Stresově indukovaná lokomotorická senzitizace amfetaminu u dospělých, ale nikoliv u dospívajících potkanů, je spojena se zvýšenou expresí DeltaFosB v jaderných žaludcích (2016)

Přední Behav Neurosci. 2016; 10: 173.

Publikováno online 2016 Sep 12. dva: 10.3389 / fnbeh.2016.00173

PMCID: PMC5018519

Paulo E. Carneiro de Oliveira,¹ Rodrigo M. Leo £,¹ Paula C. Bianchi,^1,² Marcelo T. Marin,^1,² Kleopatra da Silva Planeta,^1,² a Fébio C. Cruz^1,^*

Abstraktní

Zatímco klinické a předklinické důkazy naznačují, že adolescence je rizikovým obdobím pro rozvoj závislosti, základní nervové mechanismy jsou do značné míry neznámé. Stres během dospívání má obrovský vliv na drogovou závislost. O mechanismech souvisejících s interakcí mezi stresem, dospíváním a závislostí je však málo známo. Studie poukazují na „FosB“ jako na možný cíl tohoto jevu. V této studii byli adolescentní a dospělí potkani (postnatální den 28, respektive 60) omezeni na 2 h jednou denně po dobu 7 dnů. Tři dny po jejich poslední expozici stresu byla zvířata vystavena působení fyziologického roztoku nebo amfetaminu (1.0 mg / kg ip) a byla zaznamenána lokomoce vyvolaná amfetaminem. Bezprostředně po behaviorálních testech byly krysy dekapitovány a jádro accumbens bylo disekováno pro měření hladin proteinů FosB. Zjistili jsme, že opakovaný omezující stres zvýšil amfetaminem indukovanou lokomoce jak u dospělých, tak u dospívajících potkanů. Kromě toho u dospělých krys byla lokomotorická senzibilizace vyvolaná stresem spojena se zvýšenou expresí ”FosB v nucleus accumbens. Naše data naznačují, že Î ”FosB může být zapojen do některých změn neuronální plasticity spojených se stresem indukovanou zkříženou senzibilizací s amfetaminem u dospělých krys.

Klíčová slova: amfetamin, behaviorální senzibilizace, stres, „FosB, dospívání

Úvod

Zneužívání drog často začíná během dospívání, což je období ontogeneze, ve kterém jednotlivci projevují určité chování podstupující riziko, které může vést k nebezpečnému rozhodnutí spojenému s negativními výsledky, jako je užívání návykových látek (Cavazos-Rehg et al., 2011). U potkanů byla adolescence definována jako období od postnatálního dne (P) 28 do P42 (Spear and Brake, 1983). V tomto období mají potkany adolescentní typické neurobehaviorální vlastnosti (Teicher et al., 1995; Laviola a kol., 1999; Kopí, 2000b).

Několik klinických studií naznačuje, že dospívání je zranitelnějším obdobím pro vývoj drogové závislosti (Spear, 2000a,b; Izenwasser a francouzština, 2002). Tuto větší zranitelnost vůči závislosti lze vysvětlit rozdílnými výsledky podávání drog mezi dospívajícími a dospělými (Collins a Izenwasser, 2002). Například lokomotoricky stimulující vlastnosti amfetaminu a kokainu jsou u dospívajících ve srovnání s dospělými nižší (Laviola et al., 1999; Tirelli a kol., 2003). Kromě toho vykazují adolescenti ve srovnání s dospělými větší příjem kokainu, získávají rychlejší samopodávání kokainu a samovolně podávají vyšší dávky amfetaminu (Shahbazi et al. 2008; Wong a kol., 2013). Přestože důkazy ukazují, že adolescence je rizikovým obdobím pro vývoj závislosti, neurální mechanismy nejsou dobře známy.

Studie prokázaly, že dospívání je citlivé období, které může zhoršovat predispozici k rozvoji stresem vyvolaných fyzických poruch a poruch chování (Bremne a Vermetten, 2001; Heim a Nemeroff, 2001; Cymerblit-Sabba a kol., 2015). Studie na zvířecích modelech prokázaly, že dospívající jsou zvláště ohroženi negativními důsledky stresu. Například dospívající hlodavci jsou citlivější na úbytek hmotnosti vyvolaný stresem, snížení příjmu potravy a chování podobné úzkosti než jejich protějšky u dospělých (Stone and Quartermain, 1997; Doremus-Fitzwater a kol., 2009; Cruz a kol., 2012). Cymerblit-Sabba a kol. (2015) ukázali, že dospívající krysy v P28 - 54, vykazovaly větší zranitelnost vůči stresu, než když byly krysy vystaveny stresu v jiných obdobích života.

