KOMENTÁŘE: Jeden z nejlepších výzkumníků závislostí na světě. Tento článek porovnává a kontrastuje závislost na jídle s chemickou závislostí. Stejně jako v jiných studiích zjistí, že sdílejí stejné mechanismy a mozkové dráhy. Pokud báječné jídlo může způsobit závislost, může to být i internet.
FULL STUDY: Homeostatické a hedonické signály interagují s regulací příjmu potravy
Michael Lutter * a Eric J. Nestler4
J Nutr. 2009 March; 139 (3): 629 – 632.
doi: 10.3945 / jn.108.097618.
Katedra psychiatrie, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390
* Komu by měla být korespondence adresována. E-mailem: [chráněno e-mailem].
4Předchozí adresa: Neurovědecké oddělení Fishberga, Lékařská fakulta Mount Sinai, New York, NY 10029.
Abstrakt
Příjem potravy je regulován doplňkovými jednotkami 2: homeostatickou a hedonickou cestou. Homeostatická cesta řídí energetickou rovnováhu zvyšováním motivace k jídlu po vyčerpání zásob energie. Naproti tomu hedonická regulace nebo regulace založená na odměnách může potlačit homeostatickou dráhu během období relativního hojení energie zvýšením touhy konzumovat potraviny, které jsou vysoce chutné. Na rozdíl od konzumace potravin je motivace k užívání návykových látek zprostředkována pouze cestou odměňování. V tomto článku se zabýváme rozsáhlým výzkumem, který identifikoval několik mechanismů, kterými opakovaná expozice zneužívaným drogám mění neuronální funkci a zvyšuje motivační motivaci k získání a použití těchto látek. Poté porovnáme naše současné chápání drogově indukovaných změn v obvodech odměňování neuronů s tím, co je známo o důsledcích opakované konzumace vysoce chutných potravin, jako jsou stravy s vysokým obsahem tuků a cukru. Dále diskutujeme normální homeostatickou regulaci příjmu potravy, což je jedinečný aspekt závislosti na jídle. Nakonec diskutujeme klinické důsledky těchto neuronálních adaptací v souvislosti s obezitou a neuropsychiatrickými syndromy, jako je bulimie nervosa a Prader-Williho syndrom.
ÚVOD
V oblasti medicíny se pojem závislost vztahuje pouze na drogy zneužívání, jako je alkohol a kokain. Ačkoli pojem závislost na potravinách v posledních letech získává značnou pozornost ze strany populárních médií, ve lékařské vědě ve skutečnosti neexistuje diagnóza závislosti na jídle. Na rozdíl od závislosti na návykových látkách je mnohem méně známo o behaviorálních a neurobiologických důsledcích opakované expozice vysoce chutným potravinám. Vzhledem k požadavku potravy na celý život se velká debata soustředila na vymezení pojmu závislost na potravinách. Pro účely této diskuse používáme zjednodušenou, ale užitečnou definici závislosti na potravě jako „ztrátu kontroly nad příjmem potravy“. [Pro úplnou diskuzi o definici závislosti na potravinách je čtenář nasměrován k vynikajícímu přezkumu Rogersem a Smitem (1).] Pomocí drog zneužívání jako modelu porovnáme neuronální regulaci příjmu potravy se spotřebou drog a diskutujeme možnost, že jídlo bude považováno za návykové.
HEDONICKÉ ASPEKTY ZÁVISLOST LÁTKY A POTRAVIN
Značný důkaz u hlodavců a lidí nyní podporuje teorii, že jak drogy zneužívání, tak konzumace vysoce chutných potravin se sbíhají na společné cestě v limbickém systému, aby zprostředkovaly motivovaná chování (2,3). Velká část této práce se zaměřila na mezolimbickou dopaminovou dráhu, protože všechny běžné drogy zneužívání zvyšují dopaminovou signalizaci z nervových terminálů pocházejících z ventrální tegmentální oblasti (VTA) 5 na neurony v nucleus accumbens (nazývané také ventrální striatum) (Obr. 1) ). Má se za to, že ke zvýšenému dopaminergnímu přenosu dochází buď přímým působením na dopaminergní neurony (stimulanty, nikotin) nebo nepřímo prostřednictvím inhibice GABAergických interneuronů ve VTA (alkohol, opiáty) (2,3). Při zprostředkování aktivace dopaminových neuronů VTA se také podílí na peptidu neurotransmiter orexin, který je exprimován populací laterálních hypothalamických neuronů, které značně inervují většinu mozku, včetně VTA (4 – 6).
