latence ejakulace (Obr. 1) nebo počet připojení a intromissions (data nejsou zobrazena). Opakovaná iniciace páření Meth při opakovaném podávání krátce po podání však neměla dlouhodobé účinky na sexuální motivaci nebo výkon.

Obrázek 1. 

Účinky opakovaného Meth na sexuální výkon. A-C, Latence k montáži (ML), intromisi (IL) a ejakulaci (EL) po podání 0, 1 nebo 2 mg / kg Meth 30 min po sedmé a poslední injekci (A) a dny abstinence léků 1 (B) a 7 (C). Data jsou uvedena jako průměr ± SEM. * Významné rozdíly od samců injikovaných fyziologickým roztokem (p <0.05).

Pohybová aktivita

Meth v dávce 1 nebo 2 mg / kg zvyšuje ve srovnání s kontrolami zvýšenou lokomotorickou aktivitu (p <0.001, 1 a 2 mg / kg; Obr. 2A,B). Opakované podávání Meth vedlo k senzibilizované lokomotorické odpovědi - muži, kterým byl podán 1 mg / kg Meth, vykazovali významně větší lokomotorickou aktivitu po poslední injekci léku ve srovnání s první injekcí (p = 0.042; Obr. 2C). Naproti tomu 2 mg / kg Meth vedl k významnému snížení lokomotorické aktivity v poslední den ve srovnání s prvním dnem (p = 0.009; Obr. 2C), což může svědčit o zvýšení stereotypního chování.

Obrázek 2. 

Účinky opakované Meth na pohybovou aktivitu. A, B, Vzdálenost ujetá muži podaná 0, 1 nebo 2 mg / kg Meth po prvním (A) a poslední (B) Meth injekce. Data jsou uvedena jako průměr ± SEM. * Významné rozdíly oproti kontrole u všech léčebných skupin (p <0.05); #významné rozdíly mezi 1 mg / kg Meth a pouze kontrolou (p <0.05). C, Meth-indukovaná senzitivní lokomotorická odezva. Vzdálenost u mužů, kterým byl podán 0, 1, nebo 2 mg / kg Meth po první a poslední injekci Meth během posledních 10 min záznamu pohybové aktivity. Data jsou uvedena jako průměr ± SEM. * Významný rozdíl od pohlavně naivních samců stejné léčebné skupiny (p <0.05).

Podmíněná sexuální averze

Sexuální chování

Během fáze předběžného léčení Meth experimentu 1 nebylo sexuální chování ovlivněno léčbou 1 mg / kg Meth během každého ze tří následujících sezení ve srovnání se samci ošetřenými fyziologickým roztokem (Tabulka 1). Tyto výsledky potvrzují nedostatek účinků této dávky Meth na sexuální chování, i když jsou podávány ve stejném prostředí. Kromě toho předléčení Meth nemění sexuální chování během prvního dne paradigmatu kondicionování (před párováním LiCl; Tabulka 1) nebo během jakéhokoli z kondicionačních pokusů ve skupinách nepárovaných LiCl. Tyto výsledky potvrzují, že Meth neměl dlouhodobé účinky na sexuální chování.

Zobrazit tuto tabulku: 

Tabulka 1. 

Přehled sexuálního chování

Kompulzivní sexuální chování

Experiment 1.

Oproti tomu opakovaná léčba Meth zlepšila kompulzivní sexuální hledání. U kontrolních zvířat, předběžně ošetřených fyziologickým roztokem, podmíněná sexuální averze významně inhibovala sexuální chování. Konkrétně snížené procento mužů s LiCl párem, kteří se připojili a intromitovali ve srovnání s nepárovanými samci předběžně ošetřenými fyziologickým roztokem, bylo poprvé patrné na šestém (p = 0.039) kondiční studie a vytrvalostní studie 7 (p = 0.005; nejsou zobrazeny) a 8 (p <0.001; Obr. 3B). Významný rozdíl v procentech mužů, kteří ejakulovali, byl poprvé patrný na čtvrtém místě (p = Zkušební verze 0.041) a přetrvávala po celou dobu klimatizace (p <0.001; Obr. 3C). Meth předběžná léčba však ovlivnila podmíněnou sexuální averzi, protože samci s předběžnou léčbou Meth spárovaní s LiCl nedosáhli významné inhibice sexuálního chování až do posledního pokusu s kondicionováním ve srovnání s nepárovanými samci předběžně ošetřenými Meth. Konkrétně, procenta methem předléčených LiCl-párovaných samců vykazujících intromence a ejakulaci byla signifikantně snížena pouze během kondicionační studie 8 (p = 0.03 a p = 0.011). Tedy Meth před léčbou 2 týdnů před nástupem kondicionování vedlo k maladaptivnímu nebo kompulzivnímu chování při hledání pohlaví.

Obrázek 3. 

Účinky souběžné páření (sex) a Meth předléčení na podmíněné sexuální averzi (Experiment 1). AExperimentální skupiny zahrnovaly samce solného roztoku (Sal) nebo Meth-předem ošetřeného samce, kteří obdrželi LiCl po páření (párování samci) a samci předběžně léčení fyziologickým roztokem nebo methy, kteří obdrželi fyziologický roztok po párování (nepárovaní samci). Během druhého dne každého pokusu o kondicionování obdrželi párovaní samci fyziologický roztok a nepárovaní samci dostali LiCl. B, C, Procento montáže samců (B) a ejakulace (C) během podmíněné sexuální averze po Meth předběžném ošetření podávaném současně se sexuálním zážitkem. * Významný rozdíl od fyziologicky nezpracovaných nepárových samců (p <0.05); #významný rozdíl od nepárovaných samců (p <0.05).

Experiment 2.