Je dobře prokázáno, že stresující životní události během dospívání jsou důležitým faktorem pro rozvoj drogové závislosti (Laviola et al., 1999; Tirelli a kol., 2003; Cruz a kol., 2010). U potkanů mohou opakované epizody stresu zvýšit motorickou aktivitu v reakci na akutní lék (Covington a Miczek, 2001; Marin a Planeta, 2004; Cruz a kol., 2011); tento jev se nazývá behaviorální zkřížená senzibilizace (Covington a Miczek, 2001; Miczek a kol., 2008; Yap a Miczek, 2008) a předpokládá se, že odráží neuronální adaptaci v mezokortikoidickém systému souvisejícím s vývojem drogové závislosti (Robinson et al., 1985; Robinson a Berridge, 2008; Vanderschuren a Pierce, 2010). U dospělých krys je dobře známo, že stresující zážitky v dospělosti způsobují senzibilizaci chování na zneužívání drog (Miczek et al., 2008; Yap et al., 2015) a že zvýšený lokomotorický stimulační účinek kokainu může přetrvávat několik týdnů v důsledku neuroadaptací mezokortikolimbické dopaminové dráhy (Vanderschuren a Kalivas, 2000; Hope et al., 2006).

Akutní nebo opakovaná stresem indukovaná zkřížená senzibilizace byla spojena s plasticitou mezocorticolimbického systému (Miczek et al., 2008; Yap a Miczek, 2008; Yap et al., 2015). Molekulární a buněčná plasticita v mozku vyžaduje změny v genové expresi (Nestler et al., 1999). Exprese genu je řízena řadou proteinů vázajících DNA známých jako transkripční faktory (Chen et al., 1995, 1997, 2000). Do této regulace bylo zahrnuto několik transkripčních faktorů, jako je Î ”FosB, sestřihová varianta fosb gen, což je obvykle stabilní protein, který se hromadí s chronickou expozicí léku a stresu (McClung et al., 2004). „FosB se jeví jako zvláště důležitý prostředek pro dlouhodobé modifikace nervového systému spojené s návykovým chováním (Damez-Werno et al., 2012; Pitchers a kol., 2013). Ve skutečnosti bylo prokázáno, že ÎFosB zprostředkovává dlouhodobé adaptace chování závislých na mozku (McClung et al., 2004). Bylo zjištěno, že Î ”-FosB může být odpovědný za zvýšení hustoty páteře a dendritické arborizace po chronickém podání kokainu (Kolb et al., 2003; Lee et al. 2006), Î ”-FosB se navíc jeví jako jeden z mechanismů odpovědných za citlivé reakce na psychostimulanty (McClung a Nestler, 2003).

Dospívající hlodavci vykazují zvláštnosti v mezolimbické funkci a v jejich profilech senzibilizace na psychostimulační drogy (Laviola et al., 2003; Tirelli a kol., 2003). Například v mezolimbickém systému dospívajících krys je hlášena nadměrná exprese dopaminového receptoru a větší ukládání dopaminu v synapsích (Tirelli et al., 2003). Ontogenetické změny v mezolimbickém systému, které jsou základem senzibilizace, mohou vést k různým úrovním zranitelnosti vůči drogové závislosti. Ačkoli molekulární mechanismy spojené se zkříženou senzibilizací mezi stresem a drogou byly charakterizovány u dospělých zvířat, důsledky stresové expozice během dospívání na náročné účinky léku jsou méně známé.

Pro tento návrh jsme hodnotili hladinu AFosB na akcentech dospělých a dospívajících potkanů po lokomotorické zkřížené senzibilizaci mezi opakovaným omezujícím stresem a amfetaminem.

Materiály a metody

Předměty

Samci potkanů Wistar získané ze zařízení pro chov zvířat Státní univerzity v Sao Paulu - UNESP v den postnatálního dne (P) 21. Skupiny zvířat 3 – 4 byly umístěny v plastových klecích 32 (šířka) × 40 (délka) × 16 (výška) cm v místnosti udržované při 23 ± 2 ° C. Krysy byly chovány v cyklu 12: 12 h světlo / tma (světla svítila v 07: 00 am) a byl jim umožněn volný přístup k potravě a vodě. Každé zvíře bylo použito pouze v jednom experimentálním postupu. Všechny experimenty byly provedeny během světelné fáze mezi 8: 00 am a 5: 00 pm. Každá experimentální skupina sestávala z krys 9 – 10.

Experimentální protokol byl schválen Etickou komisí pro použití humánních nebo zvířecích předmětů Fakulty farmaceutických věd - UNESP (CEP-12 / 2008) a experimenty byly prováděny v souladu s etickými principy experimentu Brazilské vysoké školy zvířat - ( COBEA), na základě pokynů NIH pro péči o laboratorní zvířata a jejich používání.

Droga

d, l- amfetamin (Sigma, St. Louis, MO, USA) rozpuštěný ve fyziologickém roztoku (0.9% NaCl).