OBRÁZEK 1
Schematické znázornění nervových obvodů, které regulují krmení. Dopaminergní neurony pocházející z VTA projektují neurony uvnitř jádra accumbens ventrálního striata. Boční hypothalamus dostává vstup z GABAergických projekcí z jádra accumbens a také melanokortinergních neuronů z Arc hypothalamus. Kromě toho se receptory melanokortinu nacházejí také na neuronech ve VTA a v jádře accumben
Přírodní odměny, jako je jídlo, stimulují podobné reakce v mezolimbické dopaminové dráze. Prezentace vysoce chutných potravin indukuje silné uvolňování dopaminu do nucleus accumbens (3). Předpokládá se, že toto uvolňování dopaminu koordinuje mnoho aspektů pokusů zvířete získat potravní odměny, včetně zvýšeného vzrušení, psychomotorické aktivace a podmíněného učení (zapamatování si podnětů souvisejících s jídlem). Mechanismus, kterým jídlo stimuluje signalizaci dopaminu, je nejasný; zdá se však, že chuťové receptory nejsou nutné, protože myši bez sladkých receptorů jsou stále schopné vyvinout silnou preferenci roztoků sacharózy (7). Jednou z možností je, že orexinové neurony mohou být aktivovány během krmení, s následným uvolňováním orexinu přímo stimulujícím VTA dopaminové neurony (8).
Důležitost mezolimbické dráhy dopaminu u lidských nemocí byla nedávno potvrzena. Stoeckel a kol. uvádí, že u žen s normální hmotností stimulovaly obrázky energeticky hustého jídla významné zvýšení aktivity dorzálního caudátu, oblasti dorzálního striata. Oproti tomu u obézních žen prezentovaných obrázky potravin s vysokou energií se projevila zvýšená aktivace v několika limbických regionech, včetně orbitofrontálních a prefrontálních kortexů, amygdaly, dorzálního a ventrálního striata, insula, přední kůry cingula a hippocampu (9). Tento rozdíl v aktivaci naznačuje, že obézní jedinci mohli změnit hodnocení odměny za jídlo, což vede k aberantní motivaci ke konzumaci potravin s vysokou energií.
Jak lze očekávat, prodloužená aktivace limbického systému léky zneužívání vede k buněčným a molekulárním adaptacím, které slouží částečně k udržení homeostázy v dopaminové signalizaci (2). V dopaminergních neuronech VTA je chronické užívání drog spojeno se sníženou bazální sekrecí dopaminu, sníženou velikostí neuronů a zvýšenou aktivitou tyrosinhydroxylázy (enzym omezující rychlost v biosyntéze dopaminu) a proteinu vázajícího se na elementární vazebný protein s transkripčním faktorem (CREB) (2,10). V cílových neuronech ve striatu zvyšuje chronické užívání drog hladiny CREB, jakož i hladiny jiného transkripčního faktoru, deltaFosB, které oba mění neuronální odpověď na dopaminovou signalizaci (2). Tyto adaptace jsou považovány za důležité pro aberantní motivaci k získání drog zneužívání pozorovaných u závislých pacientů. Například zvyšování hladin deltaFosB ve striatu zvyšuje citlivost na prospěšné účinky zneužívání drog, jako je kokain a morfin, a zvyšuje motivaci k jejich získání (2).
Podobné buněčné a molekulární změny byly popsány u hlodavců vystavených vysoce chutným potravinám. Myši vystavené dietě s vysokým obsahem tuku pro 4 wk a poté náhle stažené do méně chutné semipurifikované stravy vykazovaly snížené hladiny aktivního CREB ve striatu až do 1 wk po přechodu (11). Tato zjištění jsou v souladu s prací Barrot et al. (12), který uvedl, že snižující se aktivita CREB ve ventrálním striatu zvyšuje preference jak roztoku sacharózy (přirozená odměna), tak morfinu, což je dobře charakterizovaná droga zneužívání. Kromě toho myši exponované 4 wk s vysokotučnou dietou vykazovaly významné zvýšení hladiny deltaFosB v nucleus accumbens (11), podobné změnám pozorovaným po expozici zneužívaným lékům (2). Kromě toho zvýšená exprese deltaFosB v této oblasti mozku zvyšuje reaktivitu operátorem zesíleného jídla, což ukazuje na jasnou roli deltaFosB při zvyšování motivace k získání odměn za jídlo (13). Dohromady tyto studie ukazují, že limbické regiony zažívají podobné neuroadaptace po vystavení potravinových i drogových výhod a že tyto adaptace mění motivaci k získání obou typů odměn.
