BMB Rep. 2013 Nov; 46 (11): 519 – 526.
dva: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
Informace o autorovi ► Poznámky k článku ► Autorská a licenční informace
Tento článek byl citováno další články v PMC.
Abstraktní
Dopamin (DA) reguluje emoční a motivační chování mezolimbickou dopaminergní cestou. Předpokládá se, že změny v signalizaci DA u mezolimbické neurotransmise modifikují chování související s odměnami, a proto jsou úzce spojeny s drogovou závislostí. Nedávné důkazy nyní naznačují, že stejně jako u drogové závislosti obezita s nutkavým stravovacím chováním zahrnuje odměny obvodů mozku, zejména obvody zahrnující dopaminergní nervové substráty. Rostoucí množství dat ze studií zobrazování na lidech spolu s genetickou analýzou prokázaly, že obézní lidé a narkomani mají tendenci vykazovat změněnou expresi receptorů DA D2 v konkrétních oblastech mozku a že podobné oblasti mozku jsou aktivovány potravou a drogami související narážky. Tento přehled se zaměřuje na funkce systému DA, se zvláštním zaměřením na fyziologickou interpretaci a roli signalizace receptoru DA D2 v závislosti na potravě. [BMB hlásí 2013; 46 (11): 519-526]
Klíčová slova: Závislost, dopamin, dopaminový receptor, odměna za jídlo, obvod odměn
ÚVOD
Katecholaminy byly často spojovány s behaviorální patologií řady neurologických a psychiatrických poruch, jako je Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, drogová závislost, deprese a schizofrenie. Dopamin (DA) je převládajícím katecholaminem v mozku a je syntetizován mezencefalickými neurony v substantia nigra (SN) a ventrální tegmentální oblasti (VTA). Neurony DA se promítají ze SN a VTA do mnoha různých oblastí mozku. Tyto dopaminergní buněčné skupiny se označují jako buňky skupiny „A“, což znamená aminergní buňky obsahující DA, a dělí se na buněčné skupiny A8 až A14. Buňky DA v rámci pars compacta (A8) a sousední oblasti (groupA9) projektu SN do bazálních ganglií (striatum, globus pallidus a subthalamické jádro). Tato projekce představuje nigrostriatální cestu, která se primárně podílí na kontrole dobrovolného hnutí, ale také na cílených chováních (Obr. 1). Od buněčné skupiny VTA se projektuje skupina A10 do jádra accumbens (NAc), prefrontální kůry a dalších limbických oblastí. Tato skupina buněk se tedy nazývá mezolimbická a mezokortikální cesta (Obr. 1). Tyto neurony hrají klíčovou roli v chování a motivaci související s odměnami. Další zřetelná skupina buněk tvoří tubero-infundibulární cestu. Tyto buňky pocházejí z obloukovitého jádra (cellgroupA12) a periventrikulárního jádra (cellgroupA14) hypotalamu a promítají do hypofýzy. Je známo, že tato cesta reguluje uvolňování a syntézu hypofyzárního hormonu, primárně prolaktinu (1-4).
DAergické dráhy v mozku. Jsou prezentovány hlavní tři dopaminergní dráhy: Za prvé, nigrostriatální cesta, kde jsou uvnitř DA buňky pars compacta (A8) a sousední oblast (skupina A9) od projektu SN po striatum, tato projekce se podílí převážně na řízení ...
Regulace systému DA pro chování související s odměnami je zprostředkována mezolimbickými a mezokortikálními cestami. Role DA v odměňování souvisejícím s chování byla věnována velká pozornost kvůli závažným důsledkům dysfunkce v mezolimbických a mezokortikálních obvodech, které zahrnují závislost na drogách a depresi. Nedávno bylo přijato, že odměna za jídlo zprostředkovaná DA souvisí s obezitou, což je hlavní problém veřejného zdraví.
Je dobře známo, že v mozku existuje homeostatické regulační centrum pro stravovací chování, zejména hypothalamus, a slouží k integraci různých hormonálních a neuronálních signálů, které regulují chuť k jídlu a energetickou homeostázu při regulaci tělesné hmotnosti. Tato homeostatická regulace tělesné hmotnosti sleduje úroveň tělesné adipozity pomocí různých regulátorů, jako je leptin, inzulín a ghrelin. (5). Motivace k jídlu je však silně spojena s odměnou a reakce na hedonické vlastnosti potravin, jako je její zrak, čich a chuť, mohou být spojeny s narážkami na kondici. Tyto hedonické vlastnosti mohou potlačit homeostatický systém (6). Proto je obtížné vymyslet, jak tento obvod odměny za jídlo v mozku může ovládat chuť k jídlu a stravovací návyky ve spojení s homeostatickým systémem energetické rovnováhy mozku.
Značný důkaz naznačuje, že synaptické modifikace mezolimbického DA systému jsou kriticky spojeny s prospěšnými účinky drog zneužívání a také s odměnou za jídlo (7-9). Signalizace odměny DA je však mnohem složitější, než se zdá, a je také zapojena do procesů učení a kondicionování, což dokazují studie odhalující, že dopaminergní odměny jsou zapojeny do kódování chyby predikce odměny v behaviorálním učení (10-13). V závislosti na drogách je dobře známo, že prospěšné účinky léčiv jsou primárně indukovány zvýšeným uvolňováním DA po cílení na specifický substrát, jako je například DA transportér v případě kokainu. U závislosti na potravinách však zbývá objasnit, jak může odměna za jídlo aktivovat signál odměny DA způsobem podobným tomu, který vyvolává závislost na drogách. Je důležité pochopit mechanismy, kterými tyto složky odměny vyvolávají adaptivní změny v obvodech DA zodpovědných za toto návykové chování. (7-9).