Opakovaný stresový postup

Zvířata byla rozdělena do dvou skupin: (1) bez stresu; nebo (2) opakované zádržné napětí. Zvířata ve skupině se opakovaným omezujícím stresem byla pro dospělé krysy znehybněna v plastových válcích [20.0 cm (délka) × 5.5 cm (vnitřní průměr); 17.0 cm (délka) × 4.5 cm (vnitřní průměr) pro dospívající krysy] 2 h denně po dobu 7 počínaje 10: 00 am

Expozice stresu začala u P28 u dospělých potkanů nebo dospělých potkanů P60. Kontrolní (nestresová) skupina se skládala ze zvířat stejného věku, která byla ponechána neporušená, s výjimkou čištění klecí.

Křížová senzibilizace vyvolaná stresem na amfetamin

Behaviorální testování bylo prováděno v komerčně dostupných (Columbus Instruments, Columbus, OH, USA) monitorovacích komorách činnosti, sestávajících z klecí z plexiskla 44 (šířka) × 44 (délka) x 16 (výška). Komory zahrnovaly páry 10 paprsků fotobuněk, které byly použity k měření horizontální lokomotorické aktivity. Následné přerušení dvou paprsků bylo zaznamenáno jako jedna lokomotivní jednotka.

Tři dny po poslední expozici stresu byli dospívající nebo dospělí potkani přepraveni ze zařízení pro zvířata do experimentální místnosti, kde byli jednotlivě umístěni do komory pro sledování aktivity a ponecháni 20 min pro návyk. Po tomto období dostaly krysy z kontrolních nebo stresových skupin injekci ip-provokační injekce amfetaminu (1.0 mg / kg) nebo solného roztoku (NaCl 0.9%) a byly vráceny do komory pro sledování aktivity na další 40 min (N = 9 – 10 zvířata ve skupině). Lokomotorická aktivita byla zaznamenána během těchto 40 min po injekcích.

Dospělé a dospělé krysy byly testovány na P37 a P69.

Kolekce mozků

Bezprostředně po behaviorální analýze byla zvířata přemístěna do sousední místnosti, dekapitována a jejich mozek byl rychle odstraněn (asi 60 – 90) a zmrazen v isopentanu na suchém ledu. Po tomto postupu byly mozky skladovány při -80 ° C až do pitvy accumbens.

Analýza Western Blot exprese AFB

Zmrazené mozky byly sériově krájeny na 50 μm v koronální rovině, dokud nebyly oblasti mozku v kryostatu (Leica CM 1850, Nussloch, Německo) udržovány na -20 ° C. Děrování tkáně (tupá jehla 14 pro dospělé a 16 pro adolescenty) byla získána z nucleus accumbens (obrázek (Obr 2A) 2A) pomocí souřadnic: přibližně od + 2, 1 mm do + 1, 1 mm pro accumbens vzhledem k Bregma (Paxinos a Watson, 2006). Tkáně byly sonikovány v 1% dodecylsulfátu sodném (SDS). Koncentrace proteinů ve vzorcích byly stanoveny metodou Lowry (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA). Koncentrace vzorku ve vzorku byly vyrovnány zředěním 1% SDS. Vzorky 30 μg proteinu byly poté podrobeny elektroforéze na SDS-polyakrylamidovém gelu pro 3 h v 200 V. Proteiny byly elektroforeticky přeneseny na polyvinylidenfluoridovou (PVDF) membránu pro imunobloting Hybond LFP transferové membrány (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK) v 0.3 A pro 3.5 h. Pak byly PVDF membrány blokovány 5% beztučné mléko a 0.1% Tween 20 v Tris pufru (T-TBS, pH 7.5) po dobu 1 h při pokojové teplotě a poté inkubovány přes noc při 4 ° C v čerstvém blokovacím pufru (2% sušené tuky bez sušiny) mléko a 0.1% Tween 20 v Tris pufru [T-TBS, pH 7.5]) obsahující primární protilátky. Hladiny AFosB byly hodnoceny pomocí protilátek proti FosB (1: 1000; Cat # sc-48 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA). Po inkubaci s primárními protilátkami byly bloty promyty a inkubovány po dobu 1 h s anti-králičími sekundárními protilátkami značenými Cy5 fluoroforem (anti-králík / 1: 3000; GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK). Fluorescence byla hodnocena pomocí fluorescenčního skeneru TyphoonTrio^® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK) a pásma byla kvantifikována pomocí vhodného softwaru (Image Quant^TM TL). Průměr nestresové fyziologické skupiny byl považován za 100% a data z jiných skupin byla vyjádřena jako procento této kontrolní skupiny.

Obrázek 1

Křížová senzibilizace mezi stresem a amfetaminem u dospělých a dospívajících potkanů. *p <0.05 ve srovnání s CONTROL-SALINE a STRESS-SALINE; ^#p <0.05 ve srovnání s CONTROL-AMPHETAMINE.

Obrázek 2

(A) Schematická část mozku potkana, přizpůsobená stereotaxickému atlasu Paxinos a Watson (2006), zobrazující umístění razníků v nucleus accumbens (Nac). (B) Reprezentativní western blotovací pásy kontrolního fyziologického roztoku (CONT-SAL), stresového fyziologického roztoku ...

