Odměna jídla, hyperfagie a obezita (2011)

Hans-Rudolf Berthoud, Natalie R. Lenard, a Andrew C. Shin

Vzhledem k problému nemírné obezity se stále více oceňují výrazy jako „moje oči jsou větší než můj žaludek“ a nedávné studie u hlodavců a lidí naznačují, že dysregulované cesty odměňování mozku mohou přispívat nejen k drogové závislosti, ale také ke zvýšenému příjmu chutná jídla a nakonec obezita. Poté, co jsme popsali nedávný pokrok ve odhalení nervových drah a mechanismů, které jsou základem odměny za jídlo, a připsáním stimulačního výrazu signály vnitřního stavu, analyzujeme potenciálně kruhový vztah mezi chutným příjmem potravy, hyperfagií a obezitou. Existují již v útlém věku individuální rozdíly v odměňovacích funkcích a mohly by být zodpovědné za vývoj obezity později v životě? Vyvolává opakovaná expozice chutných potravin kaskádu senzibilizace jako u závislosti na drogách a alkoholu? Jsou funkce odměňování změněny sekundárními účinky obézního stavu, jako je zvýšená signalizace prostřednictvím zánětlivých, oxidačních a mitochondriálních drah? Odpověď na tyto otázky bude mít významný dopad na prevenci a léčbu obezity a jejích následných komorbidit, jakož i na poruchy příjmu potravy a závislost na drogách a alkoholu.

Mnoho potěšení z jídla.

Stravování je obvykle prožíváno jako příjemné a obohacující, a spekulovalo se, že přirozená příjemnost jídla se vyvinula, aby poskytla nezbytnou motivaci k zapojení se do tohoto zásadního chování v nepříznivém a nepřátelském prostředí (94). Jídlo je tedy silným přírodním posilovačem, který konkuruje většině ostatních chování, zejména pokud je jedinec metabolicky hladový. Požití se neomezuje pouze na jednání o jídle, nýbrž sestává z přípravné, konzumní a postkonzumační fáze (15). Hedonické hodnocení a zpracování odměn se provádí v každé z těchto tří fází požití a kriticky určuje jejich výsledek.

V přípravné fázi, před jakýmkoli ústním kontaktem s jídlem, hraje klíčovou roli očekávání odměny. Tuto fázi lze dále rozdělit na iniciační fázi (změna pozornosti od jiného chování), fázi nákupu (plánování, hledání potravy) a fázi chuti k jídlu (vidění a páchnutí jídla). Zahajovací fáze je klíčovým procesem, ve kterém je vybíráno, vybíráno nebo rozhodováno o provádění konkrétní cílové činnosti, a nikoliv další. Rozhodovací proces zodpovědný za změnu pozornosti je ústředním prvkem moderní oblasti neuroekonomie a očekávání odměny je pravděpodobně hlavním faktorem určujícím výsledek tohoto procesu. Výzkum naznačuje, že pro tuto volbu používá mozek reprezentace očekávání odměny a úsilí / rizika z předchozích zkušeností k optimalizaci nákladů a přínosů (76, 111, 118, 139, 148). Rozhodnutí usilovat o tento nový cíl tedy do značné míry závisí na očekávání, ale nikoli skutečné konzumaci odměny. Časové období mezi rozhodnutím a skutečnou schopností spotřebovat odměnu je fází nákupu. Tato fáze bývala u našich lidských předků a u dnešních volně žijících zvířat poměrně dlouhá, jak to ilustruje například kanadská horská koza sestupující z vyšších nadmořských výšek na koryto řeky přes sto mil, aby uspokojila slanou chuť k jídlu. Očekávaná odměna se zdá být hlavním hnacím motorem, který se během této cesty bude soustředit. Během chuťové fáze začnou bezprostřední smyslové atributy objektu cíle, jako je vidění, vůně a nakonec ochutnávka prvního kousnutí jídla, poskytnout první zpětnou vazbu na jeho předpokládanou hodnotu odměny a mohou akutně zvýšit jeho motivační sílu. Toto zesílení chuti k jídlu se odráží v generování reakcí mozkové fáze, které Francouzi anekdoticky označují jako l'appetit vient en mangeant (chuť k jídlu roste s prvními kousnutími). První sousto je také poslední šancí odmítnout jídlo, pokud nesplňuje očekávání nebo je dokonce toxické.

Spotřební fáze (jídlo) začíná, když na základě prvního kousnutí je počáteční očekávaná odměna potvrzena nebo překročena. Při jídle je okamžité, přímé potěšení získáváno hlavně z chutných a čichových vjemů, které řídí spotřebu v celém jídle, dokud dominují saturační signály (166). Délka konzumní fáze je velmi proměnlivá, protože požití hamburgeru trvá jen několik minut, ale vychutnání jídla o pěti chodech může trvat několik hodin. Během těchto delších jídel přijímané jídlo stále častěji využívá postorální odměny, které interagují s perorální odměnou.

