Dysfunkce bazálních ganglií přispívá k fyzické nečinnosti při obezitě (2016)

K dispozici online 29 prosinec 2016

Zobrazit více

http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.12.001

Highlights

• Obezita je spojena s fyzickou nečinností

• Obézní myši mají méně striatální vazbu D2R, což může vysvětlit jejich nečinnost

• Obnovení G_i signalizace v iMSN zachrání úroveň fyzické aktivity obézních myší

• Fyzická nečinnost je více důsledkem než příčinou nárůstu hmotnosti

Shrnutí

Obezita je spojena s fyzickou nečinností, která zhoršuje zdravotní důsledky přibývání na váze. Mechanismy, které zprostředkovávají toto spojení, však nejsou známy. Předpokládali jsme, že deficity v dopaminové signalizaci přispívají k fyzické nečinnosti při obezitě. Abychom to mohli prozkoumat, kvantifikovali jsme několik aspektů dopaminové signalizace u hubených a obézních myší. Zjistili jsme, že vazba receptoru typu D2 (D2R) ve striatu, ale ne vazba receptoru typu D1 nebo hladiny dopaminu, byla u obézních myší snížena. Genetické odstranění D2R z striatálních středně ostnatých neuronů bylo dostatečné ke snížení motorické aktivity u štíhlých myší, zatímco obnovení G_i signalizace v těchto neuronech zvýšila aktivitu u obézních myší. Překvapivě, i když myši s nízkými D2R byly méně aktivní, nebyly náchylnější k přírůstku hmotnosti vyvolanému dietou než kontrolní myši. Došli jsme k závěru, že deficity ve striatální D2R signalizaci přispívají k fyzické nečinnosti u obezity, ale nečinnost je důsledkem více než příčinou obezity.

Grafický souhrn

Možnosti obrázku

Klíčová slova

obezita;
dopamin;
fyzická aktivita;
cvičení;
D2;
striatum;
obézní;
hubnutí

Úvod

Obezita je spojena s fyzickou nečinností (Brownson a kol., 2005 a Ekkekakis et al., 2016), které spojují negativní zdravotní účinky diabetu typu II a kardiovaskulárních chorob (de Rezende et al., 2014 a Sharma a kol., 2015). Mechanismy, které jsou základem této asociace, nejsou známy, což se odráží v nedostatku účinných zásahů pro změnu úrovně fyzické aktivity u populací s obezitou (Ekkekakis et al., 2016). Zajímavé je, že obezita je spojena se změnami signalizace striatálního dopaminu (DA), což vedlo k hypotéze dysfunkce odměny u obezity (Blum a kol., 2011, Kenny, 2011 a Volkow a Wise, 2005). Ačkoli striatální DA je silně spojeno s motorickým výkonem, jen málo studií zkoumalo, jak dopaminergní změny vyvolané stravou mohou přispívat k fyzické nečinnosti. Předpokládáme, že striatální DA signalizace je narušena obezitou a že to přispívá k fyzické nečinnosti. Porozumění biologickým příčinám fyzické nečinnosti může vést k účinným zásahům ke zvýšení aktivity, a tím ke zlepšení zdraví, u jedinců s obezitou.

Společnost Striatal DA se kriticky podílí na řízení motoru. Toto je evidentní u motorických poruch, jako je Parkinsonova nemoc, která se vyznačuje smrtí dopaminergních neuronů v midbrainu a výslednou ztrátou striatálního DA (Hornykiewicz, 2010). Dvě populace striatálních projekčních neuronů modulovaných DA jsou známé jako přímé a nepřímé dráhy neuronů střední ostnatosti (dMSN a iMSN) (Alexander a Crutcher, 1990, DeLong, 1990 a Gerfen a kol., 1990). dMSNs vyjadřují G_s-spojený D1 receptor (D1R) a promítají se do substantia nigra a vnitřního segmentu globus pallidus, zatímco iMSNs exprimují G_i- propojené D2R a promítají se do vnějšího segmentu globus pallidus (GPe) (Gerfen a kol., 1990, Le Moine a Bloch, 1995 a Levey a kol., 1993). Genetická eliminace D2R z iMSN nebo optogenetická stimulace iMSN je dostatečná pro omezení pohybu (Kravitz a kol., 2010 a Lemos et al., 2016). Na základě vazeb mezi dysfunkcí D2R a obezitou jsme předpokládali, že obézní zvířata změnila výstup iMSN, což vedlo k fyzické nečinnosti.

Zde jsme zkoumali více aspektů DA signalizace u hubených a dietou indukovaných obézních myší. Vazba D2R byla u obézních myší snížena, zatímco vazba D1R a hladiny extracelulárního DA zůstaly nezměněny. Obézní myši také vykazovaly narušení striatálního střílení a snížený pohyb. Genetická eliminace D2R z iMSN snížila aktivitu u štíhlých myší, zatímco obnovení G_i signalizace u iMSN zvýšila aktivitu u obézních myší. Tyto výsledky prokazují, že signalizace D2R v iMSN může obousměrně modulovat fyzickou aktivitu. Potom jsme se zeptali, zda myši s nízkou D2R signalizací byly kvůli nízké aktivitě náchylnější k nárůstu hmotnosti u stravy s vysokým obsahem tuků. Za tímto účelem jsme zkoumali přírůstek hmotnosti s ohledem na přirozenou variabilitu vazby D2R u myší, stejně jako u myší s genetickou eliminací striatálních D2R. Ačkoli myši s nízkými hladinami D2R měly nízkou úroveň fyzické aktivity, přibývaly na váze stejnou rychlostí jako myši s intaktními D2R. To argumentuje proti silnému příčinnému vztahu mezi fyzickou aktivitou a přibýváním na váze. Došli jsme k závěru, že poruchy signalizace D2R přispívají k fyzické nečinnosti u obezity, ale že nečinnost nemusí nutně vést k nárůstu hmotnosti.

výsledky

Obezita vyvolaná stravou byla spojena s fyzickou nečinností

Samci myší C57BL6 / J (3–4 měsíce) byli krmeni buď standardní stravou (štíhlá, n = 8) nebo stravou s vysokým obsahem tuku (obézní, n = 8) po dobu 18 týdnů (Obrázek S1A). Počínaje 2. týdnem a přetrvávající až do 18. týdne měly obézní myši významně vyšší tělesnou hmotnost a tukovou hmotu než hubené myši (p <0.0001; Čísla 1A a S1B). Štíhlá hmota nebyla významně změněna (Obrázek S1C). Úrovně aktivity jsme měřili v otevřeném poli každé 2 týdny po dobu 18 týdnů (Ethovision; Noldus Information Technologies). Obézní myši měly od 4. týdne nižší aktivitu než chudé myši a přetrvávaly až do 18. týdne (p <0.0001; Čísla 1B a 1C). V 18. týdnu obézní myši trávily méně času pohybem (p = 0.005), měly méně pohybů (p = 0.0003) a měly nižší rychlosti při pohybu (p = 0.0002; Obrázek 1D) vzhledem k hubeným myším. Chov a péče nebyly významně změněny (Obrázek 1D). Obézní myši také běžely méně než štíhlé myši, když jim byl umožněn přístup k běžecím kolům v kleci (p = 0.0005; Obrázek 1E). Testovali jsme, zda pohybové deficity korelovaly s nárůstem hmotnosti u obézní skupiny. Přestože přírůstek hmotnosti byl v korelaci s kalorickým příjmem stravy s vysokým obsahem tuků (Obrázek 1F), nesouviselo s hladinami pohybu v otevřeném poli ani s energií spotřebovanou během vysokotučného dietního období (Čísla 1G a 1H). Zajímavé je, že stejné korelace probíhaly, když jsme zkoumali příjem potravy v prvním týdnu experimentu (Čísla 1I – 1K), což naznačuje, že počáteční úrovně příjmu potravy s vysokým obsahem tuků (nikoli však výdaje na pohyb nebo energii) předpovídaly pozdější přírůstek hmotnosti.

Obrázek 1.

Chronická dieta s vysokým obsahem tuku vedla k fyzické nečinnosti

(A) Myši krmené dietou s vysokým obsahem tuků vážily více než myši krmené standardním krmivem počínaje týdnem 2 a pokračujícím týdnem 18 (F_(18,252) = 62.43, p <0.0001).

(B a C) (B) Příklad sledu aktivity na otevřeném poli, který ukazuje, že (C) obézní myši mají sníženou fyzickou aktivitu ve srovnání se štíhlou myší počínaje týdnem 4 a pokračující až do týdne 18 (F)_(10,140) = 4.83, p <0.0001).