V tomto přehledu poskytnu krátké shrnutí dopaminergní signalizace u chování souvisejících s odměnou za jídlo se zaměřením na nedávné studie o roli subtypů receptorů DA, zejména receptorů D2, v tomto procesu.
DA D2 RECEPTORY
DA interaguje s membránovými receptory patřící do rodiny sedmi transmembránových doménových receptorů spojených s G-proteinem. To vede k vytvoření druhých poslů ak aktivaci nebo potlačení specifických signálních drah. K dnešnímu dni bylo klonováno pět různých subtypů DA receptorů z různých druhů. Obecně bylo rozděleno do dvou skupin na základě jejich strukturních a G-proteinových vazebných vlastností: receptory podobné D1, které stimulují hladiny intracelulárního cAMP a obsahují D1 (14,15) a D5 (16,17) receptory a receptory podobné D2, které inhibují intracelulární hladiny cAMP a obsahují D2 (18,19), D3 (20)a D4 (21) receptory.
Receptory D1 a D2 jsou nejhojnějšími DA receptory v mozku. Exprese receptorů D3, D4 a D5 v mozku je výrazně omezenější a slabší než u receptorů D1 a D2. Receptor D2 je reprezentován dvěma izoformami generovanými alternativním sestřihem stejného genu (18,22). Tyto izoformy, jmenovitě D2L a D2S, jsou identické, s výjimkou inzertu 29 aminokyselin přítomných v domnělé třetí intracelulární smyčce D2L, který je ve skutečnosti kódován exonem 6 receptorového genu D2, což je intracelulární doména, o které se předpokládá, že má roli ve spojení této třídy receptoru s konkrétními druhými posly. Zdá se, že velká izoforma je převládající formou přítomnou ve všech oblastech mozku, i když přesný poměr obou izoforem se může lišit (22). Ve skutečnosti byl fenotyp D2 receptorových knockout myší zcela odlišný od D2L knockout myší. (23-25), což naznačuje, že tyto dvě izoformy D2 receptoru mohou mít různé funkce in vivo. Nedávné výsledky od Moyera a spolupracovníků podporují rozdílnou funkci in vivo dvou izoforem D2 receptoru v lidském mozku. Ukázali, že dvě varianty genu pro D2 receptor (Drd2), způsobené alternativním sestřihem receptoru D2, měly intronové jednojaderové polymorfismy (SNP), které byly odlišně spojeny se zneužíváním kokainu u bělochů (26,27). Hladiny mRNA D2S a D2L byly měřeny ve tkáních z lidských mozkových pitev (prefrontální kůra a putamen) získaných z uživatelů a kontrolních pracovníků kokainu a byl zkoumán vztah mezi genotypem receptorového genu D2, sestřihem D2S / L a zneužíváním kokainu. Výsledky podporovaly robustní účinek rozdílu specifických SNP při snižování relativní exprese D2S u lidí, což představuje silné rizikové faktory v případě předávkování kokainem (26). Vzhledem k tomu, že tyto dvě isoformy jsou vytvářeny alternativním sestřihem jednoho genu, bylo by také zajímavé zjistit, zda poměr těchto dvou izoforem může být faktorem přispívajícím k takovému onemocnění.
Receptory D2 jsou také lokalizovány presynapticky, jak ukazují experimenty zkoumající expresi receptoru a vazebná místa v DA neuronech v celém středním mozku (28). Tyto autoreceptory D2 mohou být buď somatodendritické autoreceptory, o kterých je známo, že snižují neuronální excitabilitu (29,30), nebo terminální autoreceptory, které většinou snižují syntézu a balení DA (31,32) a inhibovat uvolňování DA (33-35). Bylo navrženo, že v embryonálním stádiu může autoreceptor D2 hrát roli ve vývoji neuronů DA (36-38).
Bello a spolupracovníci nedávno generovali myši podmíněně deficientní na receptor D2 v DA neuronech midbrain (označovaných jako myši autoDrd2KO). Tyto myši autoDrd2 KO postrádaly DA zprostředkované somatodendritické synaptické odpovědi a inhibici uvolňování DA (39) a vykazovaly zvýšenou DA syntézu a uvolňování, hyperlokomoce a přecitlivělost na psychomotorické účinky kokainu. Myši také vykazovaly zvýšenou preferenci místa pro kokain a zvýšenou motivaci pro odměnu za jídlo, což ukazuje na důležitost autoreceptorů D2 při regulaci neurotransmise DA a prokazují, že autoreceptory D2 jsou důležité pro normální motorickou funkci, chování při hledání potravy a citlivost na lokomotor a odměnit vlastnosti kokainu (39). Proto se zdá, že hlavní úlohou těchto autoreceptorů je inhibice a modulace DA neurotransmise. Jak bylo prokázáno u myší s deficitem autoreceptorů D2, lze proto předpokládat, že modulace úrovně citlivosti na odměnu prostřednictvím presynaptického receptoru D2 může být rozhodující při motivačních reakcích na návykové látky a také při odměňování potravin, i když buněčná a molekulární role tyto presynaptické receptory D2 je třeba dále zkoumat.
DOPAMÍNOVÁ SIGNALIZACE V ZPŮSOBILOSTI POTRAVINY
Jak je uvedeno výše, drogy zneužívání mohou změnit naše systémy odměňování mozku, zejména dopaminergní mezolimbický systém. Kromě toho bylo prokázáno, že chutné jídlo s vysokým obsahem tuku a cukru může významně aktivovat obvody odměňování DA. Tato zjištění naznačují, že existují společné neurální substráty jak pro závislost na jídle, tak i na drogách, které závisí na dopaminergních obvodech. Studie zobrazování lidského mozku dále silně podporují roli dopaminergních obvodů při kontrole příjmu potravy (40-43).