Účinky Meth předúpravy na podmíněné sexuální averzi byly závislé na souběžné Meth a páření zkušenosti. Specificky, podmíněná sexuální averze nebyla ovlivněna u sexuálně zkušených mužů, kteří obdrželi Meth předběžnou léčbu a zkušenost páření v různých časech (nonconcurrent). Procenta mužů s methanem ošetřených LiCl párů, kteří vykazovali vzestupy a ejakulace, se nelišila od párových samců předléčených fyziologickým roztokem (Obr. 4). Tato data naznačují, že počáteční vztah mezi Methem a sexuálním zážitkem byl faktorem, který přispěl k účinkům Meth na kompulzivní sexuální chování.

Obrázek 4. 

Účinky nekonkurentního páření (sex) a Meth předléčení na podmíněnou averzi vůči sexu (Experiment 2). Procento montáže samců (A) a ejakulace (B) během LiCl podmíněné sexuální averze po Meth předléčení nesouvisejícím se sexuálním prožitkem. Byly zahrnuty dvě skupiny: LiCl-párovaný předem zpracovaný fyziologickým roztokem a LiCl-párovaný předem zpracovaný s Meth.

Podmíněná averze k místu

Další kontrolní experimenty ukázaly, že neschopnost inhibovat páření po předběžném ošetření Meth není způsobena otupenou citlivostí na viscerální onemocnění vyvolané LiCl, protože všichni samci vytvořili averzi do komory spojené s jednou dávkou LiCl. Konkrétně samci, kteří již byli léčeni fyziologickým roztokem a methem, strávili podstatně méně času v komoře spárované s LiCl během posttestu ve srovnání s testem před testem (p = 0.037 a 0.045; Obr. 5A). Kromě toho byl rozdíl času stráveného v komoře spárované s LiCl po posttest versus pretest identický ve skupinách předem zpracovaných Meth a fyziologickým roztokem (Obr. 5B).

Obrázek 5. 

Účinky souběžné páření (sex) a Meth předléčení na LiCl indukovanou CPA. A, B, Preferenční skóre (čas strávený ve spárované komoře vydělený časem ve dvojici + nepárová komora × 100; A) a CPA skóre (rozdíl v čase stráveném ve spárované komoře během posttest mínus pretest; B) u pářených samců předem ošetřených fyziologickým roztokem (Sal; sex + fyziologický roztok) nebo Meth (sex + Meth). Data jsou uvedena jako průměr ± SEM. * Významné rozdíly od předběžného testu ve stejné experimentální skupině (p <0.05).

Upřednostňovaná předvolba místa

experiment 1

Studie self-reportu ukazují, že užívání methanů zvyšuje sexuální potěšení a je primární motivací pro užívání drog (Semple a kol., 2002; Schilder a kol., 2005; Zelená a Halkitis, 2006). Toto methem indukované zvýšení sexuálního potěšení nebylo v modelu hlodavců testováno. Proto bylo paradigma CPP použito k testování toho, zda je sexuální chování s Meth více odměněno než samotné páření nebo meth administrace. V souladu s předchozími studiemi (Agmo a Berenfeld, 1990; Pfaus a Phillips, 1991; Tenk a kol., 2009), páření u kontrolních samců předběžně ošetřených fyziologickým roztokem vedlo ke vzniku CPP - samci strávili více času v komoře párované sexem + fyziologickým roztokem než komůrka s fyziologickým roztokem během posttestu (p = 0.001; Obr. 6C,D). Kromě toho kontrolní samci nevytvářeli preferenci pro pohlavně + fyziologicky spárovanou komoru nad komorou spárovanou se sexem, což dokazuje, že injekce fyziologického roztoku před pářením neovlivnila sexuální odměnu (Obr. 6C,D). Výsledky ukázaly, že Meth zvýšil CPP pro sex ve srovnání s pářením nebo samotným Meth. Muži strávili více času během posttestu v sex + meth-spárované komoře než pohlavně spárovaná komora (p <0.001; Obr. 6C) nebo Meth-spárované komory (p = 0.02; Obr. 6C) nebo ve srovnání s kontrolní skupinou (p = 0.002 a 0.05; Obr. 6D). Proto se sexuální chování souběžné s Methem jeví jako odměnější než sexuální chování nebo Meth samotný u zvířat, která byla předběžně ošetřena sexuálním chováním a Meth souběžně.

Obrázek 6. 

Účinky souběžné páření (pohlaví) a Meth předúpravy na párování a meth-indukované CPP (experiment 1). Byly zahrnuty čtyři skupiny. A, Dvě skupiny dostaly sex + fyziologický roztok (Sal) před léčbou a následující léčbu ve spárované / nepárové komoře: pohlaví + fyziologický roztok / pohlaví, pohlaví + fyziologický roztok / fyziologický roztok. První skupina sloužila jako negativní kontrola, protože se neočekávalo, že fyziologický roztok změní CPP pro sex. Druhá skupina sloužila jako pozitivní kontrola, protože se předpokládalo, že sex způsobuje CPP. B, Další dvě skupiny obdržely sex + meth před léčbu a následující ve spárovaných / nepárových komorách: sex + meth / sex nebo sex + meth / meth. Pořadí, ve kterém byla zvířata vystavena párovým a nepárovým komorám, byla vyvážena v každé experimentální skupině. C, Preferenční skóre (čas strávený ve spárované komoře vydělený časem ve dvojici + nepárová komora × 100). Data jsou uvedena jako průměr ± SEM. * Významné rozdíly od předběžného testu ve stejné experimentální skupině (p <0.05). D, CPP skóre (rozdíl v čase stráveném ve spárované komoře během posttestu mínus předtest). Data jsou uvedena jako průměr ± SEM. * Významné rozdíly oproti pohlaví + fyziologické / sexuální skupiny (p <0.05).

experiment 2

Dále bylo stanoveno, zda souběžná předběžná úprava Meth a pohlaví ovlivnila CPP pro Meth samotná ve srovnání s ošetřením fyziologickým roztokem v nepárové komoře. Muži, kteří byli před léčením Meth, kteří se spárovali souběžně s každou injekcí léku, vytvořili preferenci pro meth-párovou komoru (p = 0.01; Obr. 7). Naproti tomu muži, kteří obdrželi opakované injekce fyziologického roztoku nebo Meth bez souvislosti s pářením, nevykazovali zvýšenou preferenci pro meth-párovou komoru během posttestu.