Postkonzumační fáze začíná na konci jídla a trvá až do dalšího požití. Tato fáze je pravděpodobně nejsložitější a nejméně srozumitelnou fází požitého chování, pokud jde o zpracování odměny, ačkoli mechanismy nasycení a sytosti byly vyčerpávajícím způsobem studovány a byl identifikován dlouhý seznam faktorů sytosti. Jak je uvedeno výše, zdá se, že senzory výživy v gastrointestinálním traktu a jinde v těle také přispívají k vytváření odměny za jídlo během jídla a po jídle (153). Stejné receptory chuti, jaké se nacházejí v ústní dutině, jsou také exprimovány ve střevních epiteliálních buňkách (144) a v hypotalamu (131). Ale i když je veškeré zpracování chuti vyloučeno genetickou manipulací, myši se stále učí preferovat cukr před vodou, což naznačuje, že se získávání potravinové odměny procesy využití glukózy (44). Spíše než akutní potěšení z chutného jídla v ústech existuje všeobecný pocit uspokojení, který přetrvává dlouho po ukončení a pravděpodobně přispívá k posílení síly jídla. U lidí jsou jídla často zakotvena v příjemných sociálních interakcích a příjemné atmosféře. Konečně, znalosti, že konzumace konkrétních potravin nebo snížení kalorického příjmu se vyplatí tím, že jsou zdravější a déle žijící, mohou vytvářet další formu štěstí nebo odměny.

Různé smyslové podněty a emocionální stavy nebo pocity s nesmírně odlišnými časovými profily tak vytvářejí obohacující zážitek z jídla a základní nervové funkce se teprve začínají chápat.

Nervové mechanismy funkcí odměňování potravin: líbení a chtění.

Stejně jako neexistuje hladové středisko, není ani v mozku žádné centrum pro potěšení. Vzhledem ke složitému zapojení potěšení a odměny do požitého (a jiného) motivovaného chování, jak je uvedeno výše, je zřejmé, že se jedná o více nervových systémů. Nervové systémy aktivované přemýšlením o oblíbeném jídle, vychutnáváním bonbónů v ústech nebo opřením po saturujícím jídle, jsou pravděpodobně velmi odlišné, i když mohou obsahovat společné prvky. Identifikace těchto rozdílů a společných prvků je konečným cílem vědců v oblasti požití.

Snad nejsnadněji dostupným procesem je akutní potěšení vytvářené cukroví v ústech. I v plodovém mouchu se svým primitivním nervovým systémem stimulace chuťových neuronů aktivovaným cukrem, zatímco stimulace hořkou látkou byla inhibována, pár motorických neuronů v subesofageálním ganglionu, což vedlo buď k prudkému požití nebo odmítnutí (68), přidávající k rostoucímu důkazu, že chuť se vyvinula jako pevný systém, který říká zvířeti, aby přijímala nebo odmítla určitá jídla. U myší s transgenní expresí receptoru pro běžně nevkusný ligand v buňkách receptoru pro sladkou nebo hořkou chuť vyvolala stimulace ligandem buď silnou přitažlivost, nebo vyhýbání se sladkým roztokům (197). Nejpozoruhodnější je, že chinin, příbuzný hořký ligand, vyvolal u myší silnou přitažlivost s expresí hořkého receptoru v buňkách chuti se sladkou chutí (114). Tato zjištění naznačují, že nejprimitivnější forma oblibě a oblibě může být již součástí komponent periferní chodní cesty. Jak je ukázáno na krysách bezobratlých (70) a anencefalické dítě (171), výraz charakteristické šťastné tváře při ochutnávání sladkostí (11, 13) se zdá být neurologicky organizována v mozkovém kmeni, což naznačuje, že forebrain není nezbytný pro vyjádření této nejprimitivnější formy jádra „liking“ (13). U savců je kaudální mozkový kmen ekvivalentem podkožního ganglionu, kde přímá smyslová zpětná vazba od jazyka a střeva je integrována do základních pohybových vzorců požití (166, 179). Zdá se tedy, že tento základní obvod mozkového kmene je schopen rozpoznat užitečnost a snad příjemnost chuťového stimulu a iniciovat vhodné behaviorální reakce.