Drogy zneužívání způsobují velké zvýšení koncentrací synaptických DA v mezolimbickém systému (44). Podobně se uvádí, že odměňující jídlo stimuluje dopaminergní přenos v NAc (45-47). Když byl DA měřen mikrodialýzou v nucleus accumbens volně se pohybujících potkanů v přítomnosti potravinových odměn, bylo pozorováno, že injekce amfetaminu a kokainu zvyšovaly hladiny DA v NAc, což je normálně aktivováno jídlem; což naznačuje, že uvolňování DA jídlem by mohlo být faktorem závislosti na jídle (46). Rotiman a spolupracovníci navíc ukázali, že pomocí rychlého skenování cyklické voltametrie na mikroelektrodách z uhlíkových vláken v NAc potkanů vyškolených k stlačení páky na sacharózu, narážky signalizující příležitost reagovat na sacharózovou odměnu nebo neočekávané dodání sacharózy, evokované vydání DA v NAc (47); tak silně implikuje DA signalizaci v NAc jako modulátor chování při hledání potravy v reálném čase. Některé jiné studie však odhalily důležitost hřbetního striatu, spíše než NAc, pro kontrolu odměny za jídlo. Například injekce DA antagonisty cis-flupentixolu do hřbetního striata, ale nikoli NAc, amygdaly nebo čelního kortexu potkanů, vede ke snížení stlačení páky spojené s odměnou potravy (48). Navíc, DA-deficientní myši jsou hypofagické a virově zprostředkované obnovení produkce DA u DA-deficientních myší zvrátí afagii pouze tehdy, když byla obnovena DA signalizace v caudate putamen a dorzálních striatum. Naproti tomu obnova dopaminergní signalizace na NAc nezvrátila afagii, ačkoli lokomotorická odpověď na nové prostředí nebo amfetamin byla obnovena virovým doručením na NAc. (49,50).
U lidí bylo pozorováno, že převážně dorzální striatum koreluje se stravovacím chováním. Například, Small and coworkers používali pozitronovou emisní tomografii (PET) na lidském subjektu, ukazují, že regionální mozkový průtok krve měřený při jídle čokolády koreloval s hodnocením příjemnosti v dorzálním caudátu a putamenu, ale ne v NAc (41). Ve studii zobrazování PET zdravých lidských jedinců byla pozorována korelace mezi snížením vazby DA ligandu v dorzálním striatu a krmením (42). V souladu s tímto zjištěním byla u obézních jedinců snížena exprese striatálního receptoru D2 v poměru k indexu jejich tělesné hmotnosti (40); tento problém bude podrobněji rozebrán v následující části.
Receptory D2 v potravinové odměně
Ačkoli krmení zvyšuje koncentraci extracelulárního DA v jádru accumbens u potkanů, (45,46), stejně jako drogy zneužívání, Deplece DA v NAc u potkanů po bilaterálních injekcích neurotoxického činidla 6-hydroxydopamin (6-OHDA) do samotného jádra accumbens nemění krmení (51). Farmakologická blokáda D1 a D2 receptorů v NAc ovlivňuje motorické chování a frekvenci a trvání krmení, ale nesnižuje množství konzumované potravy (52). Další studie uvádí, že když jsou vystaveny stejné stravě s vysokým obsahem tuku, myši s nižší hustotou receptoru D2 v putamenu přibývají na váze více než myši s vyšší hustotou receptoru D2 (53), což ukazuje, že dopaminergní systém reaguje na chutné jídlo. Davis a spolupracovníci vyhodnotili hypotézu, že obezita vyvolaná stravou snižuje mezolimbickou funkci DA (54). Porovnávali DA obrat v mezolimbickém DA systému u potkanů krmených dietou s vysokým obsahem tuků a těmi, kteří konzumovali standardní dietu s nízkým obsahem tuku (54). Výsledky ukázaly, že zvířata konzumující dietu s vysokým obsahem tuků, nezávislá na vývoji obezity, vykazovala snížený obrat DA v NAc, sníženou preferenci pro amfetaminové narážky a oslabené reakce operátora na sacharosyE. Autoři také poznamenali, že obezita vyvolaná vysokotučnou dietou oslabila mezolimbický DA obrat v jádru accumbens, zatímco nebyly pozorovány žádné rozdíly v koncentraci DA nebo obratu v orbitofrontální kůře, což svědčí o specifickém účinku vysokotučné stravy omezené na NAc (54).
Nedávno Halpern a spolupracovníci zkoumali účinek hluboké mozkové stimulace (DBS) NAc shellu (55). Vzhledem k tomu, že tento postup je v současné době zkoumán u lidí při léčbě velké deprese, obsedantně-kompulzivní poruchy a závislosti, předpokládali, že může být také účinný při omezování nadměrného příjmu potravy. Je zajímavé, že bylo zjištěno, že DBS skořápky NAc snižuje stravovací návyky a zvyšuje hladinu c-Fos v této oblasti. Racloprid, antagonista receptoru DA D2, zeslabil účinky DBS, zatímco antagonista receptoru D1 SCH-23390 byl neúčinný, což naznačuje, že pro účinek DBS v NAc shellu je vyžadována signalizace DA zahrnující receptory D2. (55). Při zkoumání účinku chronického DBS NAc shell u obézních myší vyvolaných dietou bylo zjištěno, že akutně snižuje kalorický příjem a indukuje úbytek hmotnosti, a tím podporuje zapojení DA cest obsahujících D2 do odměny za jídlo, což přispívá k obezitě. , stejně jako účinnost NAc shell DBS při modulaci tohoto systému (55).