(D) Po 18 týdnech stravy s vysokým obsahem tuku obézní myši snížily čas strávený pohybem (t₍₁₄₎ = 3.32, p = 0.005), snížená frekvence pohybu (t₍₁₄₎ = 4.74, p = 0.0003) a snížená rychlost při pohybu (t₍₁₄₎ = 4.69, p = 0.0002) ve vztahu k štíhlým ovládacím prvkům. Obézní myši také vykazovaly trend sníženého chovu (p = 0.07).

(E) Když byl obézním myším umožněn přístup k pojezdovému kolu v domácí kleci, bylo méně otáčení kol ve srovnání se štíhlou myší (t)₍₁₄₎ = 4.55, p = 0.0005).

(F – H) Celkový přírůstek hmotnosti vytvořil významnou korelaci s (F) příjmem energie v průběhu experimentu (r = 0.74, p = 0.04), ale nikoli (G) energetickým výdejem (r = 0.52, p = 0.19) ani (H) rychlost otevřeného pole (r = 0.19, p = 0.65).

(I – K) Celkový přírůstek hmotnosti vytvořil významnou korelaci s (I) průměrným příjmem energie během prvního týdne (r = 0.88, p = 0.004), ale nikoli (J) energetickým výdajem (r = −0.19, p = 0.66) , ani (K) rychlost otevřeného pole (r = 0.36, p = 0.38).

Statistická analýza. (A a C) ANOVA obousměrná měření s následným měřením, po níž následoval t-hoc test s falešným objevem Benjamini-Hochberg; (D a E) nepárový Studentův t test; (F – H) lineární regrese; ^{* *}p <0.05, ^∗∗p <0.01, ^∗∗∗p <0.0001 versus štíhlá. (I – K) lineární regrese; ^∗∗∗p <0.001 versus hubené myši.

Možnosti obrázku

Obezita byla spojena se snížením vazby dopaminu D2R

Pro identifikaci mechanismů, které jsou základem fyzické nečinnosti, jsme kvantifikovali více aspektů DA signalizace u štíhlých a obézních myší. V souladu s předchozími zprávami o hlodavcích, vazba na receptor D2R (autoradiografií pomocí ³H-spiperon, dále označovaný jako D2R vazba) byl nižší u obézních myší ve srovnání s hubenými myší (p <0.0001; Čísla 2A a 2B), nález, který byl významný u všech tří striatálních subdivizí (dorzomediální: p = 0.004; dorsolaterální: p <0.0001; ventrální: p <0.001; Obrázky S2A a S2B). Vazba D2R však nekorelovala s tělesným tukem ve skupině se štíhlou nebo obézní (p> 0.55 u obou; Obrázek 2C), což naznačuje, že ačkoli vazba D2R a ukládání tuků jsou změněny chronickou stravou s vysokým obsahem tuků, tyto proměnné nemusí spolu navzájem souviset.

Obrázek 2.

Striatální dopaminová vazba D2R s vysokým obsahem tuků narušila vazbu

(A) Obrázky striatální vazby D2R měřené pomocí ³Autoradiografie H-spiperonu.

(B) Striatální vazba D2R byla snížena u obézních vzhledem ke štíhlým myším (t₍₂₅₎ = 5.02, p <0.0001).

(C) Vazba striatálního D2R nekorelovala s procentem tělesného tuku u hubených (p = 0.95) nebo obézních myší (p = 0.56).

(D – F) (D) Striatální vazba D1R (t₍₂₄₎ = 1.31, p = 0.20), (E) celkový obsah dopaminu (DA; t₍₁₃₎ = 0.85, p = 0.41) a hustota (F) tyrosinhydroxylázy (TH) (t₍₁₄₎ = 0.48, p = 0.64) se mezi dietními skupinami nelišily.

Statistická analýza. Průměr u jednotlivých myší; n = 8–19 myší / skupina; Studentův t test (B a D – F) nebo lineární regrese (C); ^{* *}p <0.01.

Možnosti obrázku

Pokusili jsme se identifikovat mechanismus, který je základem redukce vazby D2R zprostředkované obezitou. Abychom to mohli udělat, hledali jsme rozdíly v Drd2 mRNA (hybridizací in situ) a zjistila, že se nezměnila ve všech třech striatálních subdivizích (dorzomediální: p = 0.92; dorsolaterální: p = 0.90; ventrální: p = 0.34; Obrázek S2C). Provedli jsme western bloty ke kvantifikaci celkových hladin proteinu D2R a nezaznamenali jsme žádnou změnu v pásmech 50- nebo 70-kDa, o nichž se předpokládá, že představují různé glykosylační stavy D2R (oba p> 0.95, Obrázky S2D a S2E) (Johnson a Kenny, 2010). Nakonec jsme vyhodnotili markery metabolické dysfunkce u hubených a obézních myší, abychom zjistili, zda se mohou vztahovat ke snížení D2R, jak bylo dříve uvedeno (Dunn a kol., 2012). Obézní myši měly vyšší hladinu cholesterolu nalačno (p <0.0001), leptin (p <0.0001), glukózu (p = 0.0002), inzulin (p = 0.001) a hodnocení homeostatického modelu založeného na rezistenci (HOMA-IR) (p <0.001) , ale ne triglyceridy nebo volné mastné kyseliny (Obrázky S1D – S1J). Žádný z těchto faktorů však nesouvisel s vazbou D2R u obézních myší (data nejsou uvedena).

Vazba podobná D1R (autoradiografií pomocí ³H-SCH23390, dále nazývaná vazba D1R) se nelišila mezi obézní a štíhlou myší (p = 0.20; Obrázek 2D). Rovněž nebyly žádné rozdíly v obsahu DA ve striatu, měřeno pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) razníků striatální tkáně (p = 0.41; Obrázek 2E) nebo imunoznačení tyrosinhydroxylázou (p = 0.64; Obrázek 2F). Ve světle více zpráv o rozdílech v bazální DA u obézních myší (Carlin a kol., 2013, Davis a kol., 2008, Vucetic et al., 2012 a Wang a kol., 2014), dále jsme tento bod prozkoumali pomocí mikrodialýzy toku bez sítě (nové myši, n = 6 na skupinu). Znovu jsme nezaznamenali žádné rozdíly v extracelulárním DA (p = 0.99) ani v jednom z jeho dvou metabolitů, kyselině 3,4-dihydroxyfenyloctové (DOPAC) (p = 0.85) a kyselině homovanilinové (HVA) (p = 0.68, Obrázek S3), což ukazuje, že obezita nebyla v těchto experimentech spojena se snížením extracelulárního DA tónu.

U obézních myší byla přerušena striatální střelba související s pohybem

Provedli jsme in vivo elektrofyziologii, abychom zkoumali, jak by snížená striatální vazba D2R mohla změnit striatální neuronální výstup, a tím přispět ke snížení pohybu. Zaznamenali jsme z dorzomediálního striata štíhlých a obézních myší (n = 3 myši na skupinu, histologie v Obrázek 3F). Ačkoli se obézní myši pohybovaly celkově méně, rychlost provedených pohybů se mezi těmito skupinami nelišila (p = 0.55; Obrázek 3A), což nám umožňuje porovnat střelbu související s pohybem mezi štíhlou a obézní myší. Bazální vícejednotkové poměry se u štíhlých a obézních myší nelišily (štíhlé, 2.1 ± 0.4 Hz; obézní, 2.0 ± 0.7 Hz; p = 0.93). Prevalence pohybem aktivovaných jednotek (Obrázek 3B) byla výrazně nižší u obézních myší (p <0.0001; Obrázek 3C). To nezávisí na naší statistické definici „pohybem aktivovaných“ jednotek, protože jsme také pozorovali snížený pohyb kolem pohybů v průměrné odezvě všech zaznamenaných jednotek u obézních versus hubených myší (interakce ANOVA, p <0.0002; Čísla 3D a 3E). Došli jsme k závěru, že celková míra spiknutí ve striatu se nelišila, ale organizace hrotů kolem pohybu byla u obézních myší narušena.

Obrázek 3.

U Obézních myší byla přerušena palba související s pohybem ve striatu

(A) Pohybové události měly podobnou rychlost u hubených a obézních myší.

(B) Příklady palebně aktivovaného a nereagujícího střelby ve striatálních neuronech.

(C) Prevalence pohybově aktivovaných neuronů byla nižší u obézních myší (p = 0.002).

(D) Průměrné vypalování všech zaznamenaných neuronů související s pohybem.

(E) Pohyby spojené s pohybem byly po expozici dietě výrazně nižší (interakce dieta × pohyb, F_(1,171) = 14.77, p <0.0002).

F) Schéma (přizpůsobeno z Franklin a Paxinos, 1997) ilustrující umístění pole elektrod u hubených a obézních záznamových myší (n = 3 každá).

Statistická analýza. (C) Fisherův přesný test. (D a E) ANOVA obousměrná opakovaná měření.