HOMEOSTATICKÉ ASPEKTY PŘÍJEMU POTRAVIN
Na rozdíl od hedonických aspektů krmení, které se zaměřují na odměnu spojenou s příjmem potravy, se homeostatická kontrola krmení týká především regulace energetické bilance. Většina této práce se zaměřila na cirkulující hormony, které přenášejí informace o hladinách periferní energie do mozku.
Dva z nejdůležitějších periferních hormonů jsou leptin a ghrelin. Leptin je syntetizován bílou tukovou tkání a jeho hladina se zvyšuje v poměru k tukové hmotě. Mezi jeho mnoho akcí vysoká hladina leptinu silně potlačuje příjem potravy a stimuluje metabolické procesy k rozptylování nadměrných zásob energie (14). Naproti tomu ghrelin je peptid odvozený od žaludku, jehož hladina se zvyšuje v reakci na negativní energetickou rovnováhu a stimuluje příjem potravy a ukládání energie (14).
Přestože receptory pro leptin a ghrelin jsou široce exprimovány v celém těle a centrálním nervovém systému, obloukovité jádro (Arc) hypotalamu je místem zvláštního významu, vzhledem k jeho dobře známé roli při regulaci výživy a metabolismu (15). V Arku jsou receptory leptinu exprimovány na 2 odlišných podskupinách neuronů (Obr. 1). První exprimuje peptidový neurotransmiter proopiomelanocortin (POMC) a transkript regulovaný kokainem-amfetaminem (CART). Signalizace receptoru leptinu stimuluje aktivitu neuronů POMC / CART a potlačuje krmení a zvyšuje rychlost metabolismu. Za druhé, aktivace leptinového receptoru inhibuje druhou sadu neuronů, které exprimují neuropeptid Y (NPY) a peptid související s agouti (AgRP); tyto neurony normálně zvyšují příjem potravy. Neurony POMC / CART a neurony NPY / AgRP tedy mají opačné účinky na příjem potravy a spotřebu energie. Tímto způsobem je leptin účinným supresorem potravy stimulací anorexigenních neuronů POMC / CART, zatímco recipročně inhibuje působení neuronů proappetitu NPY / AgRP (15). Naopak receptory ghrelinu jsou exprimovány hlavně na neuronech NPY / AgRP v Arku; aktivace ghrelinové signalizace tyto neurony stimuluje a podporuje stravovací chování (14).
Nové důkazy nyní podporují myšlenku, že hormony, o nichž je známo, že regulují krmení, jako je leptin a ghrelin, mají také vliv na motivaci k získání potravy prostřednictvím regulace mezolimbické signalizace dopaminem. Leptin může snížit bazální sekreci dopaminu a také uvolňování dopaminu stimulované krmením uvnitř ventrálního striata potkanů (16). Kromě toho aktivace leptinového receptoru inhibuje palbu dopaminových neuronů VTA (17), zatímco dlouhodobá blokáda signalizace leptinu ve VTA zvyšuje lokomotorickou aktivitu a příjem potravy (18). Zobrazovací studie na lidských pacientech potvrzují zapojení mezolimbické dopaminové signalizace do účinku leptinu. Farooqi a kol. (19) uvádí funkční výsledky zobrazování lidských pacientů 2 s vrozeným deficitem leptinu. Oba jedinci vykazovali zvýšenou aktivaci striatálních oblastí poté, co viděli obrázky jídla. Důležité je, že tato zvýšená striatální aktivace by mohla být normalizována 7 d terapie substitucí leptinu. Nedávno bylo prokázáno, že ghrelin reguluje mezolimbickou dopaminovou signalizaci. Několik výzkumníků uvádí, že ghrelinový receptor je exprimován neurony VTA a že podávání ghrelinu stimuluje uvolňování dopaminu do striata (20 – 22). Dále Malik a kol. (23) potvrdili roli ghrelinu u lidských pacientů. Zdraví kontrolní jedinci, kteří dostávali infuze ghrelinu, prokázali zvýšenou aktivitu v několika limbických oblastech, včetně amygdaly, orbitofrontální kůry, předního insula a striata.