Nedávná studie provedená Johnsonem a Kennym naznačila silnou korelaci mezi expresí receptoru D2 a nutkavým stravovacím chováním. (56). V této studii bylo pozorováno, že u zvířat, kterým byla podávána „jídelní strava“, která se skládá z výběru vysoce chutného, energeticky hustého jídla, které je k dispozici v jídelnách pro lidskou spotřebu, tato zvířata přibrala na váze a prokázala nutkavé stravovací chování (56). Kromě jejich nadměrné adipozity a nutkavého stravování měly krysy ve stravovací dietě sníženou expresi receptoru D2 ve striatu. V jiné nedávné studii ukázala selektivní delece inzulínových receptorů dopaminergních neuronů midbrain u myší, že tato manipulace vede ke zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšení tukové hmoty a hyperfágii (57). Je zajímavé, že u těchto myší byla exprese DA D2 receptoru ve VTA ve srovnání s expresí u kontrolních myší snížena, což naznačuje možnou dezinhibici dopaminergních VTA / SN buněk v mechanismu závislém na D2 receptoru. (57). Hv naší laboratoři jsme ale pozorovali, že ve srovnání s myšmi divokého typu (WT) mají myši KO receptoru D2 libový fenotyp a vykazují snížený příjem potravy a tělesnou hmotnost se zvýšenou signalizací hypotalamického leptinu (58). Na základě těchto zjištění nemůžeme vyloučit, že receptor D2 má roli v homeostatické regulaci metabolismu ve spojení s homeostatickými regulátory energetické bilance, jako je leptin, kromě své úlohy v chování při motivaci jídla. Tproto se zdá, že exprese D2 receptoru je úzce spojena s odměnou a stravovacím chováním, a že v závislosti na lokalizaci D2 receptorů v mozku by to mohlo vést k různým výsledkům v příslušných obvodech.
Receptory DA D2 v lidské obezitě
Mnoho studií na lidech naznačilo význam DA D2 receptoru při regulaci odměny za jídlo v souvislosti s obezitou, zejména ukazuje změnu funkce a exprese striatálního D2 receptoru (59,60). Obézní lidé a narkomani mají tendenci vykazovat sníženou expresi DA D2 receptorů ve striatálních oblastech a zobrazovací studie prokázaly, že podobné mozkové oblasti jsou aktivovány pomocí potravinových a drogových návyků (61,62). PET studie naznačují, že dostupnost DA D2 receptorů je u obézních jedinců snížena úměrně jejich indexu tělesné hmotnosti (40); což naznačuje, že nedostatek DA u obézních jedinců může udržovat patologické stravování jako prostředek kompenzace snížené aktivace dopaminergních odměnových obvodů. Dalším vysvětlením je, že jednotlivci s nízkým počtem receptorů D2 mohou být zranitelnější vůči návykovému chování, včetně nutkavého příjmu potravy, a tedy poskytnutí přímého důkazu deficitu u DA D2 receptorů u obézních jedinců (40).
Na základě snížené dostupnosti D2 receptoru ve striatální oblasti obézních jedinců, což naznačuje možnou roli receptorů D2 při inhibiční kontrole kompulzivního chování při jídle, Volkow a spolupracovníci zkoumali, zda by dostupnost D2 receptorů u obézních subjektů byla spojena s metabolismem v prefrontálních oblasti, jako je cingulate gyrus (CG), dorsolaterální prefrontální kůra (DLPFC) a orbitofrontální kůra, což jsou mozkové oblasti, které se podílejí na různých složkách inhibiční kontroly (63). Jejich studie odhalila významnou souvislost mezi hladinami receptoru D2 ve striatu a aktivitou v DLPFC, mediálním OFC a CG u obézních subjektů. Protože tyto oblasti mozku jsou zapojeny do inhibiční kontroly, přiřazení výčnělků a emoční reaktivity, toto zjištění naznačuje, že narušení těchto oblastí může způsobit impulzivní a nutkavé chování a že to může být jeden z mechanismů, kterými nízké hladiny receptoru D2 v obezitě přispívají k nadměrnému stravování a obezitě (63).
Bylo zkoumáno spojení mezi genotypem receptoru D2 a obezitou u lidí a bylo navrženo, že alelické varianty Taq1A polymorfismus v genu pro receptor D2 ovlivňuje expresi receptoru D2 (64,65). Tento polymorfismus leží 10 kb za kódující oblastí genu a spadá do oblasti kódující protein sousedního genu ankyrinová repetice a kinázová doména obsahující 1 (ANKK1). Taq1A polymorfismus má tři alelické varianty: A1 / A1, A1 / A2 a A2 / A2. Postmortem a PET studie naznačují, že jedinci s jednou nebo dvěma kopiemi alely A1 mají o 30-40 méně receptorů D2 ve srovnání s těmi, kteří nemají alelu A1 (64) a bylo navrženo spojení alely A1 s alkoholismem (64,66). Je zajímavé, že bylo hlášeno, že posílení potravin má významný vliv na příjem energie, a tento účinek je zmírněn alelou A1. (67,68). Epstein a spolupracovníci zkoumali posílení potravin, polymorfismy v dopaminových D2 receptorech a genech pro transportéry DA a laboratorní příjem energie u obézních a neobézních lidí. Posílení potravy bylo větší u obézních než u neobézních jedinců, zejména u obézních jedinců trpících obezitou TaqI A1 alela. Příjem energie byl vyšší u jedinců s vysokou úrovní potravního vyztužení a největší u těch, kteří mají vysoké úrovně potravinového vyztužení a také TaqI A1 alela (68). V této studii však nebyl pozorován žádný účinek obnovujících se transportérů DA, což ukazuje na souvislost mezi polymorfismem genu pro receptor D2 a posilováním potravin.