Možnosti obrázku

Inhibice výstupů obnovené aktivity iMSN u obézních myší

Pro testování, zda snížení produkce iMSN může zvýšit pohyb u obézních myší, jsme použili strategii Cre-rekombinázy (Cre), která exprimuje inhibiční G_i- značený receptor značeného modifikovaného kappa opioidního receptoru aktivovaný výhradně značkovými léky (KOR-DREADD) v iMSN obézních myší (Obrázek 4A). Přestože myš Cre (A2A-Cre) receptoru adenosinu 2A byla dříve validována imunologickým barvením, aby se prokázalo, že exprese Cre je specifická pro striatální iMSN (Cui a kol., 2013 a Lemos et al., 2016), provedli jsme další ověření této linie dvojitou fluorescenční in situ hybridizací. Téměř všechny neurony (98.7% ± 0.6% z 1,301 XNUMX počítaných neuronů) vyjádřily oba Cre a Drd2 mRNA, zatímco velmi málo (1.3% ± 0.6%) vyjádřilo buď Cre or Drd2 mRNA, ale ne oba, což potvrzuje, že linie A2A-Cre věrně zacílí na iMSN ( Obrázek S4).

Obrázek 4.

Inhibice iMSN obnovená fyzickou aktivitou u obézních myší zprostředkovaná DREADD

(A) Fotografie výrazu KOR-DREADD a schematická (upraveno z Franklin a Paxinos, 1997) znázornění virových injekčních míst všech KOR-DREADD u myší A2A-Cre; neprůhlednost označuje počet myší exprimujících virus v daném místě.

(B) Obézní myši se při injekci SalB více pohybovaly ve srovnání s DMSO (t₍₇₎ = 3.056, p = 0.02).

(C – G) Po podání SalB vykazovaly obézní myši nevýznamné změny v (C) frekvenci pohybů, (D) průměrném trvání pohybu a (E) rychlosti pohybu v porovnání s podáním DMSO. (F) Podávání Sal-B zvýšilo frekvenci chovu (t₍₇₎ = 3.116, p = 0.02), ale (G) významně nezměnila frekvenci péče.

(H) štíhlé myši se při injekci SalB více pohybovaly ve srovnání s DMSO (t₍₉₎ = 3.3, p = 0.01).

(I) SalB neovlivnil pohyb u myší divokého typu, které neexprimovaly KOR-DREADD (p = 0.77).

Statistická analýza. (B – I) Spárované Studentovy t testy; průměr s jednotlivými myší; n = 6–10 myší / skupina.

Možnosti obrázku

Injekce agonisty KOR-DREADD salvinorinu-B (SalB) zvýšily vzdálenost uražených myší exprimujících KOR-DREADD (p = 0.02; Obrázek 4B). SalB také zvýšil frekvenci chovu (p = 0.02; Obrázek 4F) a způsobil trend ke zvýšení frekvence (t₍₇₎ = 1.64, p = 0.12), ale ne doba nebo rychlost pohybu (Čísla 4C – 4E). Injekce SalB také zvýšily pohyb u hubených myší (p = 0.01; Obrázek 4H), ale ne u myší divokého typu, které neexprimovaly KOR-DREADD (p = 0.73; Obrázek 4I). Došli jsme k závěru, že snížení produkce iMSN je dostatečné ke zvýšení úrovně pohybu libových i obézních zvířat.

Nízká hladina D2R nepředepisuje zvířata na budoucí hmotnost

Nakonec jsme zkoumali, zda již existující rozdíly v signalizaci D2R mohou předisponovat jednotlivé myši k dietě indukované obezitě. K vyřešení této otázky jsme provedli mikro-pozitronovou emisní tomografii (micro-PET) pomocí ¹⁸F-fallypride ke stanovení základní dostupnosti D2R před vystavením dietě s vysokým obsahem tuku (Obrázek 5A). Zaznamenali jsme vysokou míru rozptylu vazebného potenciálu D2R u myší, jak ukázali ostatní (Constantinescu a kol., 2011). Jednotlivé rozdíly v dostupnosti D2R pozitivně korelovaly s pohybem v otevřeném poli (p = 0.045; Obrázek 5B), v souladu s rolí D2R v pohybu. Po mikro-PET skenování byla zvířata udržována na stravě s vysokým obsahem tuku po dobu 18 týdnů, aby se otestovalo, zda by myši s nízkými D2R byly náchylnější k přírůstku hmotnosti vyvolanému dietou. Překvapivě jsme našli trend směrem k pozitivní vztah mezi počáteční dostupností D2R a přírůstkem hmotnosti v tomto experimentu (p = 0.10; Obrázek 5C). Ačkoli tato korelace nebyla významná, argumentuje proti hypotéze, že nízká dostupnost D2R nebo nízká fyzická nečinnost způsobují, že zvířata jsou náchylnější k nárůstu hmotnosti. To bylo také v souladu s našimi zjištěními, že ani bazální aktivita na volném poli, ani aktivita na volném poli během celého experimentu nekorelují s přírůstkem hmotnosti (Čísla 1F – 1K).

Obrázek 5.

Základní vázání D2R nepředpovídalo budoucí hmotnostní zisk

(A) Příklad křivky dostupnosti D2R micro-PET ve striatu a mozečku za použití ¹⁸F-fallypride.

(B a C) (B) Vazebný potenciál korelovaný s bazálním pohybem v otevřeném poli (r = 0.56, p = 0.045) a (C) směřovaly k pozitivnímu vztahu s přírůstkem hmotnosti vyvolaným stravou s vysokým obsahem tuku (r = 0.50, p = 0.10, n = 12–14 myší).

(D) Reprezentativní autoradiografie D2R u myší s intaktními D2R (nahoře) a iMSN-Drd2-KO myši (dole).

(E a F) (E) iMSN-Drd2-KO myši měly sníženou fyzickou aktivitu v otevřeném poli (t₍₈₎ = 2.99, p = 0.02) a (F) na pojezdových kolech v domácí kleci (p = 0.01, n = 5–19 myší / skupina).

(G) iMSN-Drd2-KO myši a Drd2u kontrol s floxovaným vrhem získaly podobná množství na dietě s vysokým obsahem tuku (F_(5,70) = 1.417, p = 0.23; n = 6–10 myší / skupina).

(H – J) (H) Mezi iMSN-D0.60R-KO nebyl významný rozdíl v normalizovaném energetickém příjmu (p = 0.47), (I) energetickém výdeji (p = 0.17) nebo (J) RER (p = 2) ovládání myší a spolužáků.

Statistická analýza. (B a C) lineární regrese; (E, F a H – J) nepárový Studentův t-test; (G) obousměrná ANOVA, ^{* *}p <0.05.

Možnosti obrázku

Abychom dále prozkoumali vztah mezi již existujícími rozdíly v úrovni aktivity a přírůstkem hmotnosti, využili jsme genetický myší model s cíleným odstraněním Drd2 gen z iMSNs (iMSN-Drd2-KO), ale zachovaný výraz v jiných typech buněk ( Dobbs et al., 2016 a Lemos et al., 2016). Jak bylo uvedeno dříve, iMSN-Drd2-KO myši se v otevřeném poli pohybovaly méně než kontroly spolužáků (p = 0.02; Obrázek 5E) a na pojezdových kolech domácí klece (p = 0.01; Obrázek 5F). V souladu s výše uvedenými experimenty iMSN-Drd2-KO myši nezískaly větší váhu než jejich kontroly nad spolužáky, když byly umístěny na stravu s vysokým obsahem tuku (p = 0.23; Obrázek 5G). Pro bližší prozkoumání jejich využití energie jsme provedli nepřímé kalorimetrické experimenty pro porovnání iMSN-Drd2-KO myši k ovládání spolužáků. Nezjistili jsme významné rozdíly v příjmu energie (p = 0.60), výdaji energie (p = 0.47) ani v poměru výměny dýchacích cest (RER) (poměr CO₂ produkce na O₂ spotřeba [VCO₂/ VO₂], p = 0.17) mezi myšmi iMSN-Drd2-KO a jejich kontrolami spolužáků, což naznačuje, že snížení pohybu myší IMSN-Drd2-KO se neprojevilo změnami ve využití energie (Čísla 5H – 5J). Nakonec jsme prozkoumali, do jaké míry mohou menší redukce striatálního D2R (jako jsou pozorovaná u našich obézních myší) regulovat pohyb a nárůst tělesné hmotnosti. K tomu jsme použili linii myši, která má za následek snížení striatalu o 30% - 40% Drd2 mRNA (iMSN-Drd2-Het) ( Lemos et al., 2016). Tyto myši také vykazovaly snížený pohyb, což ukazuje, že částečné klepání D2R je dostatečné k produkci motorických deficitů (p = 0.04; Obrázek S5A). Podobně jako u myší iMSN-Drd2-KO nebyly myši iMSN-Drd2-het náchylnější k přírůstku hmotnosti vyvolanému stravou s vysokým obsahem tuku (p = 0.89; Obrázek S5B). Došli jsme k závěru, že změny ve striatálních D2R jsou dostatečné pro změnu pohybu, ale ne kalorickou rovnováhu nebo tělesnou hmotnost u myší.