ÚČINEK STRESU NA KRMIVO
Další komplikací obrazu je vliv psychosociálního stresu na krmení a homeostázu tělesné hmotnosti. Nejen je to změna chuti k jídlu 1 základních diagnostických funkcí závažné depresivní poruchy (24), ale existuje a25% asociační poměr mezi poruchou nálady a obezitou (25). Je proto velmi pravděpodobné, že stres může ovlivnit krmení a tělesnou hmotnost nezávisle na chutnosti jídla nebo energetického stavu jedince. Nedávno jsme prokázali důležitou roli ghrelinu a orexinu v apetitivních změnách vyvolaných chronickým stresem (26). Myši vystavené chronickému sociálnímu porážkovému stresu reagovaly se signifikantním zvýšením hladin aktivního ghrelinu, které korelují se zvýšením příjmu potravy a tělesné hmotnosti. Tento účinek na krmení a tělesnou hmotnost byl ztracen, když byly myši postrádající ghrelinový receptor vystaveny chronickému sociálnímu stresu.
Je důležité, že ačkoli byla u myší s deficitem receptoru ghrelinu blokována regulace stresu příjmu potravy a tělesné hmotnosti, zvířata vykazovala vyšší stupně depresivních symptomů. Tato zjištění ukazují, že zvýšení hladiny ghrelinu vyvolané stresem může nejen změnit příjem potravy, ale může také pomoci kompenzovat škodlivý účinek stresu na náladu a motivaci. Zdá se, že tyto různé účinky ghrelinu jsou částečně zprostředkovány aktivací orexinových neuronů v laterálním hypotalamu (27). Jiné skupiny prokázaly změny v krmných systémech i po chronickém stresu. Lu uvedl, že myši vystavené chronickému mírnému stresu mají snížené hladiny cirkulujícího leptinu (28). Teegarden a Bale prokázali v myší linii geneticky citlivé na účinky stresu, že chronický variabilní stres zvyšuje preferenci stravy s vysokým obsahem tuků (29). Tyto studie zdůrazňují skutečnost, že poruchy nálady pravděpodobně ovlivňují jak hedonické, tak homeostatické aspekty příjmu potravy, což ztěžuje jasnou definici závislosti na jídle (shrnuto v tabulce 1).
TABULKA 1
Neuronové faktory, které regulují příjem potravy
Faktor Cesty regulované Místo působení Působení na krmení Vliv stresu
Leptin oba obloukovité, VTA inhibuje poklesy
Ghrelin oba obloukovité, VTA stimuluje zvýšení
CREB Hedonic N. Accumbens, VTA inhibuje zvýšení
deltaFosB Hedonic N. Accumbens Stimuluje Zvyšuje
a-MSH1
Homeostatický PVN1
Inhibuje?
AgRP Homeostatický PVN stimuluje ?
NPY Homeostatický více stránek Stimuluje ?
Orexin Hedonic VTA stimuluje poklesy
1a-MSH, a-melanocyty stimulující hormon; PVN, paraventrikulární jádro.
KLINICKÉ DŮSLEDKY
Termín závislost na jídle je obecně používán na obezitu populárními médii. Poruchy chování 3, bulimie nervosa, porucha příjmu potravy a Prader-Williho syndrom navíc zahrnují kompulzivní příjem potravy jako součást klinického syndromu. Nedávná práce zvýšila možnost, že se u těchto poruch podílí aberantní mezolimbická signalizace dopaminem.
I když nadváha jednoznačně přispívá k rozvoji mnoha poruch včetně diabetu a metabolického syndromu, sama o sobě se nepovažuje za nemoc. Přesto je důležité zvážit vliv chronického vystavení vysoce chutným potravinám na systém odměňování při rozvoji obezity. Předběžné důkazy ze studií funkčních neuroimagingů naznačují, že limbický systém může být u obézních žen nadměrně citlivý na odměny za jídlo, jak bylo uvedeno dříve (9). Budoucí výzkum je nezbytný k určení funkčních rozdílů mezi normálními a obézními jedinci, včetně zapojení limbické aktivity do nárůstu přírůstku hmotnosti, který je pozorován u mnoha jedinců po úspěšném hubnutí. K dispozici je několik klinických metod pro dosažení hubnutí, včetně stravy a cvičení, bariatrické chirurgie a léků, jako je rimonabant, antagonista kanabinoidního receptoru. Tyto populace léčby nabízejí ideální subjekty pro funkční neuroimagingové techniky pro identifikaci mechanismů úbytku hmotnosti a náchylnosti k odskočení hmotnosti.