Protilátka použitá k detekci FosB se také váže na AFosB. Mozky 40 jsme však odebrali min po amfetaminové výzvě. Toto období nestačí k dosažení významné FosB proteinové translace. Vzhledem k tomu, že FosB (42 kDa) je těžší než jeho izoforma ΔFosB (35 ~ 37 kDa) (Kovács, 1998; Nestler a kol., 2001). Měřili jsme pouze proteiny s molekulovou hmotností 37 kDa.

Rovnoměrné naplnění proteinu bylo potvrzeno stripováním blotů a jejich opětovným sondováním monoklonální beta-aktinovou protilátkou (kontrola nakládání) (1: 500; Sigma-Aldrich), následovanou inkubací s příslušnou sekundární protilátkou (Cy5 - anti-králík / 1) : 3000) a vizualizace, jak je popsáno výše. Intenzita AFosB proteinového proužku byla vydělena intenzitou kontroly vnitřního zatížení (beta-aktin) pro tento vzorek. Poměr ΔFosB k kontrole plnění byl poté použit pro srovnání abacance ΔFosB v různých vzorcích (obrázek (Obrázek 2B2B).

Statistická analýza

Všechna data jsou vyjádřena jako průměr ± SEM. Byly provedeny Levene testy homogenity rozptylu na behaviorální a molekulární data. Levene neprokázal statisticky významné rozdíly pro behaviorální nebo molekulární data, což ukazuje na homogenitu rozptylu. Proto byla analyzována lokomotorická aktivita, hladiny FosB po injekcích fyziologického roztoku nebo amfetaminu s použitím léčby 2 × 2 ANOVA [stres (opakované omezení nebo nestres) x) (AMPH nebo SAL)]. Když významný (p <0.05) byl pozorován hlavní účinek, pro který byl použit Newman-Keulsův test post hoc srovnání.

výsledky

Křížová senzibilizace vyvolaná stresem na amfetamin

V tomto experimentu jsme hodnotili, zda vystavení opakovanému stresu může zvýšit lokomotorickou odpověď na injekci amfetaminu.

Zjistili jsme, že u dospělých krys jsou rozdíly v lokomoce vyvolané amfetaminem považovány za stres (F_(1,29) = 7.77; p <0.01) a léčba (F_(1,29) = 57.28; p <0.001) faktory. Byla také zjištěna interakce mezi faktory (F_(1,29) = 4.08; p <0.05; Postava Obrázek1) .1). Další analýza (Newman-Keulsův test) odhalila, že podávání amfetaminu zvýšilo lokomotorickou aktivitu jak u kontrolních zvířat, tak u stresovaných zvířat, ve srovnání s kontrolními a stresovými zvířaty injektovanými fyziologickým roztokem. Kromě toho potkany, které byly opakovaně vystaveny zátěžovému stresu, vykazovaly ve srovnání s kontrolní skupinou s amfetaminem výrazně vyšší lokomotorickou aktivitu vyvolanou amfetaminem (p <0.05, obrázek Obrázek11).

U dospívajících potkanů jsme zjistili rozdíly v obou stresech (F_(1,25) = 11.58; p <0.01) a léčba (F_(1,25) = 16.34; p <0.001) faktory. Nebyla však zjištěna žádná interakce mezi faktory (F_(1,25) = 3.67; p = 0.067; Postava Obrázek1) .1). Další analýza (Newman-Keulsův test) léčebného faktoru ukázala, že amfetamin zvyšuje lokomotorickou aktivitu u stresovaných, ale nikoli kontrolních zvířat, ve srovnání se zvířaty, kterým byl podáván fyziologický roztok. Kromě toho potkani opakovaně vystavení zátěžovému stresu vykazovali významně vyšší amfetaminem indukovanou lokomotorickou aktivitu ve srovnání s kontrolní skupinou s amfetaminem (p <0.01, obrázek Obrázek11).

Analýza Western Blotting AFOS Expression

Tento experiment jsme provedli, abychom vyhodnotili, zda behaviorální zkřížená senzibilizace vyvolaná opakovaným omezujícím stresem a amfetaminovou provokací může souviset se změnami exprese AFosB na jádrech accumbens potkanů v různých vývojových obdobích.

U dospělých krys jsme pozorovali významné rozdíly ve stresovém faktoru (F_(1,18) = 6.46; p <0.05) a interakce mezi stresem a faktory léčby (F_(1,18) = 5.26; p <0.05). Další analýza (Newman-Keulsův test) ukázala, že amfetamin zvýšil hladiny ΔFosB u stresovaných zvířat ve srovnání se všemi ostatními skupinami (p <0.05, obrázek Figure2C2C).

U dospívajících potkanů naše výsledky neprokázaly žádné rozdíly mezi skupinami (obrázek č (Obrázek2C2C).