Diskuse

Obezita je spojena s fyzickou nečinností, o které se často předpokládá, že přispívá k nárůstu hmotnosti. Dále se předpokládá, že zvýšená adipozita přispívá k nízké úrovni aktivity u lidí s obezitou (Ekkekakis a Lind, 2006 a Westerterp, 1999), ačkoliv je tento nápad obtížné přímo testovat. Je zajímavé, že lidé, kteří zhubnou buď prostřednictvím stravy (de Boer a kol., 1986, de Groot a kol., 1989, Martin a kol., 2007 a Redman a kol., 2009) nebo bariatrická chirurgie (Berglind a kol., 2015, Berglind a kol., 2016, Bond et al., 2010 a Ramirez-Marrero et al., 2014) nezvyšují úroveň své aktivity, argumentují proti váze adipozity způsobující jejich nečinnost. Zde jsme zkoumali hypotézu, že obezita vyvolaná stravou způsobuje fyzickou nečinnost prostřednictvím deficitů v striatálním přenosu DA. V souladu s předchozí prací jsme zjistili, že chronická dieta s vysokým obsahem tuku snížila striatální vazbu D2R (Hajnal a kol., 2008, Huang a kol., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen a kol., 2012 a van de Giessen a kol., 2013). U obézních myší jsme také pozorovali deficit v motorickém vypalování striatálních neuronů. Inhibice iMSN pomocí G_i- DREADD zachránila aktivitu u obézních myší, což ukazuje, že myši s nadměrnou adipozitou se mohou normálně pohybovat, když se obnoví bazální ganglia. Překvapivě však korelace s přírůstkem hmotnosti korelovala ani bazální měření D2R ani fyzická aktivita, což jsme pozorovali v několika experimentech. To je na rozdíl od studie na potkanech, která může odrážet druhy nebo experimentální rozdíly (Michaelides a kol., 2012). Došli jsme k závěru, že snížení D2R a následná fyzická nečinnost jsou důsledky obezity, ale nemusí být nutně kauzálně spojena s dalším nárůstem hmotnosti u myší.

Spojení mezi pozměněnou signalizací D2R a obezitou bylo poprvé identifikováno u lidí a bylo zpočátku replikováno ostatními (de Weijer a kol., 2011, Kessler et al., 2014, Volkow a kol., 2008 a Wang a kol., 2001). Novější práce však toto zjištění zpochybnila (Caravaggio a kol., 2015, Cosgrove et al., 2015, Dunn a kol., 2012, Guo a kol., 2014, Karlsson et al., 2015, Karlsson et al., 2016, Steele a kol., 2010 a Tuominen a kol., 2015). Ačkoliv je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se pochopily rozdíly pozorované mezi klinickými studiemi, mohou odrážet složitosti spojené s klinickými studiemi a zobrazováním PET. Například racloprid, radio-ligand používaný v mnoha studiích, může být nahrazen endogenním DA, a proto může být vazba ovlivněna rozdíly v bazálním DA tónu (Horstmann et al., 2015). Kromě toho vztah mezi hladinami D2R a obezitou může být nelineární, takže ke změnám v D2R může dojít u pacientů s rozdílnou úrovní obezity odlišně (Horstmann et al., 2015). Nakonec faktory, jako je doba spánku (Wiers et al., 2016) a příjem kofeinu (Volkow a kol., 2015) mohou také ovlivnit vazbu D2R a nejsou hlášeny ani kontrolovány ve většině klinických studií. Tyto zdroje rozptylu mohou být zmírněny ve studiích na zvířatech, které vykreslují konzistentní obraz snížení D2R mRNA (Mathes et al., 2010 a Zhang et al., 2015), protein (Adams a kol., 2015 a Johnson a Kenny, 2010) a vazba na receptor (Hajnal a kol., 2008, Huang a kol., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen a kol., 2012 a van de Giessen a kol., 2013) u obézních hlodavců. Naše práce rozšiřuje tento soubor literatury tím, že uvádí, že další aspekty signalizace DA zůstávají u obézních myší nezměněny, a to iu těch se snížením D2R. Navíc vzhledem k našemu pozorovanému snížení vazby D2R na ³H-spiperon, ale žádná změna v celkovém D2R proteinu nebo Drd2 mRNA, věříme, že změny D2R mohou zahrnovat posttranslační změny, jako je internalizace receptoru. Ačkoli naše data naznačují, že snížená vazba D2R je dostatečná ke snížení fyzické aktivity u obezity, je fyzická aktivita ovlivněna mnoha faktory, včetně genetiky a prostředí ( Bauman a kol., 2012). Věříme, že je nepravděpodobné, že D2R jsou jedinou neurologickou změnou spojenou s fyzickou nečinností u obezity. Například změny cirkulujících hormonů, jako je ghrelin, leptin a inzulín, působí na dopaminergní neurony a mohou ovlivnit aktivitu (Murray a kol., 2014). A konečně, ačkoli jsme nepozorovali změny v D1R, nemůžeme vyloučit změny v neuronální palbě neuronů s přímou cestou, které mohou také ovlivnit fyzickou aktivitu.

Není jasné, zda změna dostupnosti D2R předurčuje jednotlivce k přibírání na váze. Lidé s Drd2 Alela Taq1A snížila dostupnost D2R a zvýšila riziko obezity ( Blum a kol., 1996, Carpenter et al., 2013, Noble a kol., 1991, Stice a kol., 2008 a Thompson a kol., 1997). Kromě toho myši s celosvětovou delecí D2R snadněji přibývají na váze na stravě s vysokým obsahem tuků, což bylo připisováno fyzické nečinnosti (Beeler et al., 2015). Naproti tomu individuální variace (přirozené nebo geneticky indukované) ve striatálním D2R korelovaly s hladinami aktivity v naší studii, ale ani korelovaly s přírůstkem hmotnosti. Důležitým rozdílem v naší studii bylo to, že náš genetický model odstranil D2R pouze z iMSN. Kromě toho pečlivá měření příjmu potravy a výdajů na energii odhalila, že manipulace s D2R na těchto neuronech nemění energetickou rovnováhu. Studie, které prokazují spojení mezi globální funkcí D2R a energetickou rovnováhou, mohou pozorovat účinky D2R na jiné typy buněk. Naše experimenty podporují závěr, že fyzická nečinnost je důsledkem obezity, ale sama o sobě nestačí ke změně hmotnosti.

Přes rostoucí důkaz, že fyzická aktivita je spojena se zlepšením kardiovaskulárního zdraví a sníženým rizikem několika dalších chronických onemocnění, zůstává fyzická aktivita u jedinců s obezitou nízká (Ekkekakis et al., 2016). Nedostatek účinných zásahů pro zvýšení úrovně fyzické aktivity se projevuje nedostatečným porozuměním buněčných a molekulárních mechanismů, které jsou základem fyzické nečinnosti u jedinců s obezitou. Zde provádíme fyzickou nečinnost se změnami ve funkci bazálních ganglií a poskytujeme biologické vysvětlení nedostatku fyzické aktivity u jedinců s obezitou.

Experimentální postupy

Předměty a diety

Ve všech studiích byly myši individuálně umístěny za standardních podmínek (12hodinový cyklus světlo / tma, 21–22 ° C), s přístupem ad libitum k potravě a vodě. Myším byla poskytována buď standardní strava (5001 hlodavčí strava; 3.00 kcal / gs 29% energie odvozenou z bílkovin, 13% z tuku a 56% ze sacharidů; LabDiet) nebo strava s vysokým obsahem tuku (D12492; 5.24 kcal / g s 20% energie pochází z bílkovin, 60% z tuků a 20% z uhlohydrátů; výzkumné diety). Všechny postupy byly prováděny v souladu s pokyny Výboru pro péči o zvířata a jeho použití v Národním ústavu pro diabetes a choroby trávicího ústrojí a ledvin.

Transgenní podmíněný knockout iMSN-Drd2-KO myši byly vytvořeny křížením myší exprimujících Cre řízených regulačními prvky genu pro adenosinový 2A receptor (Adora2a) (B6.FVB (Cg) -Tg (Adora2a-Cre) KG139Gsat / Mmucd; GENSAT; 036158-UCD) s myšmi nesoucími podmíněné Drd2 nulové alely B6.129S4 (FVB) -Drd2^{tm1.1Mrub / J}, JAX020631 (Bello a kol., 2011).