I když je však některé z tohoto primitivního reflexního chování řízeného chutí organizováno v mozkovém kmeni, je zřejmé, že obvody mozkového kmene normálně nepůsobí izolovaně, ale důvěrně komunikují s předním mozkem. Dokonce v Drosophila, chuťově specifické receptorové buňky nesynchronizují přímo na motorických neuronech odpovědných za chuťově řízený behaviorální výstup (68), což ponechává spoustu příležitostí pro modulační vlivy z jiných oblastí nervového systému. Je zřejmé, že pro plný smyslový dopad chutného jídla a subjektivní pocit potěšení u lidí je chuť integrována s dalšími smyslovými modalitami, jako je vůně a pocit v ústech v předních mozkových oblastech včetně amygdaly, jakož i primární a vyšší smyslové kortikální oblasti, včetně ostrovního a orbitofrontálního kortexu, které vytvářejí smyslové reprezentace konkrétních potravin (43, 45, 136, 141, 163, 164, 186). Přesné nervové dráhy, kterými takové smyslové vjemy nebo reprezentace vedou ke generování subjektivního potěšení (Berridgeova „záliba“, viz Glosář) nejsou jasné. Neuroimagingové studie na lidech naznačují, že potěšení, měřeno subjektivními hodnoceními, je počítáno v částech orbitofrontální a možná ostrovní kůry (13, 99).

U zvířat jsou experimentálně přístupné pouze podvědomé složky rozkoše („lajk“ podle Berridgeova) a averze a jedním z mála konkrétních paradigmat testu je měření pozitivních a negativních orofaciálních výrazů při ochutnávání příjemných (typicky sladkých) nebo averzivních podnětů (11). Pomocí této metody Berridge a jeho kolegové (12, 122) prokázaly úzce ohraničené, „opioidní“ receptory zprostředkované zábavné („liking“) hotspoty v jádru accumbens shell a ventrálním pallidum. Nedávno jsme prokázali, že jádro accumbens injekce antagonisty μ-opioidního receptoru přechodně potlačilo takové sacharózou vyvolané pozitivní hedonické orofaciální reakce (158). Tato zjištění společně naznačují, že endogenní μ-opioidní signalizace v nucleus accumbens (ventrální striatum) je kriticky zapojena do výrazu „liking“. Protože měřený behaviorální výstup je organizován v brainstému, musí ventrální striatální „liking“ hotspot nějak komunikovat s tímto základním obvodem reflexu, ale komunikační cesty jsou nejasné.

Jednou z klíčových otázek je, jak se motivace k získání odměny promítá do akce (113). Ve většině případů přichází motivace k uskutečnění tím, že jde o něco, co v minulosti vyvolalo potěšení, nebo jinými slovy tím, že chce to, co se líbí. Dopaminová signalizace v mezolimbickém dopaminovém projekčním systému se zdá být klíčovou součástí tohoto procesu. Fázická aktivita projekcí neuronů dopaminu z ventrální tegmentální oblasti do jádra accumbens ve ventrálním striatu je konkrétně zapojena do rozhodovacího procesu během přípravné (chutné) fáze požitého chování (26, 148). Navíc, když se skutečně konzumují chutné potraviny, jako je sacharóza, dochází k trvalému a na sladkosti závislému zvýšení hladin dopaminu a obratu v jádře accumbens (75, 80, 165). Zdá se tedy, že dopaminová signalizace v nucleus accumbens hraje roli jak v přípravné, tak konzumní fázi požití. Skořápka nucleus accumbens je tedy součástí nervové smyčky zahrnující laterální hypotalamus a ventrální tegmentální oblast, přičemž klíčovou roli hrají neurony orexinu (7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Tato smyčka je pravděpodobně důležitá pro přisuzování motivační důležitosti cílovým objektům pomocí signálů metabolického stavu dostupných pro laterální hypotalamus, jak je uvedeno níže.

Stručně řečeno, ačkoliv v poslední době došlo k vynikajícím pokusům oddělit jeho složky, funkční koncept a nervové obvody, které jsou základem potravinové odměny, jsou stále špatně definovány. Konkrétně není dobře známo, jak jsou odměny generované během očekávání, konzumace a nasycení vypočítávány a integrovány. Budoucí výzkum s moderními neuroimagingovými technikami u lidí a invazivními neurochemickými analýzami u zvířat bude nezbytný pro úplnější porozumění. Snad nejdůležitějším krokem zpracování při převodu takových smyslových reprezentací na činy je připsání toho, co Berridge nazývá „stimulační význam“. Tento mechanismus umožňuje hladovějícímu zvířeti vědět, že potřebuje kalorií nebo organismus ochuzený o sůl, aby věděl, že potřebuje sůl. Modulace hedonických procesů metabolickým stavem je diskutována níže.

Modulace prostřednictvím hypotalamu.