Předklinické modely také naznačují potenciální význam neuronálních adaptací ve vývoji obezity. Transkripční faktory CREB a deltaFosB, uvedené výše, jsou zvláště zajímavé z důvodu jejich dobře zavedené úlohy v drogové závislosti. Je však zjevně nedostatek studií postmortem u lidí na obézních subjektech. Lidská tkáň postmortem musí být analyzována na několik neuronálních adaptací, které by mohly potenciálně zprostředkovat nebo být indukovány obezitou, včetně velikosti dopaminergních neuronů ve VTA a hladin exprese CREB a deltaFosB ve ventrálním striatu. Dále je naznačeno další testování modelů hlodavců. Současná data podporují roli CREB a deltaFosB při zprostředkování potravinové odměny, ale dosud neprokázaly požadavek na tyto transkripční faktory ve vývoji dietou indukovaných nebo jiných modelů obezity u hlodavců. K provádění této linie zkoumání jsou již k dispozici experimentální nástroje, včetně transgenních myších linií a virově zprostředkovaného přenosu genů.
Ještě méně je známo o patofyziologii kompulzivního příjmu potravy pozorované u bulimie nervosa, poruchy příjmu potravy a Prader-Williho syndromu. Ačkoli klinické zkušenosti ukazují značně zvýšenou motivaci k získání potravy u jedinců s těmito poruchami, což naznačuje možnou roli mezolimbického dopaminového systému, existuje jen málo důkazů na podporu této hypotézy. Dvě neuroimagingové studie prokázaly abnormální aktivaci předního cingulačního kortexu u pacientů s bulimií nervózou (30,31), zatímco jiná studie prokázala dysfunkci hypotalamu a orbitofrontálního kortexu u pacientů s Prader-Williho syndromem (32). Mechanismus abnormální limbické aktivace není znám, ale může zahrnovat změněné hladiny periferních potravinových hormonů. Například hladiny ghrelinu jsou u Prader-Williho syndromu (33) značně zvýšené a mohou představovat zvýšení motivace k získání potravy u těchto pacientů. Studie o roli periferních hormonů, jako je například ghrelin, v etiologii poruch příjmu potravy, jako je bulimie nervosa a porucha příjmu potravy, však přinášejí smíšené výsledky přinejmenším (34), což zdůrazňuje, že patofyziologie těchto poruch pravděpodobně zahrnuje komplexní interakce mezi mnoho genetických, environmentálních a psychologických faktorů.
Vytvoření nové diagnózy pro závislost na jídle vyžaduje pečlivou analýzu nejen relevantních vědeckých informací, ale také sociálních, právních, epidemiologických a ekonomických hledisek, které jsou mimo rozsah tohoto přezkumu. Je však zřejmé, že chronická konzumace vysoce chutných potravin může změnit funkci mozku způsobem podobným zneužívání drog, zejména v mezolimbické cestě odměny dopaminu. Stanovení dlouhodobých důsledků stravy s vysokým obsahem cukru a tuku na limbickou funkci a motivované chování může přinést důležité nové poznatky o příčině a léčbě kompulzivního stravování.
Další články v tomto dodatku obsahují odkazy (35 – 37).
Poznámky
1Published jako dodatek k The Journal of Nutrition. Prezentováno jako součást sympozia „Závislost na potravě: Fakta nebo fikce?“ Uvedené na setkání experimentální biologie 2008, duben 8, 2008 v San Diegu v Kalifornii. Sympozium bylo sponzorováno Americkou společností pro výživu a podporováno vzdělávacím grantem od Národního institutu pro zneužívání drog, Národního institutu pro zneužívání alkoholu a alkoholismu a Národní rady pro mléko a mléčné výrobky. Sympoziu předsedali Rebecca L. Corwin a Patricia S. Grigson.