Výpočty složení těla a energetické výdaje

Složení těla bylo měřeno každý druhý týden za použití ¹H-NMR spektroskopie (EchoMRI-100H; Echo Medical Systems). Výdaje na energii byly stanoveny pomocí výpočtu energetické bilance (Guo a kol., 2009 a Ravussin et al., 2013):

Energyexpenditure = Metabolizableenergyintake− (Δfatmass + Δfat-freemass).

Zapněte MathJax

Aktivita na otevřeném poli

Testy na otevřeném poli byly prováděny v klecích PhenoTyper (30 × 30 cm; Noldus IT) a ke sledování myší během testování byl použit software pro video analýzu EthoVision (verze 11; Noldus IT).

Domácí klec běží

Běh kola byl měřen umístěním nízkoprofilových bezdrátových běžeckých kol (Med Associates) do domácích klecí myší po dobu 72 hodin každé 3 týdny (experimenty s obezitou vyvolanou dietou) nebo kontinuálně (iMSN-Drd2-KO experimenty).

Měření krve

Krevní žilní krev od obětovaných zvířat byla použita pro analýzu metabolitů a hormonů v séru po 4-hodinovém půstu.

Autoradiografie dopaminového receptoru

Pravé hemisekce byly kryosekovány na úrovni striaty (-0.22, 0.14, 0.62 a 1.18 mm od bregmy, pokrývající celý rozsah striata) do 12 mm řezů. Sklíčka byla rozmražena a preinkubována v testovacím pufru (20 mM HEPES, 154 mM NaCI a 0.1% hovězí sérový albumin [BSA]; pH 7.4) po dobu 20 minut při 37 ° C. Vazba D1R byla hodnocena inkubací sklíček v testovacím pufru obsahujícím 1.5 nM tritiem značený SCH-23390 (Perkin-Elmer) a 100 nM ketanserinu po dobu 60 minut při 37 ° C. Vazba D2R byla hodnocena inkubací sklíček s 600 pM triperiem značeným spiperonem (Perkin-Elmer) a 100 nM ketanserinu po dobu 100 minut při 37 ° C. Po inkubaci s vhodným radioligandem se sklíčka dvakrát promyly po dobu 10 minut při 4 ° C v promývacím pufru (10 mM Tris-HCl, 154 mM NaCI), a poté se ponořily do vody (0 ° C) a nechaly se přes noc sušit. Sklíčka byla poté exponována na fosforové zobrazovací desky po dobu 7 (vazba D1R) nebo 11 dnů (vazba D2R) a byla vyvinuta pomocí fosfoimageru (Cyclone; Perkin-Elmer). Pro analýzu byly načrtnuty oblasti zájmu a analyzovány pomocí softwaru pro analýzu obrazu Optiquant (Perkin-Elmer).

Western Blotting

Western bloty byly inkubovány s myší anti-D2DR protilátkou (1: 500; Santa Cruz; sc-5303) nebo myší anti-GAPDH protilátkou (1: 1,000; Santa Cruz; sc-32233) a poté s kozou anti-myší IgG- HRP (1: 1,000; Santa Cruz; sc-2005). Chemiluminiscenční signál byl generován pomocí vylepšených detekčních činidel pro detekci westernovým přenosem chemiluminiscence (Bio-Rad) a vizualizován pomocí systému Chemidoc Imaging System (Bio-Rad).

Hybridizace in situ

Pro in situ hybridizaci byla použita multiplexní fluorescenční testovací souprava RNAscope (Advanced Cell Diagnostics). Stručně, řezy fixované formalínem byly dehydratovány v ethanolu a následovala expozice proteázám. Řezy byly poté hybridizovány s oligonukleotidovými sondami RNAscope proti Drd2. Po hybridizaci sondy byly sklíčka inkubována se zesilovačem signálu podle protokolů RNAscope. Sklíčka byla poté promyta promývacím pufrem RNAscope. Nakonec byla sklíčka upevněna pomocí kontrastního barviva DAPI.

Vysoce účinná kapalinová chromatografie s elektrochemickou detekcí

Levé hemisekce byly zpracovány pro detekci DA pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie s reverzní fází s elektrochemickou detekcí (HPLC-EC), jak bylo popsáno výše (Kilpatrick a kol., 1986).

Imunohistochemie tyrosinhydroxylázy

Řezy namontované na sklíčku byly fixovány v 10% neutrálním pufrovaném formalínu, opláchnuty v 0.1 M TBS (pH 7.5) a inkubovány v roztoku primární protilátky obsahujícím 3% normálního oslího séra, 0.3% Triton X-100 a králičí protilátku proti tyrosinhydroxyláze (1: 1,000 152; Millipore; MAB23) přes noc při 3 ° C. Následující den byly tkáňové řezy opláchnuty v TBS a inkubovány v roztoku sekundární protilátky obsahujícím 0.3% normálního oslího séra, 100% Triton X-555 a kozí anti-králičí konjugovaný s Alexa Fluor 132 (Millipore; AQXNUMXF). U každé myši byly analyzovány dva striatální řezy, s výjimkou čtyř myší (dva HFD, dva Chow), kde byl kvůli špatné kvalitě tkáně nebo obrazu analyzován pouze jeden řez.

Micro-PET

Myším bylo injikováno ¹⁸F-fallyprid se specifickou aktivitou 2.5 ± 0.34 mCi / nmol v objemu 130 μL ocasní žílou v anestezii isofluranem. Mikro-PET skenování bylo prováděno po dobu 2 hodin, během kterých bylo získáno 25 snímků pro analýzu. Křivky časové aktivity pro ¹⁸F-fallyprid v oblastech zájmu (ROI) byl extrahován pomocí softwaru AFNI (https://afni.nimh.nih.gov/afni) a kinetické parametry byly přizpůsobeny modelu se čtyřmi kompartmenty pomocí vlastního skriptu MATLAB (s mozkem použitým jako referenční tkáň) pro stanovení vazebného potenciálu D2R (Lammertsma a Hume, 1996).

In vivo elektrofyziologie

Záznamy byly pořízeny z elektrodového pole obsahujícího 32 teflonem potažených wolframových mikrodrátů (průměr 35 mm) implantovaných jednostranně do dorsomediálního striata (přední / zadní [A / P]: +0.8; střední / boční [M / L]: +1.5 ; dorzální / ventrální [D / V]: -2.6 mm na bregmu) a zpracovány komerčním softwarem (Offline Sorter a Neuroexplorer; Plexon).

Vstřikování stereotaxického virového vektoru

Myši byly krátce anestetizovány expozicí isofluranu. Po hluboké anestézii byl proveden jediný řez podél středové čáry, lebka byla exponována a byla provedena bilaterální kraniotomie (A / P: +0.5; M / L: ± 1.5 mm na bregmu). Virový vektor obsahující inhibiční KOR-DREADD (Syn-DIO-hKORD-IRES-mCit-WPRE; 0.5 μl) byl injikován bilaterálně do dorsomediálního striata (D / V, -2.8 mm od horní části lebky) a umožněn expresi po 9 týdnů před experimentováním.

Bezdrátová mikrodialýza a dopaminová analýza

Měření bazálního extracelulárního DA, DOPAC a HVA v dorzálním striatu myší byla prováděna mikrodialyzačním přístupem bez čistého toku. Jednostranné 2 mm sondy (mezní hodnota membrány 18 kDa) byly stereotaxicky implantovány 1 týden po implantaci kanyly s kontinuální perfúzí umělé mozkomíšní tekutiny (aCSF) rychlostí 1 μL / min po dobu 4 hodin před odběrem vzorku (viz Doplňkové experimentální postupy). Experiment bez síťového toku k měření extracelulárních hladin DA byl prováděn náhodným promýváním šesti různých koncentrací DA (0, 2.5, 5, 10, 20 a 40 nM) v aCSF přes dialyzační sondu. Každá koncentrace DA byla perfundována po dobu 30 minut a poté byly vzorky 2 x 10 minut shromážděny v 2.5 ul 100 mM HCI plus 1 mM EDTA, aby se zabránilo degradaci katecholaminu, a zmrazeny při -80 ° C. Pro neurochemické analýzy byl použit izokratický HPLC systém spojený s amperometrickou detekcí (HPLC-EC; BASi LC-4C). Do analýzy byly zahrnuty pouze myši se správným umístěním sondy (Obrázek S3E).

Statistika

Statistická analýza byla provedena pomocí GraphPad Prism (verze 6.07; GraphPad Software). Pokud není uvedeno, byly použity dvoustranné Studentovy t testy. Jinak byly použity dvojstranné párové t testy, jednocestné opakované měření ANOVA nebo obousměrné opakované měření ANOVA, pokud to bylo vhodné a jak je uvedeno. Po ANOVA následovaly t testy pro post hoc srovnání. Výsledky byly považovány za významné při alfa p <0.05, případně s alfa stanoveným Bejamini-Hochbergovou korekcí rychlosti objevu (FDR), kde to bylo vhodné.