Obrázek 7. 

Účinky souběžné páření (sex) a Meth předúpravy na Meth-indukované CPP (Experiment 2). Preferenční skóre (čas strávený ve spárované komoře vydělený časem ve dvojici + nepárová komora x 100) u samců předběžně ošetřených fyziologickým roztokem (Sal), Meth nebo pohlavím + Meth. Data jsou uvedena jako průměr ± SEM. * Významný rozdíl od předběžného testu ve stejné experimentální skupině (p <0.05).

experiment 3

Nakonec bylo testováno, zda souběžná Meth a páření před léčbou ovlivnila CPP pro páření samotného. Muži předléčení Meth a páření netvořili preferenci pro sexuální chování, o čemž svědčí nedostatek času stráveného v komoře spárované se sexem. Naproti tomu muži, kteří byli léčeni fyziologickým roztokem a párením, tvořili preferenci pro pohlavně párovanou komoru (p = 0.003; Obr. 8). Společně tato data naznačují, že asociace mezi Meth a pářením má za následek zvýšenou stimulační významnost pro Meth v nepřítomnosti páření a pro páření souběžně s Meth, ale sníženou motivační význam pro páření v nepřítomnosti léčiva.

Obrázek 8. 

Účinky souběžné páření (pohlaví) a Meth předúpravy na párování indukované CPP (Experiment 3). Preferenční skóre (čas strávený ve spárované komoře děleno časem ve dvojici + nepárová komora × 100) u samců předběžně ošetřených pohlavím + fyziologický roztok (Sal) nebo pohlaví + Meth. Data jsou uvedena jako průměr ± SEM.

Diskuse

Současná studie testovala účinky opakovaného Meth na sexuální chování se zvláštním zaměřením na sexuální výkon, maladaptivní nebo kompulzivní sex-seeking a párování a / nebo odměnu Meth. Hlavní zjištění této studie bylo, že předběžná léčba Meth neovlivnila expresi sexuálního chování, ale způsobila kompulzivní sexuální chování v týdnech následujících po předléčení. Tento vliv na kompulzivní sexuální chování byl závislý na souběžné zkušenosti s Methem a pářením. Kromě toho souběžné Meth a páření před léčbou zvýšily odměnu Meth, ale snížily sexuální odměnu. Tyto studie společně ukazují, že asociace mezi Meth a pářením je rozhodující pro vývoj nebo vyjádření kompulzivního sexuálního chování a změn v odměňování za sexuální a drogovou závislost.

Meth předběžná léčba, když souběžně s pářením, měla dlouhodobé účinky na schopnost podmíněného paradigmatu sexuální averze inhibovat sexuální chování. Tento účinek nelze snadno vysvětlit nedostatkem učení nebo paměti, protože samci předběžně léčení Meth nevykazovali žádné známky zhoršeného učení během paradigmat sexuální averze vyvolaných CPP nebo LiCl. Kromě toho je nepravděpodobné, že by opakované podávání nízké dávky Meth způsobilo kognitivní poruchy a neurotoxicitu, která se obvykle projevila po chronickém vystavení vysokým dávkám Meth u potkanů ​​(Walsh a Wagner, 1992; Friedman a kol., 1998; Chapman a kol., 2001; Schröder a kol., 2003) a lidí (Ornstein a kol., 2000; Simon et al., 2002; Kalechstein a kol., 2003), jako jednodenní paradigmata meth bingeing používající stejnou dávku jako současná studie nezhoršila učení rozpoznávání objektů a nevedla k neurotoxicitě (Marshall a kol., 2007). Dalším alternativním vysvětlením zhoršené akvizice nebo exprese podmíněné sexuální averze je ztráta citlivosti na LiCl. Nicméně zvířata byla schopná získat podmíněnou averzi do komory dříve spárované s LiCl. Muži s předběžnou léčbou Meth tedy neměli zhoršenou asociativní paměť nebo sníženou citlivost na LiCl nebo nemoc vyvolanou LiCl. Zdá se, že předběžná léčba Meth způsobila maladaptivní nebo kompulzivní sexuální snahu navzdory naučeným negativním důsledkům, což je v souladu s lidskými zprávami (Frosch a kol., 1996; Halkitis a kol., 2001; McKirnan a kol., 2001; Rawson a kol., 2002; Somlai a kol., 2003; Zelená a Halkitis, 2006; Springer a kol., 2007).

Navíc účinek Meth a páření před léčbou na sníženou inhibici maladaptivního sexuálního chování není snadno vysvětlen zvýšenou odměnou spojenou s pářením. Naproti tomu u zvířat, která dostávala souběžné Meth a zkušenosti s pářením, se snížilo hledání odměny spojené s pářením. Proto je třeba navrhnout další vysvětlení účinků souběžného Meth a páření před léčbou na výraz maladaptivního sexuálního chování. Nedávná neuroanatomická studie z naší laboratoře identifikovala oblasti mozku, kde Meth může zprostředkovat účinky na sexuální chování (Frohmader a kol., 2010c). Zde byla neurální aktivace indukovaná párením nebo Meth zkoumána s použitím markerů neurální aktivity, jako je Fos nebo fosforylace MAPK. Meth a párování koaktivovaných neuronů v nucleus accumbens, basolaterální amygdala a přední cingulární oblast mediálního prefrontálního kortexu (Frohmader a kol., 2010c) a v orbitofrontálním kortexu (Frohmader a Coolen, 2010). Zvláště zajímavé jsou prefrontální a orbitofrontální kortice, které přispívají k návykovému chování (Kalivas a Volkow, 2005; Kalivas a kol., 2005; Lasseter a kol., 2010; Winstanley a kol., 2010). Navíc hypoaktivita těchto oblastí mozku korelovala s několika psychiatrickými stavy spojenými se ztrátou inhibiční kontroly (Graybiel a Rauch, 2000; Taylor a kol., 2002; London et al., 2005). Tyto řady důkazů naznačují, že Meth může působit v těchto frontálních kortikách, aby způsobil dlouhodobé změny, které zase zprostředkovávají kompulzivní sexuální chování. V souladu s tím bylo prokázáno, že vysoký výskyt kompulzivního sexuálního chování se překrývá s jinými psychiatrickými poruchami, včetně drogové závislosti, úzkosti a poruch nálady (Bancroft, 2008). Předpokládá se také, že dysfunkce mediální prefrontální a orbitofrontální kortice vyvolaná léky je odpovědná za sníženou kontrolu impulsů (Brewer a Potenza, 2008; Fineberg a kol., 2010) a zvýšené sexuální chování pozorované u mnoha závislých (Jentsch a Taylor, 1999; Bancroft, 2008). V souladu s tímto výsledkem léze mediálního prefrontálního kortexu u samců potkanů ​​vyústila v kompulzivní sexuální chování v podmíněném paradigmatu sexuální averze používané v současných studiích (Davis a kol., 2010).