2Podporováno následujícími granty: 1PL1DK081182-01, P01 MH66172, R01 MH51399, P50 MH066172-06, NARSAD, Výzkumný program pro lékaře a vědce.
3Publikace autorů: M. Lutter a E. Nestler, žádné střety zájmů.
Použité zkratky 5A: AgRP, peptid související s agouti; Oblouk, obloukovité jádro; CART, přepis regulovaný kokainem a amfetaminem; CREB, protein vázající se na cyklický AMP odpověď; NPY, neuropeptid Y; POMC, pro-opiomelanocortin; VTA, ventrální tegmentální oblast.
REFERENCE
1. Rogers PJ, Smit HJ. Toužení po jídle a „závislost na jídle“: kritický přezkum důkazů z biopsychosociální perspektivy. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3 – 14. [PubMed]
2. Nestler EJ. Existuje společná molekulární cesta pro závislost? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445 – 9. [PubMed]
3. Nestler EJ. Molekulární podstata závislosti na dlouhodobé plasticitě. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119 – 28. [PubMed]
4. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A ve VTA je kritický pro indukci synaptické plasticity a behaviorální senzibilizace na kokain. Neuron. 2006; 49: 589 – 601. [PubMed]
5. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Úloha pro hypocretin při zprostředkování stresem navozeného opětovného navádění chování při hledání kokainu. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 19168 – 73. [Článek zdarma pro PMC] [PubMed]
6. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Role pro postranní hypotalamické orexinové neurony při hledání odměny. Příroda. 2005; 437: 556 – 9. [PubMed]
7. de Araujo IE, Oliveira-Maia AJ, Sotnikova TD, Gainetdinov RR, Caron MG, Nicolelis MA, Simon SA. Odměna za jídlo při absenci signalizace chuti. Neuron. 2008; 57: 930 – 41. [PubMed]
8. Zheng H, Patterson LM, Berthoud HR. Signalizace orexinu ve ventrální tegmentální oblasti je nutná pro chuť k jídlu s vysokým obsahem tuku indukovanou opioidní stimulací jádra accumbens. J Neurosci. 2007; 27: 11075 – 82. [PubMed]
9. Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Rozsáhlá aktivace systému odměn u obézních žen v reakci na obrázky vysoce kalorických potravin. Neuroimage. 2008; 41: 636 – 47. [PubMed]
10. Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD, et al. Dráha IRS2-Akt v dopaminových neuronech midbrainu reguluje behaviorální a buněčné reakce na opiáty. Nat Neurosci. 2007; 10: 93 – 9. [PubMed]
11. Teegarden SL, Bale TL. Snížení stravovacích preferencí vede ke zvýšené emocionalitě a riziku relapsu stravy. Biol Psychiatry. 2007; 61: 1021 – 9. [PubMed]
12. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, et al. CREB aktivita v jádru accumbens shell kontroluje hradlování behaviorálních reakcí na emoční podněty. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 11435 – 40. [Článek zdarma pro PMC] [PubMed]
13. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB v jádru accumbens reguluje potravinové chování a motivaci potravin. J Neurosci. 2006; 26: 9196 – 204. [PubMed]
14. Zigman JM, Elmquist JK. Minireview: Od anorexie po obezitu - jin a jang kontroly tělesné hmotnosti. Endokrinologie. 2003; 144: 3749 – 56. [PubMed]
15. Saper CB, Chou TC, Elmquist JK. Potřeba krmení: homeostatická a hedonická kontrola stravování. Neuron. 2002; 36: 199 – 211. [PubMed]
16. Krugel U, Schraft T, Kittner H, Kiess W, Illes P. Basal a uvolňování dopaminu vyvolané krmením v jádru krysích krys je potlačeno leptinem. Eur J Pharmacol. 2003; 482: 185 – 7. [PubMed]
17. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Leptinová regulace mezoaccumbensové dráhy dopaminu. Neuron. 2006; 51: 811 – 22. [PubMed]
18. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, Thurmon JJ, Marinelli M, DiLeone RJ. Signalizace receptoru leptinu v dopaminových neuronech midbrainu reguluje krmení. Neuron. 2006; 51: 801 – 10. [PubMed]
19. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptin reguluje striatální oblasti a lidské stravovací chování. Věda. 2007; 317: 1355. [PubMed]
20. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, et al. Ghrelin moduluje aktivitu a organizaci synaptických vstupů neuronů dopaminu midbrain a současně podporuje chuť k jídlu. J Clin Invest. 2006; 116: 3229 – 39. [Článek zdarma pro PMC] [PubMed]
21. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Podávání ghrelinu do tegmentálních oblastí stimuluje lokomotorickou aktivitu a zvyšuje extracelulární koncentraci dopaminu v nucleus accumbens. Addict Biol. 2007; 12: 6 – 16. [PubMed]
22. Naleid AM, Grace MK, Cummings DE, Levine AS. Ghrelin indukuje krmení mezolimbickou cestou odměn mezi ventrální tegmentální oblastí a jádrem accumbens. Peptidy. 2005; 26: 2274 – 9. [PubMed]
23. Malik S, McGlone F, Bedrossian D, Dagher A. Ghrelin moduluje mozkovou aktivitu v oblastech, které řídí chutné chování. Cell Metab. 2008; 7: 400 – 9. [PubMed]
24. Americká psychiatrická asociace. Diagnostický a statistický manuál duševních poruch, 4th vydání. Washington, DC: Americká psychiatrická asociace; 1994.
25. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC. Asociace mezi obezitou a psychiatrickými poruchami v americké dospělé populaci. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 824 – 30. [Článek zdarma pro PMC] [PubMed]
26. Lutter M, Sakata I, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, Anderson JG, Jung S, Birnbaum S, Yanagisawa M, Elmquist JK, et al. Orexigenní hormon ghrelin se brání depresivním symptomům chronického stresu. Nat Neurosci. 2008; 11: 752 – 3. [Článek zdarma pro PMC] [PubMed]
27. Lutter M, Krishnan V, Russo SJ, Jung S, McClung CA, Nestler EJ. Orexinová signalizace zprostředkovává antidepresivní účinek omezení kalorií. J Neurosci. 2008; 28: 3071 – 5. [Článek zdarma pro PMC] [PubMed]
28. Lu XY, Kim CS, Frazer A, Zhang W. Leptin: potenciální nový antidepresivum. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 1593 – 8. [Článek zdarma pro PMC] [PubMed]
29. Teegarden SL, Bale TL. Účinky stresu na stravovací preference a příjem závisí na přístupu a citlivosti na stres. Physiol Behav. 2008; 93: 713 – 23. [Článek zdarma pro PMC] [PubMed]
30. Frank GK, Wagner A, Achenbach S, McConaha C, Skovira K, Aizenstein H, Carter CS, Kaye WH. Změněná mozková aktivita u žen zotavených z bulimických poruch příjmu potravy po glukózové výzvě: pilotní studie. Int J Eat Disord. 2006; 39: 76 – 9. [PubMed]
31. Penas-Lledo EM, Loeb KL, Martin L, Fan J. Přední cingulate aktivita v bulimii nervosa: případová studie fMRI. Jíst Hmotnost Disord. 2007; 12: e78 – 82. [PubMed]
32. Dimitropoulos A, Schultz RT. Nervové obvody související s potravinami u Prader-Williho syndromu: reakce na potraviny s nízkým obsahem kalorií. J Autism Dev Disord. 2008; 38: 1642 – 53. [PubMed]
33. Cummings DE. Ghrelin a krátkodobá a dlouhodobá regulace chuti k jídlu a tělesné hmotnosti. Physiol Behav. 2006; 89: 71 – 84. [PubMed]
34. Troisi A, Di Lorenzo G, Lega I, Tesauro M, Bertoli A, LeoR, Iantorno M, Pecchioli C, Rizza S, et al. Plazmový ghrelin při anorexii, bulimii a poruchách příjmu potravy: závislosti na stravovacích návycích a cirkulujících koncentracích kortizolu a hormonů štítné žlázy. Neuroendokrinologie. 2005; 81: 259 – 66. [PubMed]
35. Corwin RL, Grigson PS. Přehled sympozia. Závislost na jídle: fakt nebo fikce? J Nutr. 2009; 139: 617 – 9. [Článek zdarma pro PMC] [PubMed]
36. Pelchat ML. Závislost na jídle u lidí. J Nutr. 2009; 139: 620 – 2. [PubMed]
37. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Cukroví a tukové bingeing mají značné rozdíly v návykovém chování. J Nutr. 2009; 139: 623 – 8. [Článek zdarma pro PMC] [PubMed]
;