V hypotalamu se původně myslelo, že obloukovité jádro s neuropeptidem Y a proopiomelanokortinovými neurony hraje při integraci metabolických signálů výlučnou roli. Je však zřejmé, že leptinové receptory se nacházejí v jiných hypotalamických oblastech, jako jsou ventromediální, dorsomediální a premammilární jádra, jakož i v laterálních a perifornských oblastech, kde pravděpodobně přispívají k účinkům leptinu na příjem potravy a výdej energie (101, 102). Je již dlouho známo, že elektrická stimulace laterálního hypotalamu vyvolává příjem potravy a že se krysy rychle naučí samočinně podávat elektrickou stimulaci (83, 183). Metabolické signály modulují stimulační práh pro postranní hypotalamicky vyvolanou samostimulaci a krmení (16, 17, 20, 64, 81-83, 89). Nedávné výzkumy ukazují, že laterální hypotalamické neurony exprimující orexin (77, 199) a další vysílače, jako je neurotensin (101, 107) poskytují modulační vstup do dopaminových neuronů midbrainu, o nichž je známo, že jsou klíčovými hráči při převádění motivace do akce (10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). Orexinové neurony mohou integrovat různé signály metabolického stavu, jako je leptin, inzulín a glukóza (2, 25, 51, 107, 160). Kromě dopaminových neuraminů středního mozku se neurony orexinu promítají do předního mozku i zadního mozku. Zejména hypotalamicko-thalamicko-striatální smyčka zahrnující orexinové projekce do paraventrikulárního jádra thalamu a cholinergních striatálních interneuronů (93), a orexinové projekce do oromotorických a autonomních motorických oblastí v kaudálním mozkovém kmeni (6). Všechny tyto strategické projekce uvádějí laterální hypothalamické neurony orexinu do ideální pozice, aby mohly propojit vnitřní potřeby s environmentálními možnostmi, aby bylo možné optimální adaptivní rozhodnutí.

Modulace „chtění“ mezolimbickým dopaminovým systémem.

V poslední době se hromadí značné důkazy pro přímou modulaci dopaminových neuraminů midbrainu signály metabolického stavu. Po počáteční demonstraci, že injekce leptinu a inzulínu přímo do této oblasti mozku potlačily expresi preferencí místa podmíněného jídlem (61), jiné studie prokázaly, že takové injekce leptinu snížily aktivitu dopaminového neuronu a akutně potlačily příjem potravy, zatímco adenovirové knockdown leptinových receptorů specificky ve ventrální tegmentální oblasti (VTA) vedl ke zvýšené preferenci sacharózy a trvalému chutnému příjmu potravy (84). Na rozdíl od toho se zdá, že účinek ghrelinu přímo v VTA aktivuje dopaminové neurony, zvyšuje accumbens obrat dopaminu a zvyšuje příjem potravy (1, 88, 116). Tato zjištění společně naznačují, že část orexigenní jednotky ghrelinu a anorexigenní jednotky leptinu je dosaženo přímou modulací funkcí hledajících odměnu zprostředkovanou dopaminovými neurony midbrainu. Tato modulace však může být složitější, protože myši s nedostatkem leptinu (absence signalizace leptinového receptoru) vykazují spíše potlačenou než zvýšenou aktivitu dopaminových neuronů [jak se očekává od experimentů s virovým knockdownem u potkanů ​​(84)] a leptinová substituční terapie obnovila normální dopaminovou neuronovou aktivitu a také amfetaminem indukovanou lokomotorickou senzibilizaci (63). Také u normálních potkanů ​​leptin podporuje aktivitu tyrosinhydroxylázy a amfetaminem zprostředkovaný výtok dopaminu v nucleus accumbens (119, 124). To otevírá zajímavou možnost, že potlačený mesolimbický dopaminový signalizační systém (spíše než hyperaktivní) je spojen s vývojem kompenzační hyperfagie a obezity, jak je navrženo hypotézou o nedostatku odměny diskutovanou v následující hlavní části. Podle tohoto scénáře by se očekávalo, že leptin spíše zvýší účinnost signalizace dopaminem než jej potlačí.

Modulace „likingu“ prostřednictvím smyslového zpracování, kortikální reprezentace a kognitivních kontrol.

Jak je uvedeno výše, vizuální, čichové, chuťové a jiné informace související s jídlem se sbíhají v polymodálním spojení a souvisejících oblastech, jako je orbitofrontální kůra, insula a amygdala, kde se předpokládá, že budou reprezentovat zkušenosti s jídlem, aby vedly současnost a budoucnost. chování. Nedávné studie naznačují, že citlivost těchto smyslových kanálů a aktivita v orbitofrontální kůře, amygdale a insulích jsou modulovány signály metabolického stavu.