Předchozí výzkum ukázal, že opakované podávání psychostimulancií nebo opiátům zvyšuje odměnu vyvolanou drogami, měřeno pomocí CPP (Lett, 1989; Shippenberg a Heidbreder, 1995; Shippenberg a kol., 1996). Sexuální zkušenost navíc způsobila následnou senzibilizaci d-amfetaminové odměny (Pitchers a kol., 2010). V současné studii byly účinky Meth a / nebo sexuální zkušenosti na Meth CPP testovány za podmínek, u nichž se neočekává, že povedou k dosažení léku CPP: nízká dávka Meth, jedna kondiční studie a testování během temné fáze dne v době nejnižší CPP (Webb et al., 2009a,b). Senzibilizační režimy opakované Meth nebo sexuální zkušenosti použité v této studii nezpůsobily zvýšený Meth CPP. Nicméně, Meth předběžná léčba souběžná s pářením zlepšila Meth odměnu, znamenat, že tato asociace mezi Meth a páření způsobila zlepšení v hledání odměny pro Meth. Tyto výsledky se zdají být v souladu s lidskými zprávami o zvýšené methové snaze o identifikaci sexuálního potěšení během užívání metamfetaminu jako primárního prostředku k užívání drog (Semple a kol., 2002; Schilder a kol., 2005; Zelená a Halkitis, 2006). V současné době není jasné, které složky sexuálního chování jsou kritické pro vztah mezi Methem a pářením. V současné studii se všichni muži spojili s ejakulací. Naše předchozí zjištění však naznačují, že sociální interakce mohou být dostatečné k vyvolání maladaptivního chování při hledání pohlaví (Frohmader a kol., 2010a).

Neurální substráty, které mohou zprostředkovat zlepšující účinky souběžné Meth a páření před léčbou na odměnu Meth, zahrnují nucleus accumbens a basolaterální amygdala. Dlouhodobé změny hustoty a morfologie dendritické páteře jsou důsledkem opakovaného podávání léčiv (Brown a Kolb, 2001; Robinson a kol., 2002; Li et al., 2003; Robinson a Kolb, 2004) nebo sexuální zkušenosti (Meisel a Mullins, 2006; Pitchers a kol., 2010), a předpokládá se, že zprostředkují senzitizaci lokomotoriky a odměny vyvolanou léky (Pierce a Kalivas, 1997; Vanderschuren a Kalivas, 2000; Li et al., 2004). Basolaterální amygdala je kritická pro paměť podmíněných podnětů spojených s drogovými stimuly (Grace a Rosenkranz, 2002; Laviolette a Grace, 2006) a účastní se senzibilizace a posilování odměn (Everitt a kol., 1999; Cardinal a kol., 2002; Podívejte se na 2002). Léze nebo inaktivace bazolaterální amygdaly blokují akvizici (Whitelaw et al., 1996) a výraz (Grimm a See, 2000) znovuzavedení podmíněného kokainu. Léze bazolaterální amygdaly navíc mají za následek snížení reakce na podmíněné podněty spojené s jídlem (Everitt a kol., 1989) nebo sexuální posilování (Everitt a kol., 1989; Everitt, 1990) u potkanů. Proto je možné, že psychostimulační a pářením indukované změny akumulace a basolaterální amygdaly mají za následek potencovanou odměnu odměny Metha.

Bylo prokázáno, že senzibilizující regimenty léků usnadňují sexuální chování. Senzibilizující předběžná léčba d-amfetaminu (10 denní injekce 1.5 mg / kg denně) usnadňují sexuální chování (Fiorino a Phillips, 1999a,b) a také přístup ke sexuálním podnětům (Nocjar a Panksepp, 2002). Studie u samic potkanů ​​předběžně léčených Meth (tři denní injekce 5 mg / kg) vedly ke zvýšenému receptivnímu chování (Holder a kol., 2010). Na rozdíl od toho, současná studie neprokázala účinky senzibilizujícího regimentu léčby Meth na sexuální chování. Možné vysvětlení tohoto rozdílu zahrnují nižší dávkování léků používané v současné studii, různá hodnocení sexuální motivace a rozdíly mezi pohlavími (Becker a Hu, 2008).

Studie na modelech závislosti na hlodavcích se v poslední době zaměřily na paradigmata zaměřená na léčení drog, která by zkoumala poruchy chování vyvolané Meth (Belcher a kol., 2008; Izquierdo a kol., 2010; O'Dell a kol., 2011), neuroplastické změny (Brennan a kol., 2010) a neurotoxicita (Moszczynska a kol., 1998; Kuczenski a kol., 2007; Graham a kol., 2008). Hlavním cílem těchto studií bylo dosáhnout plazmatických hladin léčiva u potkanů ​​blízkých hladinám zjištěným u závislých na lidském metanu. Současná studie naopak prokázala, že pasivní podávání methanu s nízkou dávkou jednou denně bylo dostatečné k vyvolání dlouhodobého kompulzivního sexuálního chování. Meth bingeing paradigma nebyl použit z praktických důvodů: vysoké dávky Meth narušují sexuální chování (Frohmader a kol., 2010a) a lidští uživatelé často užívají léky zvyšující sexuální výkonnost k udržení sexuální funkce (Semple a kol., 2009). Současný soubor studií se zaměřil na zkoumání sexuální odměny a nutkavého páření u zvířat s neporušeným párením. Výsledky ukazují, že kompulzivní sexuální chování a pozměněná droga a sexuální odměna mohou být způsobeny velmi nízkou expozicí drog jednou souběžnou se sexuálním zážitkem a nejsou závislé na navození hladin Meth v mozku.