Diskuse

Hodnotili jsme ΔFosB na akcentech dospělých a dospívajících potkanů po chronické stresem vyvolané lokomotorické zkřížené senzibilizaci s amfetaminem. Nejvýznamnější experimenty byly: a) dospělé a dospívající potkany vykazovaly zvýšení lokomotorické aktivity po expozici amfetaminu vyvolané vystavením opakovanému stresu; b) zvýšení hladin AFOSB opakovaným stresem pouze na jádrech accumbens dospělých potkanů.

Naše data ukázala, že stresem indukovaná zkřížená senzibilizace na amfetamin u dospělých i dospívajících potkanů. Tato zjištění jsou v souladu s jinými studiemi, které ukazují, že opakované stresové zážitky vedou ke zkřížené senzibilizaci na psychostimulanty u obou dospělých (Díaz-Otañez et al., 1997; Kelz a kol., 1999; Colby a kol., 2003; Miczek a kol., 2008; Yap a Miczek, 2008) a dospívající hlodavci (Laviola et al., 2002). Ve skutečnosti jsme již prokázali, že dospívající a dospělé potkany opakovaně vystavené chronickému omezení vykazovaly významné zvýšení lokomotorické aktivity po provokační dávce amfetaminu 3 dní po poslední zátěžové relaci ve srovnání s jejich příslušnými solnými kontrolami (Cruz et al., 2012). Ačkoli mnoho studií prokázalo zkříženou senzibilizaci u stresovaných dospělých a dospívajících potkanů infikovaných psychostimulanty, základní mechanismy dosud nejsou dobře známy.

Zjistili jsme, že stresem indukovaná senzibilizace na amfetamin byla spojena se zvýšenou expresí hladin AFosB v jádru accumbens u dospělých, nikoli však u dospívajících potkanů. Naše zjištění rozšiřuje předchozí data z literatury ukazující zlepšení exprese ΔFosB v reakci na psychostimulanty po vystavení opakovanému stresu u dospělých potkanů (Perrotti et al., 2004). Naše výsledky mohou naznačovat, že zvýšené hladiny FosB by mohly zvýšit citlivost na amfetamin u dospělých potkanů. Ve skutečnosti bylo prokázáno, že nadměrná exprese AFosB v jádru accumbens zvyšuje citlivost na prospěšné účinky kokainu (Perrotti et al., 2004; Vialou et al., 2010). Naše zjištění však znamená pouze spojení. Musí být provedeny funkční studie, aby bylo možné posoudit příčinu AFOS u stresem vyvolané lokomotorické zkřížené senzibilizace na amfetamin.

Důkazy naznačují, že ΔFosB je důležitý transkripční faktor, který může ovlivnit proces závislosti a mohl by zprostředkovat citlivé reakce na expozici léku nebo stresu (Nestler, 2008). Studie prokázaly prodlouženou indukci AFosB v jádru accumbens v reakci na chronické podávání psychostimulantu nebo různé formy stresu (Hope et al., 1994; Nestler a kol., 1999; Perrotti et al., 2004; Nestler, 2015). Důležitost AFosB ve vývoji kompulzivního užívání léčiv může být způsobena jeho schopností zvýšit expresi proteinů, které se podílejí na aktivaci systému odměňování a motivace (přehled viz McClung et al., 2004). Zdá se například, že AFOS zvyšuje expresi glutamatergických receptorů v accumbens, což korelovalo se zvýšením prospěšných účinků psychostimulancií (Vialou et al., 2010; Ohnishi a kol., 2011).

Naše údaje o dospívajících potvrzují některé studie, které prokázaly, že omezení stresu nebo podávání amfetaminu vyvolalo behaviorální senzibilizaci na amfetamin, aniž by ovlivnilo expresi AFosB v nucleus accumbens (Conversi et al., 2008). Stejně tak Conversi et al. (2011) pozorovali, že ačkoli amfetamin vyvolal lokomotorickou senzibilizaci u myší C57BL / 6J a DBA / 2J, ΔFosB byl zvýšen v jádru accumbens u myší senzibilizovaných C57BL / 6J. Dohromady tyto studie naznačují, že akumulace AFosB v nucleus accumbens není nezbytná pro expresi lokomotorické senzibilizace. Zvýšení exprese tohoto proteinu, jak bylo zjištěno v některých studiích, může tedy být pouze korelačním pozorováním.

Nižší hladiny dopaminu v synaptické látce a snížený dopaminergní tonus, který je pozorován u dospívajících hlodavců, může pravděpodobně odůvodnit změny ΔFosB v nucleus accumbens po dlouhodobé expozici stresu u dospívajících potkanů, protože se ukázalo, že aktivace dopaminergních receptorů je nezbytná v zvýšení hromadění AFosB v jádru accumbens po opakovaném podání psychostimulantu (Laviola a kol., 1999; Tirelli a kol., 2003).

Závěrem lze říci, že opakovaný omezující stres zvýšil amfetaminem indukovanou lokomoce jak u dospělých, tak u dospívajících potkanů. Navíc se zdá, že stres a amfetamin mění transkripci AFosB způsobem závislým na věku.