U hlodavců se ukázalo, že nepřítomnost leptinu roste a přidává se leptin k tlumení periferní chuti a čichové citlivosti (66, 90, 157). Leptin může také modulovat smyslové zpracování ve vyšších stupních chuti a čichu, jak ukazuje přítomnost leptinových receptorů a leptinem indukované exprese Fos v jádru solitárního traktu, parabrachiálního jádra, čichové cibule a ostrovních a piriformních kortexů hlodavců (53, 74, 86, 112, 159).

V orbitofrontální kůře a amygdale opic byly jednotlivé neurony reagující na chuť specifických živin, jako je glukóza, aminokyseliny a tuk, modulovány hladem senzoricky specifickým způsobem (137, 138, 140, 141). Podobně subjektivní příjemnost u lidí byla kódována nervovou aktivitou v mediální orbitofrontální kůře, měřeno funkční MRI (fMRI), a byla podrobena smyslově specifické saturaci, což je forma devalvace posilovače (45, 100, 117, 135).

Také měřením fMRI bylo prokázáno, že změny indukované chutí v neuronální aktivaci se objevily v několika oblastech lidské ostrovní a orbitofrontální kůry a přednostně na pravé hemisféře (164). Při srovnání stavu nalačno versus krmení deprivace potravy zvýšila aktivaci vizuálních (occipitotemporálních kortexů) a chuťových (ostrovních kortexů) smyslových zpracovatelských oblastí pohledem a chutí jídla (181). V jiné studii vyvolaly obrázky potravy, která vyvolala silnou aktivaci vizuální a premotorické kůry, hippocampu a hypotalamu za eukalických podmínek, po 2 dnech překrmování mnohem slabší aktivaci (30). V nedávné studii zkoumající funkční neurologické důsledky diety u obézních lidí bylo zjištěno, že po dietě vyvolané ztrátě tělesné hmotnosti 10% byly nervové změny vyvolané vizuálními signály potravy významně posíleny v několika oblastech mozku zabývajících se smysly vyššího řádu. vnímání a zpracování pracovní paměti, včetně oblasti ve středním časovém gyru zapojeném do vizuálního zpracování vyššího řádu (142). Obě tyto rozdíly vyvolané úbytkem hmotnosti byly po léčbě leptinem zvráceny, což naznačuje, že nízký leptin senzitizuje mozkové oblasti reagující na potravinové podněty. Nervová aktivace v nucleus accumbens vyvolaná vizuálními potravinovými stimuly je velmi vysoká u adolescentů s deficitem geneticky leptinu a po podání leptinu se rychle vrátí k normálním hodnotám (57). Ve stavu s nedostatkem leptinu aktivace nucleus accumbens pozitivně korelovala s hodnocením chuti k jídlu znázorněnému na obrázcích jak nalačno, tak nasyceném stavu. Dokonce i potraviny, které byly za normálních podmínek považovány za nevýrazné (s leptinem v nasyceném stavu), se při absenci leptinové signalizace velmi líbily. Po léčbě leptinem u těchto pacientů s deficitem leptinu au normálních jedinců korelace aktivace nucleus accumbens korelovala pouze s hodnocením likance ve stavu na lačno (57).

Kromě toho je nervová aktivita v mozkových oblastech, o nichž se předpokládá, že je zapojena do kognitivního zpracování reprezentací potravin, jako je amygdala a hippocampální komplex, modulována leptinem (78, 79, 105) a ghrelin (27, 50, 92, 109, 147, 189). Je tedy zcela zřejmé, že procesy podvědomého hedonického hodnocení a subjektivní zkušenosti s příjemností u zvířat a lidí jsou modulovány vnitřním stavem.

Souhrnně lze říci, že signály metabolického stavu zasahují téměř do každého nervového procesu zapojeného do získávání, konzumace a učení o jídle. Je proto nepravděpodobné, že mechanismy přisuzující motivaci význačnému podnětu pocházejí výlučně z oblastí snímajících živiny v hypothalamu mediobasalu. Tento proces udržující život je spíše organizován redundantním a distribuovaným způsobem.

Způsobují obezita genetické a jiné existující rozdíly ve funkcích odměňování?

Jedním ze základních předpokladů je, že neomezený přístup k chutnému jídlu vede k hedonickému přejídání a nakonec k obezitě, která se pro jednoduchost nazývá hypotetickou hypotetií. Tuto hypotézu podporují četné studie na zvířatech, které prokazují zvýšený příjem chutných potravin a rozvoj obezity, tzv. Obezity vyvolané dietou (143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). Existuje také spousta studií na lidech, které ukazují akutní účinky manipulace s chutností, variabilitou a dostupností jídla (191, 192), i když jen málo kontrolovaných studií vykazuje dlouhodobé účinky na energetickou rovnováhu (120, 134).