Autorské příspěvky

Experimenty navrhly DMF, KD, TJO, MS, AK, IPSGRVAA, MR, KDH a AVK. DMF, KD, TJO, MS a AVK prováděli a analyzovali behaviorální experimenty. IP provedla experimenty se západním blotem. DMF a AVK prováděly a analyzovaly in vivo elektrofyziologická data. DMF, J.-SL, JG a AVK provedli a analyzovali mikro-PET experimenty. Rukopis napsali DMF, KD, TJO a AVK. Všichni autoři diskutovali o výsledcích a komentovali rukopis.

Poděkování

Tato práce byla podpořena intramurálním výzkumným programem NIH, Národním institutem pro cukrovku a trávicí a ledvinové choroby (NIDDK). Děkujeme Mouse Metabolism Core v NIDDK za hodnocení metabolitů a hormonů v séru Andresovi Buonannovi za jeho pomoc při navrhování experimentů s dopaminovou mikrodialýzou a Dr. Judith Waltersové, Dr. Kristin Dupre a Dr. Claire Delaville za pomoc s HPLC analýza obsahu dopaminové tkáně. Rádi bychom také poděkovali Dr. Scott Youngovi za použití jeho laboratorního vybavení a pomoc s vazebnými studiemi. Děkujeme také členům laboratoře AVK, Marcovi Reitmanovi a Nicku Rybovi za příspěvek k experimentálnímu designu a pečlivému přečtení rukopisu.

Doplňkové informace

Dokument S1. Doplňkové experimentální postupy a obrázky S1 – S5.

Nápověda k souborům PDF

Dokument S2. Článek plus doplňující informace.

Nápověda k souborům PDF

Reference

1.

Adams a kol., 2015
WK Adams, JL Sussman, S. Kaur, AM D'souza, TJ Kieffer, CA Winstanley
Dlouhodobý příjem kalorií omezený příjem kalorií u potkanů snižuje kontrolu impulzů a ventrální striatální signalizaci receptoru D2 - dva markery zranitelnosti závislosti
Eur. J. Neurosci., 42 (2015), str. 3095 – 3104
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (5)

2.

Alexander a Crutcher, 1990
GE Alexander, MD Crutcher
Funkční architektura obvodů bazálních ganglií: nervové substráty paralelního zpracování
Trendy Neurosci., 13 (1990), s. 266 – 271
Článek

|

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (2478)

3.

Bauman a kol., 2012
AE Bauman, RS Reis, JF Sallis, JC Wells, RJ Loos, BW Martin, Pracovní skupina pro fyzickou aktivitu Lancet
Koreláty fyzické aktivity: proč jsou někteří lidé fyzicky aktivní a jiní ne?
Lancet, 380 (2012), str. 258-271
Článek

|

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (578)

4.

Beeler et al., 2015
JA Beeler, RP Faust, S. Turkson, H. Ye, X. Zhuang
Nízký dopaminový receptor D2 zvyšuje zranitelnost vůči obezitě sníženou fyzickou aktivitou, nikoli zvýšenou motivací chuti k jídlu
Biol. Psychiatrie, 79 (2015), s. 887 – 897

5.

Bello a kol., 2011
EP Bello, Y. Mateo, DM Gelman, D. Noaín, JH Shin, MJ Low, VA Alvarez, DM Lovinger, M. Rubinstein
Nadměrná citlivost na kokain a zvýšená motivace k odměně u myší postrádajících autoreceptory dopaminu D2
Nat. Neurosci., 14 (2011), str. 1033 – 1038
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (121)

6.

Berglind a kol., 2015
D. Berglind, M. Willmer, U. Eriksson, A. Thorell, M. Sundbom, J. Uddén, M. Raoof, J. Hedberg, P. Tynelius, E. Näslund, F. Rasmussen
Podélné hodnocení fyzické aktivity u žen podstupujících žaludeční bypass Roux-en-Y
Obes. Surg., 25 (2015), str. 119 – 125
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (7)

7.

Berglind a kol., 2016
D. Berglind, M. Willmer, P. Tynelius, A. Ghaderi, E. Naslund, F. Rasmussen
Akcelerometr naměřený proti hladinám fyzické aktivity hlášeným samy sebou a sedavému chování u žen před a 9 měsíců po žaludečním bypassu roux-en-Y
Obes. Surg., 26 (2016), str. 1463 – 1470
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

8.

Blum a kol., 1996
K. Blum, ER Braverman, RC Wood, J. Gill, C. Li, TJ Chen, M. Taub, AR Montgomery, PJ Sheridan, JG Cull
Zvýšená prevalence alely Taq I A1 genu pro dopaminový receptor (DRD2) u obezity s poruchou užívání komorbidních látek: předběžná zpráva
Farmakogenetika, 6 (1996), str. 297 – 305
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (101)

9.

Blum a kol., 2011
K. Blum, Y. Liu, R. Shriner, MS Gold
Odměna obvodové dopaminergní aktivace reguluje chování po jídle a drogách
Měna. Pharm. Des., 17 (2011), str. 1158 – 1167
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (41)

10.

Bond et al., 2010
DS Bond, JM Jakicic, JL Unick, S. Vithiananthan, D. Pohl, GD Roye, BA Ryder, HC Sax, RR Wing
Předoperační změny fyzické aktivity u pacientů s bariatrickou chirurgií: vlastní hlášení vs. objektivní opatření
Obezita (Silver Spring), 18 (2010), str. 2395 – 2397
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (65)

11.

Brownson a kol., 2005
RC Brownson, TK Boehmer, DA Luke
Klesající míry fyzické aktivity ve Spojených státech: jaké jsou přispěvatelé?
Annu. Rev. Public Health, 26 (2005), str. 421 – 443
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (438)

12.

Caravaggio a kol., 2015
F. Caravaggio, S. Raitsin, P. Gerretsen, S. Nakajima, A. Wilson, A. Graff-Guerrero
Vazba ventrálního striata agonisty dopaminu D2 / 3, ale nikoli antagonisty, předpovídá normální index tělesné hmotnosti
Biol. Psychiatrie, 77 (2015), s. 196 – 202
Článek

|

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (12)

13.

Carlin a kol., 2013
J. Carlin, TE Hill-Smith, I. Lucki, TM Reyes
Zvrat dysfunkce dopaminového systému v reakci na stravu s vysokým obsahem tuků
Obezita (Silver Spring), 21 (2013), str. 2513 – 2521
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (12)

14.

Carpenter et al., 2013
CL Carpenter, AM Wong, Z. Li, EP Noble, D. Heber
Asociace dopaminových D2 receptorových a leptinových receptorových genů s klinicky těžkou obezitou
Obezita (Silver Spring), 21 (2013), str. E467 – E473
Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (18)

15.

Constantinescu a kol., 2011
CC Constantinescu, RA Coleman, ML Pan, J. Mukherjee
Striatální a extrastriatální zobrazování dopaminových receptorů D2 / D3 v mozku potkana pomocí [¹⁸F] fallypride a [¹⁸F] desmethoxyfallypride
Synapse, 65 (2011), str. 778-787
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (18)

16.

Cosgrove et al., 2015
KP Cosgrove, MG Veldhuizen, CM Sandiego, ED Morris, DM Small
Protikladné vztahy BMI s BOLD a vazebným potenciálem dopaminového D2 / 3 receptoru v dorzálním striatu
Synapse, 69 (2015), str. 195-202
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (13)

17.

Cui a kol., 2013
G. Cui, SB Jun, X. Jin, MD Pham, SS Vogel, DM Lovinger, RM Costa
Současná aktivace striatálních přímých a nepřímých drah během iniciace akce
Příroda, 494 (2013), str. 238-242
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (237)

18.

Davis a kol., 2008
JF Davis, AL Tracy, JD Schurdak, MH Tschöp, JW Lipton, DJ Clegg, SC Benoit
Expozice zvýšeným hladinám tuku v potravě utlumuje psychostimulační odměnu a mezolimbický obrat dopaminu u potkanů
Behav. Neurosci., 122 (2008), str. 1257 – 1263
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (149)

19.

de Boer a kol., 1986
JO de Boer, AJ van Es, LC Roovers, JM van Raaij, JG Hautvast
Adaptace energetického metabolismu u žen s nadváhou na nízkoenergetický příjem, studováno s kalorimetry celého těla
Dopoledne. J. Clin. Nutr., 44 (1986), str. 585 – 595
Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (57)

20.

de Groot a kol., 1989
LC de Groot, AJ van Es, JM van Raaij, JE Vogt, JG Hautvast
Adaptace energetického metabolismu u žen s nadváhou na střídavý a nepřetržitý nízký příjem energie
Dopoledne. J. Clin. Nutr., 50 (1989), str. 1314 – 1323
Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (18)

1.

de Rezende et al., 2014
LF de Rezende, JP Rey-López, VK Matsudo, O. do Carmo Luiz
Sedavé chování a zdravotní výsledky starších dospělých: systematický přehled
BMC Public Health, 14 (2014), str. 333

2.

de Weijer a kol., 2011
BA de Weijer, E. van de Giessen, TA van Amelsvoort, E. Boot, B. Braak, IM Janssen, A. van de Laar, E. Fliers, MJ Serlie, J. Booij
Nižší dostupnost striatálního dopaminového D2 / 3 receptoru u obézních ve srovnání s neobézními subjekty
EJNMMI Res., 1 (2011), str. 37
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (41)

3.