Současný soubor studií tvoří důležitý krok směrem k lepšímu pochopení účinků Meth na kompulzivní sexuální chování a asociace mezi drogami a sexuální odměnou. Kromě toho tyto údaje paralelně s údaji uváděnými u závislých na lidech; mužský potkaní model tak může být dále použit pro zkoumání molekulárních a strukturních mechanismů Meth účinků na sexuální chování a potenciálně přispět k budoucím terapiím drogové závislosti.

Poznámky pod čarou

  • Přijal srpen 4, 2011.
  • Revize obdržel září 8, 2011.
  • Přijaté září 23, 2011.

  • Tato práce byla podpořena kanadskými ústavy výzkumu zdraví Grant RN 014705 LMC

  • Autoři neuvádějí žádné konkurenční finanční zájmy.

  • Korespondence by měla být adresována Lique M. Coolen, University of Michigan, Katedra molekulární a integrativní fyziologie, Lékařské vědy II, místnost 7732B, 1137 E. Catherine Street, Ann Arbor, MI 48109-5663. [chráněno e-mailem]

Reference

  1. ↵
    1. Agmo A

    (2002) Kopulace-kontingentní averzivní kondice a motivace sexuální motivace u samců krys: důkaz pro dvoustupňový proces sexuálního chování. Physiol Behav 77: 425-435.

  2. ↵
    1. Agmo A,
    2. Berenfeld R

    (1990) Zesílení vlastností ejakulace u samců krysy: úloha opioidů a dopaminu. Behav Neurosci 104: 177-182.

  3. ↵
    1. Bancroft J

    (2008) Sexuální chování, které je „mimo kontrolu“: teoretický konceptuální přístup. Psychiatr Clin North Am 31: 593-601.

  4. ↵
    1. Becker JB,
    2. Hučení

    (2008) Pohlavní rozdíly ve zneužívání drog. Přední neuroendokrinol 29: 36-47.

  5. ↵
    1. Belcher AM,
    2. Feinstein EM,
    3. O'Dell SJ,
    4. Marshall JF

    (2008) Metamfetamin ovlivňuje rozpoznávací paměť: srovnání eskalujících a jednodenních dávkovacích režimů. Neuropsychopharmacology 33: 1453-1463.

  6. ↵
    1. Brennan KA,
    2. Colussi-Mas J,
    3. Carati C,
    4. Lea RA,
    5. Fitzmaurice PS,
    6. Schenk S

    (2010) Samopodání metamfetaminu a vliv kontingence na hladiny tkáně monoaminu a metabolitu u potkanů. Brain Res 1317: 137-146.

  7. ↵
    1. Pivovar JA,
    2. Potenza MN

    (2008) Neurobiologie a genetika poruch kontroly impulzů: vztahy k drogovým závislostem. Biochem Pharmacol 75: 63-75.

  8. ↵
    1. Brown RW,
    2. Kolb B

    (2001) Senzibilizace nikotinu zvyšuje dendritickou délku a hustotu páteře v nucleus accumbens a cingulate cortex. Brain Res 899: 94-100.

  9. ↵
    1. Kardinál RN,
    2. Parkinson JA,
    3. Hala J,
    4. Everitt BJ

    (2002) Emoce a motivace: role amygdaly, ventrálního striata a prefrontálního kortexu. Neurosci Biobehav Rev 26: 321-352.

  10. ↵
    1. Chapman DE,
    2. Hanson GR,
    3. Kesner RP,
    4. Keefe KA

    (2001) Dlouhodobé změny funkce bazálních ganglií po neurotoxickém režimu metamfetaminu. J Pharmacol Exp Ther 296: 520-527.

  11. ↵
    1. Crowe LC,
    2. George WH

    (1989) Alkohol a lidská sexualita: recenze a integrace. Psychol Bull 105: 374-386.

  12. ↵
    1. Davis JF,
    2. Loos M,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Brown JL,
    5. Lehman MN,
    6. Cooled LM

    Léze středního prefrontálního kortexu způsobují u samců potkanů ​​maladaptivní sexuální chování. Biol Psychiatry 67: 1199-1204.

  13. ↵
    1. Everitt BJ

    (1990) Sexuální motivace: neurální a behaviorální analýza mechanismů, které jsou základem reakcí apelace a kopulace samců potkanů. Neurosci Biobehav Rev 14: 217-232.

  14. ↵
    1. Everitt BJ,
    2. Cador M,
    3. Robbins TW

    (1989) Interakce mezi amygdala a ventrální striatum v asociacích stimul-odměna: studie používající plán druhého řádu sexuálního zesílení. Neurovědy 30: 63-75.

  15. ↵
    1. Everitt BJ,
    2. Parkinson JA,
    3. Olmstead MC,
    4. Arroyo M,
    5. Robledo P,
    6. Robbins TW

    (1999) Asociativní procesy v závislosti a odměny role amygdala-ventrální striatální podsystémy. Ann. NY Acad Sci 877: 412-438.

  16. ↵
    1. Fineberg NA,
    2. Potenza MN,
    3. Chamberlain SR,
    4. Berlínská HA,
    5. Menzies L,
    6. Bechara A,
    7. Sahakian BJ,
    8. Robbins TW,
    9. Bullmore ET,
    10. Hollander E

    (2010) Probíhající kompulzivní a impulzivní chování, od zvířecích modelů až po endofenotypy: narativní přehled. Neuropsychopharmacology 35: 591-604.