Ve své nejčistší podobě nevyžaduje hypotetická hypotéza abnormální funkce odměn; vyžaduje pouze abnormální podmínky prostředí (zvýšený přístup k chutným potravinám a vystavení narážkám). Přestože environmentální tlak nepochybně tlačí obecnou populaci k vyššímu příjmu potravy a tělesné hmotnosti, toto jednoduché vysvětlení nezohledňuje skutečnost, že ne všechny subjekty vystavené stejnému toxickému prostředí přibývají na váze. To naznačuje, že existující rozdíly způsobují, že někteří jednotlivci jsou zranitelnější vůči zvýšené dostupnosti chutných potravin a potravinových podnětů, a zásadní otázkou je, jaké by tyto rozdíly mohly být. Zde tvrdíme, že rozdíly ve funkcích odměňování jsou odpovědné, ale je také možné, že rozdíly ve způsobu, jakým homeostatický systém zpracovává hedonické přejídání, jsou důležité. Podle tohoto scénáře by jednotlivec vykazoval všechny příznaky akutního přejídání, ale homeostatický regulátor (nebo jiné mechanismy způsobující negativní energetickou rovnováhu) by byl schopen dlouhodobě čelit tomuto účinku.

Preexistické rozdíly mohou být určeny genetickými a epigenetickými změnami a zkušenostmi z raného života prostřednictvím vývojového programování. Mezi 20 nebo tak hlavní geny (jasný důkaz z alespoň dvou nezávislých studií) spojené s rozvojem obezity (129), žádné nejsou přímo zapojeny do známých mechanismů funkcí odměňování. Protože však kombinovaný účinek těchto genů představuje pouze méně než ∼5% lidské obezity, je velmi pravděpodobné, že mnoho důležitých genů dosud nebylo objeveno, z nichž některé by mohly fungovat v systému odměňování.

Existuje značné množství literatury prokazující rozdíly ve odměnovacích funkcích mezi štíhlými a obézními zvířaty a lidmi (40, 162, 173, 174). Takové rozdíly by mohly existovat před rozvojem obezity nebo by mohly být sekundární k obezitě, ale jen málo studií se pokusilo tyto dva mechanismy disociovat. Je také důležité si uvědomit, že existující rozdíly ve funkcích odměňování nevedou automaticky k obezitě později v životě.

Porovnání štíhlých a obézních jedinců nesoucích různé alely genů dopaminového D2 nebo μ-opioidního receptoru odhaluje rozdíly v behaviorálních a nervových reakcích na chutnou stravu (39, 40, 60, 172). U selektivně chovaných linií krys náchylných k obezitě a obezity bylo hlášeno několik rozdílů v mezolimbické signalizaci dopaminem (41, 65), ale většina z těchto studií používala dospělá, již obézní zvířata. Pouze v jedné předběžné studii byl rozdíl pozorován v raném věku (65), takže není jasné, zda rozdíly ve funkcích odměňování již existují a jsou geneticky determinovány nebo získány vystavením chutných potravinových podnětů a / nebo sekundárním vzhledem k obéznímu stavu. Protože u krys náchylných k obezitě se vyvine určitý stupeň obezity i při pravidelné stravě v krmivech, není rovněž jasné, do jaké míry závisí genetický rozdíl na dostupnosti chutné stravy versus krmení, které mají být fenotypově exprimovány (geny susceptibility). Mezolimbická dopaminová signalizace je také silně potlačena u leptin-deficitního ob / ob myši a zachráněny systémovou náhradou leptinu (63). U lidí s genetickým deficitem leptinu však byla nervová aktivita v jádru accumbens vyvolaná prohlížením obrázků chutných potravin zveličena v nepřítomnosti leptinu a po podání leptinu byla zrušena (57). Kromě toho PET neuroimaging ukázal sníženou dostupnost dopaminového D2-receptoru většinou v dorzálním a laterálním, ale nikoli ventrálním, striatu (187). Na základě tohoto posledního pozorování byla vytvořena hypotéza o nedostatku odměny, což naznačuje, že zvýšený příjem potravy je pokusem generovat větší odměnu v kompenzaci za sníženou mezolimbickou signalizaci dopaminu (19, 128, 187). Je zřejmé, že důkazy, které nezpochybňují rozdíly v subjektech a metodice, jsou potřebné pro jasnost v pochopení toho, jak se mezolimbická dopaminová signalizace podílí na hyperfágii chutného jídla a rozvoji obezity.