DeLong, 1990
MR DeLong
Primární modely poruch pohybu bazálních ganglií
Trendy Neurosci., 13 (1990), s. 281 – 285
Článek

|

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (2315)

4.

Dobbs et al., 2016
LK Dobbs, AR Kaplan, JC Lemos, A. Matsui, M. Rubinstein, VA Alvarez
Dopaminová regulace laterální inhibice mezi striatálními neurony brání stimulačním účinkům kokainu
Neuron, 90 (2016), str. 1100-1113
Článek

|

|

Zobrazit záznam v Scopus

5.

Dunn a kol., 2012
JP Dunn, RM Kessler, ID Feurer, ND Volkow, BW Patterson, MS Ansari, R. Li, P. Marks-Shulman, NN Abumrad
Vztah vazebného potenciálu receptoru dopaminového typu 2 k neuroendokrinním hormonům nalačno a citlivosti na inzulín v lidské obezitě
Diabetes Care, 35 (2012), str. 1105 – 1111
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (48)

6.

Ekkekakis a Lind, 2006
P. Ekkekakis, E. Lind
Cvičení se necítí stejně, když máte nadváhu: dopad sebe-vybrané a uvalené intenzity na vliv a námahu
Int. J. Obes., 30 (2006), str. 652 – 660
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (170)

7.

Ekkekakis et al., 2016
P. Ekkekakis, S. Vazou, WR Bixby, E. Georgiadis
Tajemný případ pokynů pro veřejné zdraví, který je (téměř) zcela ignorován: vyžaduje výzkumnou agendu o příčinách extrémního vyhýbání se fyzické aktivitě při obezitě
Obes. Rev., 17 (2016), str. 313 – 329
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

8.

Franklin a Paxinos, 1997
KBJ Franklin, G. Paxinos
Mouse Brain ve stereotaxických souřadnicích
Academic Press (1997)

9.

Gerfen a kol., 1990
CR Gerfen, TM Engber, LC Mahan, Z. Susel, TN Chase, FJ Monsma Jr., DR Sibley
Genová exprese striatonigrálních a striatopallidních neuronů regulovaná D1 a D2 dopaminovým receptorem
Věda, 250 (1990), str. 1429-1432
Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (1918)

10.

Guo a kol., 2009
J. Guo, W. Jou, O. Gavrilova, KD Hall
Přetrvávající obezita vyvolaná dietou u samců myší C57BL / 6, která je výsledkem dočasné obezigenní stravy
PLoS One, 4 (2009), str. e5370
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (47)

11.

Guo a kol., 2014
J. Guo, WK Simmons, P. Herscovitch, A. Martin, KD Hall
Striatální vzorce dopaminového receptoru typu D2 s lidskou obezitou a oportunistickým chováním
Mol. Psychiatrie, 19 (2014), s. 1078 – 1084
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (37)

12.

Hajnal a kol., 2008
A. Hajnal, WM Margas, M. Covasa
Změněna funkce a vazba dopaminového receptoru D2 u obézních potkanů OLETF
Brain Res. Bull., 75 (2008), str. 70 – 76
Článek

|

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (24)

13.

Hornykiewicz, 2010
O. Hornykiewicz
Stručná historie levodopy
J. Neurol., 257 (Suppl 2) (2010), str. S249 – S252
Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (40)

14.

Horstmann et al., 2015
A. Horstmann, WK Fenske, MK Hankir
Argument pro nelineární vztah mezi závažností lidské obezity a dopaminergním tónem
Obes. Rev., 16 (2015), str. 821 – 830
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (12)

15.

Huang a kol., 2006
XF Huang, K. Zavitsanou, X. Huang, Y. Yu, H. Wang, F. Chen, AJ Lawrence, C. Deng
Hustoty vázání dopaminového transportéru a receptoru D2 u myší náchylných nebo odolných vůči chronické obezitě s vysokým obsahem tuků vyvolané dietou
Behav. Brain Res., 175 (2006), s. 415 – 419
Článek

|

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (73)

16.

Johnson a Kenny, 2010
PM Johnson, PJ Kenny
Dopaminové receptory D2 v závislosti na návykové dysfunkci a kompulzivní stravě u obézních krys
Nat. Neurosci., 13 (2010), str. 635 – 641
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (549)

17.

Karlsson et al., 2015
HK Karlsson, L. Tuominen, JJ Tuulari, J. Hirvonen, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Obezita je spojena se sníženou dostupností μ-opioidu, ale nezměněné dostupnosti dopaminového D2 receptoru v mozku
J. Neurosci., 35 (2015), str. 3959–3965
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (29)

18.

Karlsson et al., 2016
HK Karlsson, JJ Tuulari, L. Tuominen, J. Hirvonen, H. Honka, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Úbytek hmotnosti po bariatrické operaci normalizuje mozkové opioidní receptory v morbidní obezitě
Mol. Psychiatrie, 21 (2016), s. 1057 – 1062
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (3)

19.

Kenny, 2011
PJ Kenny
Mechanismy odměňování v obezitě: nové poznatky a budoucí směry
Neuron, 69 (2011), str. 664-679
Článek

|

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (220)

20.

Kessler et al., 2014
RM Kessler, DH Zald, MS Ansari, R. Li, RL Cowan
Změny v uvolňování dopaminu a hladiny dopaminového D2 / 3 receptoru s rozvojem mírné obezity
Synapse, 68 (2014), str. 317-320
Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (18)

1.

Kilpatrick a kol., 1986
IC Kilpatrick, MW Jones, OT Phillipson
Semiautomovaná analytická metoda pro katecholaminy, indoleaminy a některé významné metabolity v mikrodisekovaných oblastech nervového systému: technika isokratické HPLC využívající coulometrickou detekci a minimální přípravu vzorku
J. Neurochem., 46 (1986), str. 1865–1876
Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (167)

2.

Kravitz a kol., 2010
AV Kravitz, BS Freeze, PR Parker, K. Kay, MT Thwin, K. Deisseroth, AC Kreitzer
Regulace parkinsonovského motorického chování optogenetickou kontrolou obvodů bazálních ganglií
Příroda, 466 (2010), str. 622-626
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (591)

3.

Lammertsma a Hume, 1996
AA Lammertsma, SP Hume
Zjednodušený model referenční tkáně pro studie PET receptorů
Neuroimage, 4 (1996), str. 153 – 158
Článek

|

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (1170)

4.

Le Moine a Bloch, 1995
C. Le Moine, B. Bloch
Exprese genu pro dopaminový receptor D1 a D2 v krysím striatu: senzitivní sondy cRNA prokazují výraznou segregaci mRNA D1 a D2 v různých neuronálních populacích dorzálního a ventrálního striata
J. Comp. Neurol., 355 (1995), str. 418–426
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (382)

5.

Lemos et al., 2016
JC Lemos, DM přítel, AR Kaplan, JH Shin, M. Rubinstein, AV Kravitz, VA Alvarez
Vylepšený přenos GABA řídí bradykinezi po ztrátě signalizace dopaminového D2 receptoru
Neuron, 90 (2016), str. 824-838
Článek

|

|

Zobrazit záznam v Scopus

6.

Levey a kol., 1993
AI Levey, SM Hersch, DB Rye, RK Sunahara, HB Niznik, CA Kitt, DL Price, R. Maggio, MR Brann, BJ Ciliax
Lokalizace dopaminových receptorů D1 a D2 v mozku pomocí protilátek specifických pro podtyp
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90 (1993), str. 8861-8865
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (410)

7.

Martin a kol., 2007
CK Martin, LK Heilbronn, L. de Jonge, JP DeLany, J. Volaufova, SD Anton, LM Redman, SR Smith, E. Ravussin
Vliv kalorií na klidovou metabolickou rychlost a spontánní fyzickou aktivitu
Obezita (Silver Spring), 15 (2007), str. 2964 – 2973
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (99)

8.