  17. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Phillips AG

    (1999a) Usnadnění sexuálního chování u samců potkanů ​​po d-amfetaminem indukované behaviorální senzibilizaci. Psychofarmakologie 142: 200-208.

  18. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Phillips AG

    (1999b) Usnadnění sexuálního chování a zvýšený odtok dopaminu v jádře accumbens samců potkanů ​​po d-amfetaminem indukované behaviorální senzibilizaci. J Neurosci 19: 456-463.

  19. ↵
    1. Fisher DG,
    2. Reynolds GL,
    3. Ware MR,
    4. Napper LE

    (2011) Metamfetamin a viagra použití: vztah ke sexuálnímu rizikovému chování. Arch Sex Behav 40: 273-279.

  20. ↵
    1. Friedman SD,
    2. Castañeda E,
    3. Hodge GK

    (1998) Dlouhodobá deplece monoaminu, diferenciální zotavení a subtilní porucha chování po neurotoxicitě vyvolané metamfetaminem. Pharmacol Biochem Behav 61: 35-44.

  21. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Cooled LM

    (2010) Účinky metamfetaminu na maladaptivní sexuální chování a základní nervové substráty. Soc Neurosci Abstr 36: 595-18.

  22. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Bateman KL,
    3. Lehman MN,
    4. Cooled LM

    (2010a) Účinky metamfetaminu na sexuální výkon a kompulzivní sexuální chování u samců potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 212: 93-104.

  23. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Džbány KK,
    3. Balfour ME,
    4. Cooled LM

    (2010b) Míchání potěšení: přehled účinků léčiv na sexuální chování u lidí a zvířecích modelů. Horm Behav 58: 149-162.

  24. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Cooled LM

    (2010c) Metamfetamin působí na subpopulace neuronů regulujících sexuální chování u samců potkanů. Neurovědy 166: 771-784.

  25. ↵
    1. Frosch D,
    2. Shoptaw S,
    3. Huber A,
    4. Rawson RA,
    5. Ling W

    (1996) Sexuální riziko HIV u homosexuálů a bisexuálů zneužívajících metamfetamin. J zneužívání zneužívání substrátu 13: 483-486.

  26. ↵
    1. Grace AA,
    2. Rosenkranz JA

    (2002) Regulace podmíněných reakcí bazolaterálních amygdala neuronů. Physiol Behav 77: 489-493.

  27. ↵
    1. Graham DL,
    2. Noailles PA,
    3. Cadet JL

    (2008) Diferenciální neurochemické důsledky zvyšujícího se režimu dávkového binge následovaného jednodenním podáváním metamfetaminu v několika dávkách. J Neurochem 105: 1873-1885.

  28. ↵
    1. Graybiel AM,
    2. Rauch SL

    (2000) Směrem k neurobiologii obsedantně-kompulzivní poruchy. Neuron 28: 343-347.

  29. ↵
    1. Zelená AI,
    2. Halkitis PN

    (2006) Křišťálový metamfetamin a sexuální socialita v městské gay subkultuře: volitelná afinita. Cult Zdraví Sex 8: 317-333.

  30. ↵
    1. Grimm JW,
    2. Viz RE

    (2000) Disociace primárního a sekundárního limbického jádra závislého na odměně na zvířecím modelu relapsu. Neuropsychopharmacology 22: 473-479.

  31. ↵
    1. Halkitis PN,
    2. Parsons JT,
    3. Stirratt MJ

    (2001) Dvojitá epidemie: užívání krystalů metamfetaminu ve vztahu k přenosu HIV mezi homosexuály. J Homosex 41: 17-35.

  32. ↵
    1. Držák MK,
    2. Hadjimarkou MM,
    3. Zup SL,
    4. Blutstein T,
    5. Benham RS,
    6. McCarthy MM,
    7. Mong JA

    (2010) Metamfetamin usnadňuje ženské sexuální chování a zvyšuje aktivaci neuronů ve středním amygdale a ventromediálním jádru hypotalamu. Psychoneuroendokrinologie 35: 197-208.

  33. ↵
    1. Hull EM,
    2. Meisel RL,
    3. Sachs BD

    (2002) v mozku a chování hormonů, sexuální chování mužů, ed. Pfaff DW, Arnold AP, Etgen AM, Fahrbach SE, Rubin RT (Elsevier Science, San Diego), pp 1 – 138.

  34. ↵
    1. Izquierdo A,
    2. Belcher AM,
    3. Scott L,
    4. Cazares VA,
    5. Chen J,
    6. O'Dell SJ,
    7. Malvaez M,
    8. Wu T,
    9. Marshall JF

    (2010) Reverzně specifické poruchy učení po záchvatovém režimu metamfetaminu u potkanů: možné postižení striatálního dopaminu. Neuropsychopharmacology 35: 505-514.

  35. ↵
    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Impulsivita vyplývající z frontostriatální dysfunkce při zneužívání drog: implikace pro kontrolu chování podnětů souvisejících s odměnou. Psychofarmakologie (Berl) 146: 373-390.

  36. ↵
    1. Kalechstein AD,
    2. Newton TF,
    3. Zelená M

    (2003) Závislost na metamfetaminu je spojena s neurokognitivním poškozením v počátečních fázích abstinence. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 15: 215-220.

  37. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) Nervový základ závislosti: patologie motivace a volby. Am J Psychiatrie 162: 1403-1413.

  38. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow N,
    3. Seamans J

    (2005) Nezvládnutelná motivace v závislosti: patologie v prefrontal-accumbens glutamátovém přenosu. Neuron 45: 647-650.

  39. ↵
    1. Kuczenski R,
    2. Everall IP,
    3. Posádky L,
    4. Adame A,
    5. Grant I,
    6. Masliah E

    (2007) Expozice metamfetaminu v závislosti na dávce s násobným záchvatem má za následek degeneraci neokortexu a limbického systému u potkanů. Exp Neurol 207: 42-51.

  40. ↵
    1. Lasseter HC,
    2. Xie X,
    3. Ramirez DR,
    4. Fuchs RA

    (2010) v Behaviorální neuroscience drogové závislosti, Prefrontal kortikální regulace hledání léků ve zvířecích modelech relapsu léků, eds Self DW, Staley Gottschalk JK (Springer, Berlín), pp 101 – 117.