Kromě klasických genetických, epigenetických a nongenetických mechanismů (23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184) by také mohla být potenciálně odpovědná za rozdíly v obvodech nervových odměn a chování v odměňování v mladém věku, což predisponuje k hyperfagii a obezitě později v životě. Tyto účinky se nejlépe prokazují u geneticky identických inbredních myší C57 / BL6J nebo identických dvojčat. V jedné takové studii se pouze asi polovina samců myší C57 / BL6J stala obézní chutnou stravou s vysokým obsahem tuku (55), ale funkce odměn nebyly hodnoceny.

Souhrnně lze říci, že rozdíly v mezolimbické dopaminové signalizaci se nejsilněji podílejí na změněném předvídavém a konzumním chování a obezitě. Stále však není jasné, do jaké míry tyto rozdíly v chování a způsobují obezitu určují existující rozdíly a / nebo sekundární účinky. Rozhodující odpovědi poskytne pouze longitudinální studie v geneticky definovaných populacích.

Mění opakovaná expozice návykovým potravinám mechanismy odměňování a vede k urychlenému rozvoji obezity?

Probíhá intenzivní diskuse o podobnostech mezi závislostí na jídle a drogách (32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). Zatímco pole drogové závislosti má dlouhou tradici (např. Refs. 96, 132), pojem závislosti na potravinách stále není obecně přijímán a jeho behaviorální a neurologické mechanismy zůstávají nejasné. Je dobře známo, že opakovaná expozice zneužívání drog způsobuje neuroadaptivní změny, které vedou ke zvýšení prahů odměny (snížená odměna), které řídí zrychlený příjem léčiv (4, 87, 96, 97, 110, 145). Otázkou je, zda opakované vystavení chutnému jídlu může vést k podobným neuroadaptivním změnám v systému odměňování za jídlo a závislosti na chování (touha po chutných potravinách a abstinenčních příznakech) a zda je to nezávislé na obezitě, ke které obvykle dochází po dlouhodobém vystavení chutným potravinám. . Omezené dostupné informace naznačují, že opakovaný přístup k sacharóze může zvýšit uvolňování dopaminu (5) a dopaminový transportér (9) a změnit dostupnost dopaminového D1 a D2 receptoru (5, 8) v jádru accumbens. Tyto změny mohou být zodpovědné za pozorovanou eskalaci bacharózy sacharózy, zkříženou senzibilizaci na lokomotorickou aktivitu indukovanou amfetaminem, abstinenční příznaky, jako je zvýšená úzkost a deprese (5), jakož i snížené posílení účinnosti běžných potravin (33). U chutných potravin s nemrznoucí chutí (obvykle s vysokým obsahem tuků) existuje méně přesvědčivých důkazů o vývoji závislosti (21, 31), ačkoli přerušovaný přístup ke kukuřičnému oleji může stimulovat uvolňování dopaminu v nucleus accumbens (106).

U potkanů ​​Wistar vedlo vystavení chutné stravovací stravy k trvalé hyperfágii po 40 dnech a boční hypothalamická elektrická stimulační prahová hodnota se zvýšila souběžně s přírůstkem tělesné hmotnosti (89). Podobná necitlivost systému odměn byla dříve pozorována u závislých potkanů, kteří si sami podávali intravenózní kokain nebo heroin (4, 110). Kromě toho byla exprese dopaminového D2-receptoru v dorzálním striatu významně snížena souběžně se zhoršením prahu odměny (89) na hladiny zjištěné u potkanů ​​závislých na kokainu (35). Je zajímavé, že po 14 dnech abstinence od chutné stravy se práh odměny normalizoval, i když krysy byly hypofagické a ztratily ∼10% tělesné hmotnosti (89). To je v kontrastu s relativně rychlou (∼48 h) normalizací prahů odměny u potkanů, kteří se zdrželi samopodávání kokainu (110) a mohou naznačovat přítomnost nevratných změn způsobených vysokým obsahem tuku ve stravě (viz další část). Vzhledem k pozorování, že závislí na kokainu a obézní lidé vykazují nízkou dostupnost D2R v dorzálním striatu (190), tato zjištění naznačují, že plasticita dopaminu v důsledku opakované konzumace chutného jídla je poněkud podobná jako v důsledku opakované konzumace zneužívaných drog.

Stejně jako u drog (71, 96, 156) a alkohol (18, 185) závislost, abstinence ze sacharózy může způsobit chuť a abstinenční příznaky (5), což nakonec vede k relapsu chování (72, 73). Předpokládá se, že abstinence inkubuje další nervové a molekulární změny (28, 185), usnadňující vyhledávání automatizovaných behaviorálních programů. Proto se chování při recidivě intenzivně zkoumalo, protože je klíčem k přerušení návykového cyklu a prevenci další spirálové závislosti (156). Je známo, jak tato inkubace ovlivňuje „chutnání“ a „chtění“ chutného jídla a jak interaguje s obezitou, a schématický diagram v Obr. 3 je pokus nastínit hlavní cesty a procesy.