V souladu s touto studií použili Stice a spolupracovníci funkční zobrazování pomocí magnetické rezonance (fMRI), aby ukázali, že u jedinců s alely A1 TaqIA polymorfismus v genu pro receptor D2, slabší striatální aktivace v reakci na příjem potravy významně silněji souvisí s aktuální tělesnou hmotností a budoucím přírůstkem hmotnosti v průběhu 1-ročního sledování ve srovnání s těmi, které postrádají alelu A1 (59,69,70). S využitím jiného experimentálního paradigmatu fMRI Stice a spolupracovníci prokázali, že slabší aktivace frontálního opercula, laterálního orbitofrontálního kortexu a striata v reakci na představené stravování chutných potravin, na rozdíl od představovaného stravování méně chutných potravin nebo pitné vody, předpovídá zvýšenou hmotnost zisk pro ty, kteří mají alelu A1 (71). Slabší aktivace frontálního opercula, laterálního orbitofrontálního kortexu a striata v reakci na představený příjem chutných potravin také předpovídal budoucí nárůst tělesné hmotnosti u osob s TaqIA A1 alela genu D2 receptoru (71), což naznačuje, že pro ty, kteří postrádají tuto alelu, větší schopnost reagovat na tyto oblasti odměňování potravin předpovídá budoucí zvýšení tělesné hmotnosti.
Je zajímavé, že nedávná zpráva Davise a spolupracovníků ukázala další aspekt propojení mezi signály receptoru D2 a nutkavým stravovacím chováním. (72). Ukázali, že obézní dospělí s poruchou příjmu potravy se biologicky liší od svých protějšků, kteří nejedou. Ve skutečnosti byli obézní dospělí s poruchou příjmu potravy charakterizováni silnějším signálem DA ve srovnání se svými obézními, ale neobvazujícími protějšky, což je rozdíl, který byl spojen s odlišným genetickým polymorfismem TaqIA genu receptoru D2 (72).
Kromě toho, zatímco se zdá, že signalizace receptoru D2 v dorzálním striatu je zapojena do inhibiční kontroly kompulzivního stravovacího chování, Caravaggio a spolupracovníci nedávno uvedli pozitivní korelaci mezi tělesnou hmotou a vazbou agonisty receptoru D2 / D3 ve ventrálním striatu (NAc) neobézní lidé, ale nenašli žádný vztah s vazbou antagonisty. Tato data naznačují, že u neobézních jedinců může být vyšší tělesná hmotnost spojena se zvýšenou afinitou k receptoru D2 v NAc a že tato zvýšená afinita může zesílit motivační význam potravinových podnětů a může zvýšit motivaci ke konzumaci chutných potravin. (73).
Přestože značné důkazy naznačují, že nízké hladiny receptorů D2 jsou spojeny se zvýšením příjmu potravy, přírůstkem hmotnosti a rizikem závislosti na jídle, jak bylo pozorováno u lidí s problémy se zneužíváním návykových látek (74), bylo by užitečné určit, jak může exprese D2 receptoru a jeho downstream signalizace řídit tuto asociaci.
ZÁVĚRY A BUDOUCÍ POKYNY
Byly vzneseny rostoucí důkazy pro vymezení mozkového okruhu, který řídí homeostatickou regulaci příjmu potravy. Nedávná zjištění pomohla prokázat pozoruhodnou interakci mezi homeostatickými a odměnovacími okruhy stravovacího chování. Lidské studie nápadně prokazují význam systémů odměňování, zejména systému DA, pro řízení stravovacího chování a obezity. Na základě známých genetických susceptibility a regulace receptoru D2 ve studiích odměňování potravin je zřejmé, že funkce receptoru D2 je kritická pro motivaci potravy a mozkovou signalizaci u obezity. Stále však zůstává obtížné definovat rámec zapojených mozkových obvodů, který zahrnuje molekulární substráty relevantní pro kontrolu závislosti na potravě. Nedávné studie z naší laboratoře prokázaly, že receptor D2 není nutný pro získání drogové závislosti, ale hraje klíčovou roli v regulaci synaptických modifikací vyvolaných zážitky, jako je stres. Receptor D2 proto funguje spíše jako zprostředkovatel chování vyvolaného zkušenostmi, hledáním drog a relapsem. (75), označující jeho specifickou roli v návykovém chování.
Pokud jde o závislost na drogách, zdá se, že potravinové stimuly aktivují dopaminergní mezolimbický obvod VTA-NAc, přičemž fenotypová důležitost stravovacích návyků se projevuje signalizací v kaudátovém putamenu a dorzálním striatu, které interagují s prefrontální kůrou pro rozhodování a provádění stravovacích návyků. . Zmíněné homeostatické regulátory, jako je leptin, inzulín a ghrelin, uplatňují svůj vliv na DA systém midbrain tím, že regulují spojení mezi homeostatickým a hedonickým systémem příjmu potravy, (6,9,76) (Obr. 2). Není pochyb o tom, že tyto linie výzkumu poskytly základ pro budoucí studie nervových obvodů systému DA, které pomohou při objasnění základní patofyziologie závislosti na potravě. Nedávné průlomy v nástrojích, jako jsou optogenetika a DREADD (designérské receptory aktivované výhradně značkovými léky), usnadní tyto studie umožněním přístupu ke specifickým neuronálním buňkám nebo obvodům, které řídí specifické chování související s odměnami.