  41. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Grace AA

    (2006) Kanabinoidy potencují emocionální učení plasticity v neuronech mediálního prefrontálního kortexu prostřednictvím basolaterálních vstupů amygdaly. J Neurosci 26: 6458-6468.

  42. ↵
    1. Lawrence GJ,
    2. Kiefer SW

    (1987) Ukončení kopulačního chování u samců potkanů ​​za použití nemoci jako trestu: usnadnění s novým zápachem. Behav Neurosci 101: 289-291.

  43. ↵
    1. Lett BT

    (1989) Opakované expozice zesilují spíše než snižují efekty odměňování amfetaminu, morfinu a kokainu. Psychofarmakologie (Berl) 98: 357-362.

  44. ↵
    1. Li Y,
    2. Kolb B,
    3. Robinson TE

    (2003) Umístění trvalých změn vyvolaných amfetaminem v hustotě dendritických páteří na středních ostnatých neuronech v nucleus accumbens a caudate-putamen. Neuropsychopharmacology 28: 1082-1085.

  45. ↵
    1. Li Y,
    2. Acerbo MJ,
    3. Robinson TE

    (2004) Indukce senzibilizace chování je spojena se strukturní plasticitou vyvolanou kokainem v jádru (ale nikoliv v skořápce) nucleus accumbens. Eur J Neurosci 20: 1647-1654.

  46. ↵
    1. London ED,
    2. Berman SM,
    3. Voytek B,
    4. Simon SL,
    5. Mandelkernův MA,
    6. Monterosso J,
    7. Thompson PM,
    8. Brody AL,
    9. Geaga JA,
    10. Hong MS,
    11. Hayashi KM,
    12. Rawson RA,
    13. Ling W

    (2005) Mozková metabolická dysfunkce a zhoršená ostražitost v posledních abstinentech užívajících metamfetamin. Biol Psychiatry 58: 770-778.

  47. ↵
    1. Marshall JF,
    2. Belcher AM,
    3. Feinstein EM,
    4. O'Dell SJ

    (2007) Metamfetaminem indukované nervové a kognitivní změny u hlodavců. Závislost 102: 61-69.

  48. ↵
    1. McKirnan DJ,
    2. Vanable PA,
    3. Ostrow DG,
    4. Naděje B

    (2001) Očekávání sexuálního „úniku“ a sexuálního rizika mezi drogami a homosexuálními a bisexuálními muži. J Zneužití subst 13: 137-154.

  49. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Sexuální zkušenosti s hlodavci: buněčné mechanismy a funkční důsledky. Brain Res 1126: 56-65.

  50. ↵
    1. Moszczynska A,
    2. Turenne S,
    3. Kish SJ

    (1998) Úrovně striatální hladiny antioxidantu glutathionu se snižují po podání metamfetaminu. Neurosci Lett 255: 49-52.

  51. ↵
    1. Nocjar C,
    2. Panksepp J

    (2002) Chronická intermitentní předběžná léčba amfetaminem zvyšuje chuťové chování v budoucnosti pro léčbu drog a přirozenou odměnu: interakce s proměnnými prostředí. Behav Brain Res 128: 189-203.

  52. ↵
    1. O'Dell SJ,
    2. Feinberg LM,
    3. Marshall JF

    (2011) Neurotoxický režim metamfetaminu zhoršuje rozpoznávání novinek, jak je měřeno úkolem založeným na sociálním zápachu. Behav Brain Res 216: 396-401.

  53. ↵
    1. Ornstein TJ,
    2. Iddon JL,
    3. Baldacchino AM,
    4. Sahakian BJ,
    5. Londýn M,
    6. Everitt BJ,
    7. Robbins TW

    (2000) Profily kognitivní dysfunkce u chronických uživatelů amfetaminu a heroinu. Neuropsychopharmacology 23: 113-126.

  54. ↵
    1. Parsons JT,
    2. Halkitis PN

    (2002) Sexuální a protidrogové praktiky HIV pozitivních mužů, kteří často navštěvují veřejná a komerční sexuální prostředí. Péče o AIDS 14: 815-826.

  55. ↵
    1. Peters RH

    (1983) Naučené averze k kopulačnímu chování u samců potkanů. Behav Neurosci 97: 140-145.

  56. ↵
    1. Peugh J,
    2. Belenko S

    (2001) Alkohol, drogy a sexuální funkce: přezkum. J Psychoaktivní drogy 33: 223-232.

  57. ↵
    1. Pfaus JG

    (2009) Cesty sexuální touhy. J Sex Med 6: 1506-1533.

  58. ↵
    1. Pfaus JG,
    2. Phillips AG

    (1991) Role dopaminu v předvídatelných a konzumačních aspektech sexuálního chování u samců potkanů. Behav Neurosci 105: 727-743.

  59. ↵
    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997) Obrysový model vyjádření behaviorální senzitizace na psychostimulanty podobné amfetaminu. Brain Res Rev 25: 192-216.

  60. ↵
    1. Džbány KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Cooled LM

    (2010) Neuroplasticita v mesolimbickém systému vyvolaná přirozenou odměnou a následnou abstinencí odměny. Biol Psychiatry 67: 872-879.

  61. ↵
    1. Raj A,
    2. Saitz R,
    3. Cheng DM,
    4. Zimní M,
    5. Samet JH

    (2007) Asociace mezi užíváním alkoholu, heroinu a kokainu a vysoce rizikovým sexuálním chováním mezi detoxikačními pacienty. Am J zneužívání alkoholu drogami 33: 169-178.

  62. ↵
    1. Rawson RA,
    2. Washton A,
    3. Domier CP,
    4. Reiber C

    (2002) Drogy a sexuální účinky: role typu léku a pohlaví. J zneužívání zneužívání substrátu 22: 103-108.