 

Obr. 3.

Konceptuální znázornění mechanismů u chutné hyperfagie vyvolané potravinami. Prostředí s velkým množstvím zvýhodňuje obvyklý příjem chutných potravin, které mohou akcelerovat do stavu podobného závislosti, když je normální zpracování odměn poškozeno hyperaktivitou ...

Souhrnně lze říci, že časná pozorování u hlodavců naznačují, že některá chutná jídla, jako je sacharóza, mají u některých experimentálních zvířecích modelů návykový potenciál, protože rekapitulují alespoň některá klíčová kritéria stanovená pro drogy a alkohol. K získání jasnějšího obrazu možného zneužívání určitých potravin a souvisejících nervových drah je však zapotřebí mnohem dalšího výzkumu.

Mění obézní stav mechanismy odměňování a urychluje proces?

Obezita je spojena s dysregulovanými signalizačními systémy, jako je leptinová a inzulinová rezistence, a také se zvýšenou signalizací prostřednictvím prozánětlivých cytokinů a cest aktivovaných oxidačním a endoplazmatickým stresem v retikulu (3). Je zřejmé, že toxické vnitřní prostředí vyvolané obezitou nezachrání mozek (24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198). Předpokládá se, že mozková inzulínová rezistence vyvolaná obezitou má přímý účinek na rozvoj Alzheimerovy choroby, nyní také nazývané cukrovka typu 3 (46, 47) a další neurodegenerativní choroby (161).

Řada nedávných studií zaměřila pozornost na hypotalamus, kde strava s vysokým obsahem tuků narušuje choulostivý vztah mezi gliovými buňkami a neurony prostřednictvím zvýšeného endoplazmatického retikula a oxidačního stresu, což vede k cestám ke stresovým reakcím s obecně cytotoxickými účinky (48, 121, 177, 198). Konečnými účinky těchto změn jsou centrální rezistence na inzulín a leptin a narušená hypothalamická regulace energetické rovnováhy, což dále podporuje rozvoj obezity a následně neurodegenerace. Tyto toxické účinky se však nezastaví na úrovni hypotalamu, ale mohou také ovlivnit mozkové oblasti zapojené do zpracování odměn. Obézní, leptin-deficientní myš je mnohem citlivější na chemicky indukovanou neurodegeneraci, jako je metamfetaminem indukovaná terminální degenerace nervového nervu, jak ukazuje snížená hladina dopaminových hladin dopaminu (170). Obezita a hypertriglyceridémie způsobují kognitivní poškození u myší, včetně sníženého tlaku na páku za odměnu za jídlo (59) a epidemiologické studie ukazují asociaci indexu tělesné hmotnosti a rizika Parkinsonovy choroby a kognitivního poklesu (85). Krysy náchylné k obezitě nechaly být obézní pravidelným krmením nebo krmením množství stravy s vysokým obsahem tuků, aby nezískaly extra tělesnou hmotnost, vykazovaly výrazně sníženou operativní reakci (bod prolomení progresivního poměru) na sacharózu, amfetaminem indukované preferované místo, a obrat dopaminu v nucleus accumbens (41). Tyto výsledky naznačují, že obezita sama o sobě a dieta s vysokým obsahem tuků mohou způsobit změny v mezolimbické signalizaci dopaminu a chování při odměňování. Možné cesty a mechanismy, kterými mohou dietní manipulace a obezita ovlivnit obvody nervových odměn, jsou uvedeny v Obr. 4.

 

Obr. 4.

Sekundární účinky obezity na regulaci rovnováhy odměn a hypothalamické energetické rovnováhy. Chutná strava s vysokým obsahem tuků může vést k obezitě s hyperfagií nebo bez ní. Zvýšená signalizace zánětlivého, mitochondriálního a oxidativního stresu uvnitř ...

V souhrnu se zdá jasné, že vnitřní toxické prostředí vyvolané obezitou se nezastaví na úrovni mozku a uvnitř mozku nezastaví na obvodech odměňování. Stejně jako oblasti mozku podílející se na regulaci homeostatické energetické rovnováhy, jako je hypotalamus, a na kognitivní kontrole, jako je hippocampus a neokortex, je pravděpodobné, že obvody odměňování v kortikolimbických a jiných oblastech budou ovlivněny změnami periferních signálů vyvolaných obezitou mozková a lokální mozková signalizace prostřednictvím zánětlivých, oxidačních a mitochondriálních stresových cest.

Děkujeme Laurel Pattersonové a Katie Baileyové za pomoc s editací a Christopher Morrison a Heike Muenzberg za mnoho diskusí.