Autorské příspěvky

Experimenty byly plánovány PECO, PCB, RML, FCC a CSP, prováděly PECO, PCB, RML, FCC, MTM a rukopis byl napsán FCC, PECO, PCB, RML a CSP.

Prohlášení o konfliktu zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl proveden bez obchodních či finančních vztahů, které by mohly být považovány za potenciální střet zájmů.

Poděkování

Autoři oceňují vynikající technickou pomoc Elisabete ZP Lepera, Francisco Rocateli a Rosana FP Silva. Tuto práci podporoval Fundação de Amparo v Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP-2007 / 08087-7).

Reference

Bremne JD, Vermetten E. (2001). Stres a vývoj: behaviorální a biologické důsledky. Dev. Psychopathol. 13, 473 – 489. 10.1017 / s0954579401003042 [PubMed] [Cross Ref]
Cavazos-Rehg PA, Krauss MJ, Spitznagel EL, Schootman M., Cottler LB, Bierut LJ (2011). Počet sexuálních partnerů a asociací se zahájením a intenzitou užívání návykových látek. AIDS Behav. 15, 869 – 874. 10.1007 / s10461-010-9669-0 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
Chen J., Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y., Nestler EJ (1997). Antigeny ted: stabilní varianty AFosB indukované v mozku chronickou léčbou. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941. [PubMed]
Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Hope BT, et al. . (1995). Regulace delta FosB a proteinů podobných FosB pomocí elektrokonvulzivního ošetření záchvatů a kokainu. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889. [PubMed]
Chen J., Zhang Y., Kelz MB, Steffen C., Ang ES, Zeng L., a kol. . (2000). Indukce cyklin-dependentní kinázy 5 v hippocampu chronickými elektrokonvulzivními záchvaty: role A FosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971. [PubMed]
Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Nadměrná exprese AFosB specifická pro striatální buněčné typy zvyšuje motivaci ke kokainu. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493. [PubMed]
Collins SL, Izenwasser S. (2002). Kokain odlišně mění chování a neurochemii u periadolescentních oproti dospělým potkanům. Dev. Brain Res. 138, 27 – 34. 10.1016 / s0165-3806 (02) 00471-6 [PubMed] [Cross Ref]
Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Colelli V., Cabib S. (2008). Hromadění deltaFosB ve ventro-mediálním kaudátu je základem indukce, ale nikoli projevem behaviorální senzibilizace opakovaným amfetaminem a stresem. Eur. J. Neurosci. 27, 191 – 201. 10.1111 / j.1460-9568.2007.06003.x [PubMed] [Cross Ref]
Conversi D., Orsini C., Colelli V., Cruciani F., Cabib S. (2011). Asociace mezi striatální akumulací FosB / AFosB a dlouhodobou psychomotorickou senzibilizací na amfetamin u myší závisí na genetickém pozadí. Behav. Brain Res. 217, 155 – 164. 10.1016 / j.bbr.2010.10.016 [PubMed] [Cross Ref]
Covington HE, III, Miczek KA (2001). Opakovaný sociální porážkový stres, kokain nebo morfin. Účinky na behaviorální senzibilizaci a intravenózní aplikaci kokainu „binges“. Psychofarmakologie (Berl) 158, 388 – 398. 10.1007 / s002130100858 [PubMed] [Cross Ref]
Cruz FC, Leão RM, Marin MT, Planeta CS (2010). Stresem indukovaná obnova amfetaminem podmíněné preference místa a změny tyrosinhydroxylázy v jádru accumbens u dospívajících krys. Pharmacol. Biochem. Behav. 96, 160 – 165. 10.1016 / j.pbb.2010.05.001 [PubMed] [Cross Ref]
Cruz FC, Marin MT, Leão RM, Planeta CS (2012). Stresem indukovaná zkřížená senzibilizace na amfetamin souvisí se změnami dopaminergního systému. J. Neural Transm. (Vídeň) 119, 415 – 424. 10.1007 / s00702-011-0720-8 [PubMed] [Cross Ref]
Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K., Planeta CS, Miczek KA (2011). Sociální porážkový stres u potkanů: eskalace kokainu a „speedball“ falešné samosprávy, ale ne heroinu. Psychofarmakologie (Berl) 215, 165 – 175. 10.1007 / s00213-010-2139-6 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
Cymerblit-Sabba A., Zubedat S., Aga-Mizrachi S., Biady G., Nakhash B., Ganel SR, a kol. . (2015). Mapování vývojové trajektorie stresových efektů: pubescence jako rizikové okno. Psychoneuroendokrinologie 52, 168 – 175. 10.1016 / j.psyneuen.2014.11.012 [PubMed] [Cross Ref]
Damez-Werno D., LaPlant Q., Sun H., Scobie KN, Dietz DM, Walker IM, et al. . (2012). Drogová zkušenost epigeneticky aktivuje indukovatelnost genu Fosb v jádru krysy accumbens. J. Neurosci. 32, 10267 – 10272. 10.1523 / jneurosci.1290-12.2012 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
Díaz-Otañez CS, Capriles NR, Cancela LM (1997). Receptory dopaminu a opiátů D1 a D2 jsou zapojeny do senzibilizace vyvolané omezujícím stresem na psychostimulační účinky amfetaminu. Pharmacol. Bochem. Behav. 58, 9 – 14. 10.1016 / s0091-3057 (96) 00344-9 [PubMed] [Cross Ref]
Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spear LP (2009). Sociální a nesociální úzkost u dospívajících a dospělých potkanů po opakovaném omezení. Physiol. Behav. 97, 484 – 494. 10.1016 / j.physbeh.2009.03.025 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
Heim C., Nemeroff CB (2001). Role dětského traumatu v neurobiologii poruch nálady a úzkosti: preklinické a klinické studie. Biol. Psychiatrie 49, 1023 – 1039. 10.1016 / s0006-3223 (01) 01157-x [PubMed] [Cross Ref]
Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. . (1994). Indukce dlouhodobého komplexu AP-1 složeného ze změněných Fos-like proteinů v mozku chronickým kokainem a jinými chronickými léčbami. Neuron 13, 1235 – 1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Cross Ref]
Naděje BT, Simmons DE, Mitchell TB, Kreuter JD, Mattson BJ (2006). Lokomotorická aktivita indukovaná kokainem a exprese Fos v nucleus accumbens jsou senzitizovány po 6 měsíců po opakovaném podání kokainu mimo domácí klec. Eur. J. Neurosci. 24, 867 – 875. 10.1111 / j.1460-9568.2006.04969.x [PubMed] [Cross Ref]
Izenwasser S., French D. (2002). Tolerance a senzibilizace na účinky kokainu aktivující lokomotor jsou zprostředkovány nezávislými mechanismy. Pharmacol. Biochem. Behav. 73, 877 – 882. 10.1016 / s0091-3057 (02) 00942-5 [PubMed] [Cross Ref]
Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. . (1999). Exprese transkripčního faktoru FosB v mozku řídí citlivost na kokain. Příroda 401, 272 – 276. 10.1038 / 45790 [PubMed] [Cross Ref]
Kolb B., Gorny G., Li Y., Samaha AN, Robinson TE (2003). Amfetamin nebo kokain omezuje schopnost pozdějších zkušeností podporovat strukturální plasticitu v neokortexu a nucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 10523 – 10528. 10.1073 / pnas.1834271100 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
Kovács KJ (1998). c-Fos jako transkripční faktor: stresující (re) pohled z funkční mapy. Neurochem. Int. 33, 287 – 297. 10.1016 / s0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
Laviola G., Adriani W., Morley-Fletcher S., Terranova ML (2002). Zvláštní reakce dospívajících myší na akutní a chronický stres a na amfetamin: důkaz rozdílů mezi pohlavími. Behav. Brain Res. 130, 117 – 125. 10.1016 / S0166-4328 (01) 00420-X [PubMed] [Cross Ref]
Laviola G., Adriani W., Terranova ML, Gerra G. (1999). Psychobiologické rizikové faktory zranitelnosti vůči psychostimulanciam u dospívajících a zvířecích modelů. Neurosci. Biobehav. Rev. 23, 993 – 1010. 10.1016 / s0149-7634 (99) 00032-9 [PubMed] [Cross Ref]
Laviola G., Macrì S., Morley-Fletcher S., Adriani W. (2003). Rizikové chování u dospívajících myší: psychobiologické determinanty a časný epigenetický vliv. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 19 – 31. 10.1016 / S0149-7634 (03) 00006-X [PubMed] [Cross Ref]
Lee KW, Kim Y., Kim AM, Helmin K., Nairn AC, Greengard P. (2006). Kokainem indukovaná tvorba dendritických páteř u středně ostrých neuronů obsahujících dopaminový receptor obsahující D1 a D2 v jádrech accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 3399 – 3404. 10.1073 / pnas.0511244103 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
Marin MT, Planeta CS (2004). Separace matek ovlivňuje lokomoce vyvolanou kokainem a odpověď na novotu u dospívajících, ale ne u dospělých potkanů. Brain Res. 1013, 83 – 90. 10.1016 / j.brainres.2004.04.003 [PubMed] [Cross Ref]
McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulace genové exprese a kokainové odměny pomocí CREB a AFOSB. Nat. Neurosci. 6, 1208 – 1215. 10.1038 / nn1143 [PubMed] [Cross Ref]
McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). FOSB: molekulární přepínač pro dlouhodobou adaptaci v mozku. Brain Res. Mol. Brain Res. 132, 146 – 154. 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Cross Ref]
Miczek KA, Yap JJ, Covington HE, III (2008). Sociální stres, léčiva a zneužívání drog: předklinické modely eskalovaného a depresivního příjmu. Pharmacol. Ther. 120, 102 – 128. 10.1016 / j.pharmthera.2008.07.006 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
Nestler EJ (2008). Transkripční mechanismy závislosti: role ΔFosB. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245 – 3255. 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
Nestler EJ (2015). FOSB: transkripční regulátor stresových a antidepresivních odpovědí. Eur. J. Pharmacol. 753, 66 – 72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
Nestler EJ, Barrot M., Self DW (2001). DeltaFosB: trvalý molekulární přepínač závislosti. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 11042 – 11046. 10.1073 / pnas.191352698 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). DeltaFosB: molekulární mediátor dlouhodobé nervové a behaviorální plasticity. Brain Res. 835, 10 – 17. 10.1016 / s0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Cross Ref]
Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M., Nomaru H., Yamazaki K., Tominaga Y., et al. . (2011). FosB je nezbytný pro zvýšení stresové tolerance a antagonizuje lokomotorickou senzibilizaci pomocí AFosB. Biol. Psychiatrie 70, 487 – 495. 10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
Paxinos G., Watson C. (2006). Krysa přední mozek ve stereotaxických souřadnicích. 5th Edn. San Diego, CA: Academic Press.
Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. . (2004). Indukce AFosB v mozkových strukturách souvisejících s odměnami po chronickém stresu. J. Neurosci. 24, 10594 – 10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
Pitchers KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Přírodní a lékové odměny působí na běžné mechanismy nervové plasticity s ΔFosB jako klíčovým mediátorem. J. Neurosci. 33, 3434 – 3442. 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
Robinson TE, Angus AL, Becker JB (1985). Senzibilizace na stres: trvalé účinky předchozího stresu na rotační chování vyvolané amfetaminem. Life Sci. 37, 1039 – 1042. 10.1016 / 0024-3205 (85) 90594-6 [PubMed] [Cross Ref]
Robinson TE, Berridge KC (2008). Teorie motivační senzibilizace závislosti: některé aktuální problémy. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3137 – 3146. 10.1098 / rstb.2008.0093 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
Shahbazi M., Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ (2008). Podávání amfetaminu v závislosti na věku a pohlaví u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 196, 71 – 81. 10.1007 / s00213-007-0933-6 [PubMed] [Cross Ref]
Spear LP (2000a). Modelování vývoje adolescentů a konzumace alkoholu u zvířat. Alkohol. Res. Zdraví. 24, 115 – 123. [PubMed]
Spear LP (2000b). Dospívající mozek a projevy chování související s věkem. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 417 – 463. 10.1016 / s0149-7634 (00) 00014-2 [PubMed] [Cross Ref]
Spear LP, Brake SC (1983). Periadolescence: chování závislé na věku a psychofarmakologická citlivost u potkanů. Dev. Psychobiol. 16, 83 – 109. 10.1002 / dev.420160203 [PubMed] [Cross Ref]
Stone EA, Quartermain D. (1997). Větší behaviorální účinky stresu u nezralých ve srovnání s dospělými samci myší. Physiol. Behav. 63, 143 – 145. 10.1016 / s0031-9384 (97) 00366-1 [PubMed] [Cross Ref]
Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC, Jr. (1995). Důkaz ořezávání dopaminových receptorů mezi adolescenci a dospělostí ve striatu, ale ne nucleus accumbens. Brain Res. Dev. Brain Res. 89, 167 – 172. 10.1016 / 0165-3806 (95) 00109-q [PubMed] [Cross Ref]
Tirelli E., Laviola G., Adriani W. (2003). Ontogeneze behaviorální senzibilizace a podmíněné preference místa vyvolané psychostimulanty v laboratorních hlodavcích. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 163 – 178. 10.1016 / s0149-7634 (03) 00018-6 [PubMed] [Cross Ref]
Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Změny dopaminergního a glutamatergického přenosu v indukci a expresi behaviorální senzibilizace: kritický přehled předklinických studií. Psychofarmakologie (Berl) 151, 99 – 120. 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Cross Ref]
Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Senzibilizační procesy v drogové závislosti. Měna. Horní. Behav. Neurosci. 3, 179 – 195. 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Cross Ref]
Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. . (2010). Faktor sérové odpovědi podporuje odolnost vůči chronickému sociálnímu stresu indukcí ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585 – 14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
Wong WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M. (2013). Dospívající jsou náchylnější k závislosti na kokainu: behaviorální a elektrofyziologické důkazy. J. Neurosci. 33, 4913 – 4922. 10.1523 / JNEUROSCI.1371-12.2013 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
Yap JJ, Chartoff EH, Holly EN, Potter DN, Carlezon WA, Jr., Miczek KA (2015). Senzibilizace vyvolaná stresem vyvolaným sociální porážkou a eskalovaná samokontaminace kokainu: úloha signalizace ERK ve ventrální tegmentální oblasti potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 232, 1555 – 1569. 10.1007 / s00213-014-3796-7 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
Yap JJ, Miczek KA (2008). Stresové a hlodavecké modely drogové závislosti: role obvodu VTA-accumbens-PFC-amygdala. Drug Discov. Dnes Dis. Modely 5, 259 – 270. 10.1016 / j.ddmod.2009.03.010 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]