  63. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Kolb B

    (2004) Strukturální plasticita spojená s expozicí drogám zneužívání. Neurofarmakologie 47 (Suppl 1): 33-46.

  64. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Gorny G,
    3. Savage VR,
    4. Kolb B

    (2002) Široce rozšířené, ale regionálně specifické účinky experimentu proti samo-podávanému morfinu na dendritické páteře v nucleus accumbens, hipokampu a neokortexu dospělých krys. Synapse 46: 271-279.

  65. ↵
    1. Sánchez J,
    2. Comerford M,
    3. Chitwood DD,
    4. Fernandez MI,
    5. McCoy CB

    (2002) Vysoce rizikové sexuální chování mezi heroiny, které nemají v minulosti injekční užívání drog: důsledky pro snížení rizika HIV. Péče o AIDS 14: 391-398.

  66. ↵
    1. Schilder AJ,
    2. Lampinen TM,
    3. Miller ML,
    4. Hogg RS

    (2005) Krystalový metamfetamin a extáze se liší ve vztahu k nebezpečnému sexu mezi mladými homosexuály. Může J Veřejné zdraví 96: 340-343.

  67. ↵
    1. Schröder N,
    2. O'Dell SJ,
    3. Marshall JF

    (2003) Neurotoxický režim metamfetaminu vážně zhoršuje rozpoznávací paměť u potkanů. Synapse 49: 89-96.

  68. ↵
    1. Viz RE

    (2002) Neurální substráty podmíněné recidivy k chování při hledání léků. Pharmacol Biochem Behav 71: 517-529.

  69. ↵
    1. Semple SJ,
    2. Patterson TL,
    3. Grant

    (2002) Motivace spojené s užíváním metamfetaminu u HIV mužů, kteří mají sex s muži. J zneužívání zneužívání substrátu 22: 149-156.

  70. ↵
    1. Semple SJ,
    2. Strathdee SA,
    3. Zians J,
    4. Patterson TL

    (2009) Sexuální rizikové chování spojené se souběžným podáváním metamfetaminu a jiných léků ve vzorku HIV pozitivních mužů, kteří mají sex s muži. Am J Addict 18: 65-72.

  71. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Heidbreder C

    (1995) Senzibilizace na podmíněné odměňující účinky kokainu: farmakologické a časové charakteristiky. J Pharmacol Exp Ther 273: 808-815.

  72. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Heidbreder C,
    3. Lefevour A

    (1996) Senzibilizace na podmíněné odměňující účinky morfinu: farmakologie a časové charakteristiky. Eur J Pharmacol 299: 33-39.

  73. ↵
    1. Simon SL,
    2. Domier CP,
    3. Sim T,
    4. Richardson K,
    5. Rawson RA,
    6. Ling W

    (2002) Kognitivní výkony současných uživatelů metamfetaminu a kokainu. J Addict Dis 21: 61-74.

  74. ↵
    1. Somlai AM,
    2. Kelly JA,
    3. McAuliffe TL,
    4. Ksobiech K,
    5. Hackl KL

    (2003) Prediktory chování sexuálního rizika HIV ve vzorku komunity injekčně užívajících mužů a žen. AIDS Behav 7: 383-393.

  75. ↵
    1. Springer AE,
    2. Peters RJ,
    3. Shegog R,
    4. Bílá DL,
    5. Kelder SH

    (2007) Užívání metamfetaminu a sexuální rizikové chování u studentů středních škol v USA: zjištění z národního průzkumu rizikového chování. Prev Sci 8: 103-113.

  76. ↵
    1. Taylor SF,
    2. Liberzon I,
    3. Decker LR,
    4. Koeppe RA

    (2002) Funkční anatomická studie emocí u schizofrenie. Schizophr Res 58: 159-172.

  77. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Džbány KK,
    5. Cooled LM

    (2009) Sexuální odměna u samců potkanů: účinky sexuální zkušenosti na podmíněných preferencích místa spojených s ejakulací a intromisemi. Horm Behav 55: 93-97.

  78. ↵
    1. Vanderschuren LJ,
    2. Kalivas PW

    (2000) Změny dopaminergního a glutamatergického přenosu při indukci a expresi behaviorální senzitizace: kritická revize preklinických studií. Psychofarmakologie (Berl) 151: 99-120.

  79. ↵
    1. Walsh SL,
    2. Wagner GC

    (1992) Poruchy motoriky po neurotoxicitě vyvolané metamfetaminem u potkanů. J Pharmacol Exp Ther 263: 617-626.

  80. ↵
    1. Webb IC,
    2. Baltazar RM,
    3. Lehman MN,
    4. Cooled LM

    (2009a) Obousměrné interakce mezi cirkadiánními a odměnovými systémy: je omezený přístup k potravinám jedinečný zeitgeber? Eur J Neurosci 30: 1739-1748.

  81. ↵
    1. Webb IC,
    2. Baltazar RM,
    3. Wang X,
    4. Džbány KK,
    5. Coolen LM,
    6. Lehman MN

    (2009b) Diurnální variace přirozené a lékové odměny, mesolimbické tyrosinhydroxylázy a exprese genů hodin u samců krysy. J Biol Rhythms 24: 465-476.

  82. ↵
    1. Whitelaw RB,
    2. Markou A,
    3. Robbins TW,
    4. Everitt BJ

    (1996) Excitotoxické léze basolaterální amygdaly narušují získání kokainového chování podle plánu druhého řádu. Psychofarmakologie 127: 213-224.

  83. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. Olausson P,
    3. Taylor JR,
    4. Jentsch JD

    (2010) Vhled do vztahu mezi impulzivitou a zneužíváním návykových látek ze studií používajících zvířecí modely. Alcohol Clin Exp. Res 34: 1306-1318.

Související článek

  • Tento týden v časopise: Tento týden v časopise Journal Časopis Neuroscience, 9 listopad 2011, 31 (45): i

Články citující tento článek

  • Nervová reakce na vizuální sexuální podněty u hypersexuality spojené s léčbou dopaminem u Parkinsonovy choroby Brain, 1 Únor 2013, 136 (2): 400-411