Mathes et al., 2010
WF Mathes, DL Nehrenberg, R. Gordon, K. Hua, T. Garland Jr., D. Pomp
Dopaminergní dysregulace u myší selektivně chovaných pro nadměrné cvičení nebo obezitu
Behav. Brain Res., 210 (2010), s. 155 – 163
Článek

|

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (48)

9.

Michaelides a kol., 2012
M. Michaelides, PK Thanos, R. Kim, J. Cho, M. Ananth, GJ Wang, ND Volkow
Zobrazování PET předpovídá budoucí tělesnou hmotnost a preferenci kokainu
Neuroimage, 59 (2012), str. 1508 – 1513
Článek

|

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (24)

10.

Murray a kol., 2014
S. Murray, A. Tulloch, MS Gold, NM Avena
Hormonální a nervové mechanismy odměny za jídlo, stravovací chování a obezita
Nat. Endocrinol., 10 (2014), str. 540 – 552
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (36)

11.

Narayanaswami et al., 2013
V. Narayanaswami, AC Thompson, LA Cassis, MT Bardo, LP Dwoskin
Obezita vyvolaná stravou: funkce dopaminového transportéru, impulzivita a motivace
Int. J. Obes., 37 (2013), str. 1095 – 1103
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (26)

12.

Noble a kol., 1991
EP Noble, K. Blum, T. Ritchie, A. Montgomery, PJ Sheridan
Alelická asociace genu pro dopaminový receptor D2 s vazebnými charakteristikami receptorů v alkoholismu
Oblouk. Gen. Psychiatrie, 48 (1991), str. 648-654
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (470)

13.

Ramirez-Marrero et al., 2014
FA Ramirez-Marrero, J. Miles, MJ Joyner, TB Curry
Samostatně hlášená a objektivní fyzická aktivita v postgastrickém bypassu, obézní a štíhlí dospělí: souvislost s tělesným složením a kardiorespirační zdatností
J. Phys. Akt. Health, 11 (2014), s. 145–151
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (3)

14.

Ravussin et al., 2013
Y. Ravussin, R. Gutman, CA LeDuc, RL Leibel
Odhad energetického výdeje u myší pomocí techniky energetické bilance
Int. J. Obes., 37 (2013), str. 399 – 403
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (15)

15.

Redman a kol., 2009
LM Redman, LK Heilbronn, CK Martin, L. de Jonge, DA Williamson, JP Delany, E. Ravussin, tým Pennington CALERIE
Metabolické a behaviorální kompenzace v reakci na kalorické omezení: důsledky pro udržení hubnutí
PLoS One, 4 (2009), str. e4377

16.

Sharma a kol., 2015
S. Sharma, A. Merghani, L. Mont
Cvičení a srdce: dobré, špatné a ošklivé
Eur. Heart J., 36 (2015), str. 1445 – 1453
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (21)

17.

Steele a kol., 2010
KE Steele, GP Prokopowicz, MA Schweitzer, TH Magunsuon, AO Lidor, H. Kuwabawa, A. Kumar, J. Brasic, DF Wong
Změny centrálních dopaminových receptorů před a po operaci žaludečního bypassu
Obes. Surg., 20 (2010), str. 369 – 374
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (85)

18.

Stice a kol., 2008
E. Stice, S. Spoor, C. Bohon, DM Small
Vztah mezi obezitou a otupenou striatální reakcí na jídlo je zmírněn alel TaqIA A1
Věda, 322 (2008), str. 449-452
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (412)

19.

Thompson a kol., 1997
J. Thompson, N. Thomas, A. Singleton, M. Piggott, S. Lloyd, EK Perry, CM Morris, RH Perry, IN Ferrier, JA Court
Gen D2 dopaminového receptoru (DRD2) Taq1 Polymorfismus: snížená vazba dopaminového D2 receptoru v lidském striatu asociovaném s alelou A1
Farmakogenetika, 7 (1997), str. 479 – 484
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (398)

20.

Tuominen a kol., 2015
L. Tuominen, J. Tuulari, H. Karlsson, J. Hirvonen, S. Helin, P. Salminen, R. Parkkola, J. Hietala, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Aberantní mezolimbická interakce dopamin-opiát u obezity
Neuroimage, 122 (2015), str. 80 – 86
Článek

|

|

Zobrazit záznam v Scopus

1.

van de Giessen a kol., 2012
E. van de Giessen, SE la Fleur, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
Dieta s vysokým obsahem tuků s volným výběrem a bez výběru ovlivňuje dostupnost striatálního dopaminu D2 / 3 receptoru, kalorický příjem a adipozitu.
Obezita (Silver Spring), 20 (2012), str. 1738 – 1740
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (19)

2.

van de Giessen a kol., 2013
E. van de Giessen, SE la Fleur, L. Eggels, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
Vysoký poměr tuk / uhlohydrát, ale ne celkový příjem energie, způsobuje nižší dostupnost striatálního dopaminu D2 / 3 receptoru u obezity vyvolané dietou
Int. J. Obes., 37 (2013), str. 754 – 757
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (16)

3.

Volkow a Wise, 2005
ND Volkow, RA Wise
Jak nám může drogová závislost pomoci pochopit obezitu?
Nat. Neurosci., 8 (2005), str. 555 – 560
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (584)

4.

Volkow a kol., 2008
ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, PK Thanos, J. Logan, D. Alexoff, YS Ding, C. Wong, Y. Ma, K. Pradhan
Nízké dopaminové striatální D2 receptory jsou spojovány s prefrontálním metabolismem u obézních jedinců: možné přispívající faktory
Neuroimage, 42 (2008), str. 1537 – 1543
Článek

|

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (240)

5.

Volkow a kol., 2015
ND Volkow, GJ Wang, J. Logan, D. Alexoff, JS Fowler, PK Thanos, C. Wong, V. Casado, S. Ferre, D. Tomasi
Kofein zvyšuje dostupnost striatálního dopaminového D2 / D3 receptoru v lidském mozku
Transl. Psychiatrie, 5 (2015), str. e549
CrossRef

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (4)

6.

Vucetic et al., 2012
Z. Vucetic, JL Carlin, K. Totoki, TM Reyes
Epigenetická dysregulace dopaminového systému u obezity vyvolané dietou
J. Neurochem., 120 (2012), str. 891–898
Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (53)

7.

Wang a kol., 2001
GJ Wang, ND Volkow, J. Logan, NR Pappas, CT Wong, W. Zhu, N. Netusil, JS Fowler
Mozkový dopamin a obezita
Lancet, 357 (2001), str. 354-357
Článek

|

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (955)

8.

Wang a kol., 2014
GJ Wang, D. Tomasi, A. Convit, J. Logan, CT Wong, E. Shumay, JS Fowler, ND Volkow
BMI moduluje kaloricky závislé dopaminové změny v accumbens z příjmu glukózy
PLoS One, 9 (2014), str. e101585
CrossRef

9.

Westerterp, 1999
KR Westerterp
Obezita a fyzická aktivita
Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 23 (Suppl 1) (1999), str. 59 – 64
Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (60)

10.

Wiers et al., 2016
CE Wiers, E. Shumay, E. Cabrera, E. Shokri-Kojori, TE Gladwin, E. Skarda, SI Cunningham, SW Kim, TC Wong, D. Tomasi, et al.
Zkrácená doba spánku zprostředkuje snížení dostupnosti striatálních receptorů D2 / D3 u uživatelů kokainu
Transl. Psychiatrie, 6 (2016), str. e752
CrossRef

11.

Zhang et al., 2015
C. Zhang, NL Wei, Y. Wang, X. Wang, JG Zhang, K. Zhang
Hluboká stimulace jádra accumbens v mozku vyvolává u obézních potkanů antiobezitní účinky se změnou dopaminové neurotransmise
Neurosci. Lett., 589 (2015), str. 1 – 6
Článek

|

|

|

Zobrazit záznam v Scopus

|

Citace článků (2)

Odpovídající autor

Spoluautor

Hlavní kontakt

Vydáno společností Elsevier Inc.

Poznámka pro uživatele:
Opravenými důkazy jsou články v tisku, které obsahují opravy autorů. Je třeba ještě přidat údaje o konečné citaci, např. Číslo svazku a / nebo čísla, rok vydání a čísla stránek, a text se může před konečným zveřejněním změnit.

Ačkoli opravené důkazy ještě nemají k dispozici všechny bibliografické podrobnosti, lze je již citovat pomocí roku online publikace a DOI, a to následovně: autor (autoři), název článku, publikace (rok), DOI. Přesný vzhled těchto prvků, zkratku názvů časopisů a použití interpunkce najdete v referenčním stylu časopisu.

Při přidělení závěrečného článku k objemům / číslům publikace bude článek v tiskové verzi odstraněn a konečná verze se objeví v přidružených publikovaných svazcích / vydáních publikace. Datum, kdy byl článek poprvé k dispozici online, bude přenesen.