Okruh odměny za jídlo zahrnující DA systém a receptory D2. Jako drogová závislost se zdá, že potravinové stimuly aktivují mezolimbický okruh VTA-NAc DA s fenotypovým významem stravovacích návyků překládaných signalizací v kaudátových putamenech, dorzálním ...
Poděkování
Tato práce byla podpořena grantem korejského projektu výzkumu a vývoje zdravotnických technologií (A111776) od ministerstva zdravotnictví a sociálních věcí a částečně programem výzkumu mozku prostřednictvím Korejské národní výzkumné nadace (NRF) financovaného ministerstvem vědy, ICT & Future Planning (2013056101), Korejská republika.
Reference
1. Hornykiewicz O. Dopamin (3-hydroxytyramin) a funkce mozku. Pharmacol. Rev. (1966); 18: 925 – 964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett SB Dopaminové neuronové systémy v mozku: aktualizace. Trendy Neurosci. (2007); 30: 194 – 202. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Cross Ref]
3. Beaulieu JM, Gainetdinov RR Fyziologie, signalizace a farmakologie dopaminových receptorů. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 182 – 217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Cross Ref]
4. Tritsch NX, Sabatini BL Dopaminergní modulace synaptického přenosu v kůře a ve striatu. Neuron. (2012); 76: 33 – 50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
5. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW Řízení centrálního nervového systému příjmu potravy a tělesné hmotnosti. Příroda. (2006); 443: 289 – 295. doi: 10.1038 / nature05026. [PubMed] [Cross Ref]
6. Palmiter RD Je dopamin fyziologicky relevantním mediátorem stravovacího chování? Trendy Neurosci. (2007); 30: 375 – 381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
7. Nestler EJ, Carlezon WA Jr. Mezolimbický dopaminový odměnový obvod v depresi. Biol. Psychiatrie. (2006); 59: 1151 – 1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
8. Steketee JD, Kalivas PW Chtějící drogy: senzibilizace chování a návrat k chování při hledání drog. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 348 – 365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
9. Kenny PJ Běžné buněčné a molekulární mechanismy u obezity a drogové závislosti. Nat. Rev. Neurosci. (2011); 12: 638 – 651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Cross Ref]
10. Schultz W. Prediktivní signál odměny dopaminových neuronů. J. Neurophysiol. (1998); 80: 1 – 27. [PubMed]
11. Schultz W. Behaviorální dopaminové signály. Trendy Neurosci. (2007); 30: 203 – 210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
12. Schultz W. Aktualizace dopaminových odměnových signálů. Curr. Opin. Neurobiol. (2012); 23: 229 – 238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
13. Wise RA Dopamin, učení a motivace. Nat. Rev. Neurosci. (2004); 5: 483 – 494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
14. Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, Caron MG Molekulární klonování a exprese genu pro lidský dopaminový receptor D1. Příroda. (1990); 347: 72 – 76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Cross Ref]
15. Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., Pribnow D., Salon J., Bunzow JR, Civelli O. Klonování a exprese lidských a krysích D1 dopaminových receptorů. Příroda. (1990); 347: 76 – 80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Cross Ref]
16. Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Mnoho lidských genů dopaminu D5: funkční receptor a dva pseudogeny. Proc. Natl. Acad. Sci. Spojené státy americké (1991); 88: 9175 – 9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
17. Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., George SR, Torchia J., Van Tol HH, Niznik HB Klonování genu pro lidský dopaminový receptor D5 s vyšší afinitou k dopaminu než D1. Příroda. (1991); 350: 614 – 619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Cross Ref]
18. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., Machida CA, Neve KA, Civelli O. Klonování a exprese krysí D2 dopaminové receptorové cDNA. Příroda. (1988); 336: 783 – 787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Cross Ref]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., Shivers BD, Seeburg PH. Dopaminový D2 receptor: dvě molekulární formy vytvořené alternativním sestřihem. EMBO J. (1989); 8: 4025 – 4034. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
20. Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Molekulární klonování a charakterizace nového dopaminového receptoru (D3) jako cíle pro neuroleptika. Příroda. (1990); 347: 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Cross Ref]
21. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Klonování genu pro lidský dopaminový receptor D4 s vysokou afinitou k antipsychotickému klozapinu. Příroda. (1991); 350: 610 – 614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Cross Ref]
22. Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. Diferenciální exprese izoforem myších D2 dopaminových receptorů. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Cross Ref]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Parkinsonovské poškození pohybového aparátu u myší postrádajících dopaminové D2 receptory. Příroda. (1995); 377: 424 – 428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Cross Ref]
24. Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., Piazza PV, Borrelli E. Výrazné funkce dvou izoforem dopaminových D2 receptorů. Příroda. (2000); 408: 199 – 202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
25. Wang Y., Xu R., Sasaoka T., Tonegawa S., Kung MP, myši s dlouhým receptorem Sankoorikal EB Dopamin D2 vykazují změny ve funkcích závislých na striatu. J. Neurosci. (2000); 20: 8305 – 8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. Intronové polymorfismy ovlivňující alternativní sestřih lidského dopaminového D2 receptoru jsou spojeny se zneužíváním kokainu. Neuropsychopharmacology. (2011); 36: 753 – 762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
27. Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. Genetika dopaminových receptorů a drogová závislost. Hum Genet. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cross Ref]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickel VM Ultrastrukturální lokalizace imunoreaktivity podobné receptoru D2 v dopaminových neuronech midbrainu a jejich striatálních cílech. J. Neurosci. (1994); 14: 88 – 106. [PubMed]
29. Chiodo LA, Kapatos G. Membránové vlastnosti identifikovaných mesencefalických dopaminových neuronů v primární disociované buněčné kultuře. Synapse. (1992); 11: 294 – 309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Cross Ref]
30. Lacey MG, Mercuri NB, North RA Dopamin působí na receptory D2 ke zvýšení vodivosti draslíku v neuronech substantia nigra zona compacta. J. Physiol (Lond). (1987); 392: 397 – 416. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC, Bunse B. Důkaz, že adenosin A2 a dopaminové autoreceptory antagonisticky regulují aktivitu tyrosinhydroxylázy v striatálních synaptosomech potkanů. Mozek. Res. (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref]
32. Pothos E. N, Davila V., Sulzer D. Presynaptické zaznamenávání kvanty z dopaminových neuraminů středního mozku a modulace kvantové velikosti. J. Neurosci. (1998); 18: 4106 – 4118. [PubMed]
33. Cass WA, Zahniser NR Blokátory draslíkových kanálů inhibují D2 dopamin, ale ne A1 adenosin, receptorem zprostředkovanou inhibici uvolňování striatálního dopaminu. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cross Ref]
34. Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM Dynamické pozorování dopaminových autoreceptorových efektů v řezech striatálních potkanů. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cross Ref]
35. Congar P., Bergevin A., Trudeau LE D2receptory inhibují sekreční proces po proudu vápníku v dopaminergních neuronech: implikace K + kanálů. J. Neurophysiol. (2002); 87: 1046 – 1056. [PubMed]
36. Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, Lee JE, Jin BK, Lee BH, Baik JH Dopaminový D2 receptor reguluje vývoj dopaminergních neuronů prostřednictvím extracelulární signálně regulované kinázy a aktivace Nurr1. J. Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH Wnt5a-dopamin D2 receptorové interakce regulují vývoj dopaminových neuronů prostřednictvím aktivace extracelulární signálně regulované kinázy (ERK). J. Biol. Chem. (2011); 286: 15641 – 15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
38. Yoon S., Baik JH dopamin D2 receptor zprostředkovaná transaktivace receptoru epidermálního růstového faktoru prostřednictvím dezintegrinu a metaloproteázy reguluje vývoj dopaminergních neuronů aktivací kinázové aktivity související s extracelulárním signálem. J. Biol. Chem. (2013); 288: 28435 – 28446. doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
39. Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, Low MJ, Alvarez VA, Lovinger DM, Rubinstein M. Nadměrná citlivost na kokain a zvýšená motivace k odměně u myší postrádajících autoreceptory dopaminu D (2). Nat. Neurosci. (2011); 14: 1033 – 1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
40. Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Brain dopamin a obezita. Lanceta. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
41. Malý DM, Zatorre RJ, Dagher A., Evans AC, Jones-Gotman M. Změny mozkové aktivity spojené s konzumací čokolády: od potěšení k averzi. Mozek. (2001); 124: 1720 – 1733. doi: 10.1093 / mozek / 124.9.1720. [PubMed] [Cross Ref]
42. Malý DM, Jones-Gotman M., Dagher A. Krmení vyvolané uvolňování dopaminu v dorzálním striatu koreluje s hodnocením příjemnosti jídla u zdravých lidských dobrovolníků. Neuroimage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Odměna, dopamin a kontrola příjmu potravy: Důsledky pro obezitu. Trendy Cogn. Sci. (2011); 15: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
44. Di Chiara G., Imperato A. Drogy zneužívané lidmi preferenčně zvyšují koncentrace synaptického dopaminu v mezolimbickém systému volně se pohybujících potkanů. Proc. Natl. Acad. Sci. Spojené státy americké (1988); 85: 5274 – 5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
45. Bassareo V., Di Chiara G. Diferenciální vliv asociativních a nesassociativních učebních mechanismů na citlivost prefrontálního a accumbálního přenosu dopaminu na potravinové stimuly u potkanů krmených ad libitum. J. Neurosci. (1997); 17: 851 – 861. [PubMed]
46. Hernandez L., Hoebel BG Odměna za potraviny a kokain zvyšují extracelulární dopamin v nucleus accumbens, měřeno mikrodialýzou. Life Sci. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Cross Ref]
47. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamin působí jako sekundární modulátor při hledání potravy. J. Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
48. Beninger RJ, Ranaldi R. Mikroinjekce flupenthixolu do kaudátového putamenu, ale nikoli do jádra accumbens, amygdaly nebo čelního kortexu potkanů, způsobují během relace poklesy v reakci na jídlo odměněného operanta. Behav. Brain Res. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Cross Ref]
49. Szczypka MS, Kwok K., Brot MD, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD Produkce dopaminu v kaudátových putamenech obnovuje krmení u myší s nedostatkem dopaminu. Neuron. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Cross Ref]
50. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S., Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD Cre rekombinací zprostředkovaná rekombinací nigrostriatálního dopaminu u dopaminem deficitních myší zvrátí hypofágii a bradykinezi. Proc. Natl. Acad. Sci. Spojené státy americké (2006); 103: 8858 – 8863. doi: 10.1073 / pnas.0603081103. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
51. Salamone JD, Mahan K., Rogers S. Ventrolaterální striatální vyčerpání dopaminu narušuje krmení a nakládání s potravinami u potkanů. Pharmacol. Biochem. Behav. (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Cross Ref]
52. Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE Účinky selektivní blokády dopaminu D1 nebo D2 receptoru v jádru připisují podoblastím na požití a související motorickou aktivitu. Behav. Brain Res. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref]
53. Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, Deng C. Dopaminové transportéry a vazebné hustoty receptoru D2 u myší náchylných nebo rezistentních na chronickou obezitu s vysokým obsahem tuku vyvolanou dietou. Behav Brain Res. (2006); 175: 415 – 419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
54. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, Benoit SC Expozice zvýšeným hladinám tuku v potravě utlumuje psychostimulační odměnu a mezolimbický obrat dopaminu u krysy. Behav Neurosci. (2008); 122: 1257 – 1263. doi: 10.1037 / a0013111. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
55. Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D., Bale TL Zlepšení stravování binge nukleus accumbens skořápkovou hlubokou stimulací mozku u myší zahrnuje modulaci receptoru D2. J. Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
56. Johnson PM, Kenney PJ dopaminové receptory D2 v závislosti na dysfunkci odměny a nutkavé stravování u obézních potkanů. Nat. Neurosci. (2010); 13: 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
57. Könner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., Hampel B., Kloppenburg P., Brüning JC Role pro inzulínovou signalizaci v katecholaminergní neurony v řízení energetické homeostázy. Cell Metab. (2011); 13: 720 – 728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
58. Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, An JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH Zvýšená signalizace hypotalamického leptinu u myší postrádajících dopaminové D2 receptory. J. Biol. Chem. (2010); 285: 8905 – 8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. Odměna založená na dopaminu na odměňování, genetika a přejídání. Měna. Top Behav. Neurosci. (2011); 6: 81 – 93. [PubMed]
60. Salamone JD, Correa M. Dopamin a závislost na jídle: lexikon nutně potřebný. Biol. Psychiatrie. (2013); 73: e15 – 24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cross Ref]
61. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS Zobrazení mozkových dopaminových drah: implikace pro pochopení obezity. J. Addict Med. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R., Telang F. Zobrazování role dopaminu ve zneužívání drog a závislosti. Neurofarmakologie. (2009); 56: 3 – 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
63. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., Alexoff D., Ding YS, Wong C., Ma Y., Pradhan K. Receptory D2 s nízkým dopaminem jsou spojovány s prefrontálním metabolismem u obézních předměty: možné přispívající faktory. Neuroimage. (2008); 42: 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
64. Ritchie T., Noble EP Association Asociace sedmi polymorfismů genu pro dopaminový receptor D2 s vazebnými charakteristikami pro mozkový receptor. Neurochem. Res. (2003); 28: 73 – 82. doi: 10.1023 / A: 1021648128758. [PubMed] [Cross Ref]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. Hodnocení strukturního polymorfismu v ankyrinové repetiční a kinázové doméně obsahující gen 1 (ANKK1) a aktivaci výkonných pozorovacích sítí. Cogn. Postihnout. Behav. Neurosci. (2006); 6: 71 – 78. doi: 10.3758 / CABN.6.1.71. [PubMed] [Cross Ref]
66. Noble EP D2 dopaminový receptorový gen při psychiatrických a neurologických poruchách a jejich fenotypech. Dopoledne. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. (2003); 116B: 103 – 125. doi: 10.1002 / ajmg.b.10005. [PubMed] [Cross Ref]
67. Epstein LH, Wright SM, Paluch RA, Leddy JJ, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal-Mansour S., Shields PG, Lerman C. Vztah mezi posilováním potravin a genem dopaminu a jeho vlivem na příjem potravy u kuřáků. Dopoledne. J. Clin. Nutr. (2004); 80: 82 – 88. [PubMed]
68. Epstein LH, Temple JL, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Leddy JJ Posílení potravy, genotyp receptoru dopaminu D2 a příjem energie u obézních a neobézních lidí. Behav. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., Small DM Vztah mezi obezitou a otupenou striatální reakcí na jídlo je moderován alelou TaqIA A1. Věda. (2008); 322: 449 – 452. doi: 10.1126 / science.1161550. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
70. Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM Vztah odměny z příjmu potravy a předpokládaného příjmu do obezity: funkční studie zobrazování magnetickou rezonancí. J. Abnorm Psychol. (2008); 117: 924 – 935. doi: 10.1037 / a0013600. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
71. Stice E., Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. Odměna obvodové odezvy na jídlo předpovídá budoucí nárůst tělesné hmotnosti: zmírňující účinky DRD2 a DRD4. Neuroimage. (2010); 50: 1618 – 1625. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2010.01.081. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
72. Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL Binge porucha příjmu potravy a dopaminový D2 receptor: Genotypy a subfenotypy. Prog. Neuro-psychofarmacol. Biol. Psychiatrie. (2012); 38: 328 – 335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
73. Caravaggio F, Raitsin S, Gerretsen P, Nakajima S, Wilson A., Graff-Guerrero A. Vazba striata na agonisty dopaminu D2 / 3 na receptory, ale nikoli antagonista, předpovídá normální index tělesné hmotnosti. Biol. Psychiatrie. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
74. Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Závislost na kokainu a dostupnost d2 receptoru v funkční členění striata: vztah k chování při hledání kokainu. Neuropsychopharmacology. (2004); 29: 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Cross Ref]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH Role dopaminových D2 receptorů v plasticitě stresově vyvolaných návykových chování. Nat Commu. (2013); 4: 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Cross Ref]
76. Baik JH Dopamine Signalizace v odměňování souvisejících s chováním. Přední. Neurální. Obvody. (2013); 7: 152. doi: 10.3389 / fncir.2013.00152. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
;
