Neurogenetické a neuroimagingové důkazy pro konceptuální model dopaminergních příčin obezity (2015)

. Autorský rukopis; dostupné v PMC 2016 Jul 1.

Publikováno v posledním editovaném formuláři:

PMCID: PMC4474751

NIHMSID: NIHMS671333

Ansley Grimes Stanfill, PhD, RN,1,2 Yvette Conleyová, PhD,3 Ann Cashion, PhD, RN, FAAN,4 Carol Thompsonová, PhD, DNP, ACNP, FNP, CCRN, FCCM, FAANP, FAAN,5 Ramin Homayouni, PhD,6 Patricia Cowanová, PhD, RN,2 a Donna Hathawayová, PhD, RN, FAAN2

Abstraktní

Protože výskyt obezity stále roste, lékaři i vědci hledají vysvětlení, proč se někteří lidé stanou obézními, zatímco jiní ne. Zatímco kalorický příjem a fyzická aktivita rozhodně hrají roli, někteří jednotlivci nadále přibývají na váze, přestože na tyto faktory pečlivě dbají. Rostoucí důkazy naznačují, že genetika může hrát roli, s jedním možným vysvětlením je genetická variabilita v genech uvnitř neurotransmiterové dopaminové dráhy. Tato variabilita může vést k neuspořádané zkušenosti s prospěšnými vlastnostmi jídla. Tento přehled literatury zkoumá dosavadní znalosti o vztahu mezi obezitou a dopaminergními způsoby odměňování v mozku, se zvláště silnými důkazy poskytnutými z neuroimagingu a neurogenetických dat. Publed, Google Scholar a kumulativní index k literatuře o ošetřovatelství a spojeneckém zdraví byly provedeny pomocí vyhledávacích dotazů dopamin, obezita, přírůstek na váze, závislost na jídle, mozkové oblasti relevantní pro mezokortikální a mezolimbické (odměnové) dráhy a relevantní dopaminergní geny a receptory. Tyto podmínky se vrátily u článků 200. Kromě několika sentinelových článků byly články publikovány mezi 1993 a 2013. Tato data naznačují koncepční model obezity, který zdůrazňuje dopaminergní genetické přínosy, jakož i tradičnější rizikové faktory obezity, jako jsou demografie (věk, rasa a pohlaví), fyzická aktivita, strava a léky. Pro účinné klinické ošetření je nezbytné lepší pochopení proměnných přispívajících k přibírání na váze a obezitě.

Klíčová slova: dopamin, obezita, BMI, genetika

Protože výskyt obezity stále roste, lékaři i vědci hledají vysvětlení, proč se někteří lidé stanou obézními, zatímco jiní ne. Přestože byl tento problém rozsáhle studován, zůstává velká část variace ještě vysvětlena. Zatímco kalorický příjem a fyzická aktivita rozhodně hrají roli, někteří jednotlivci nadále přibývají na váze, přestože na tyto faktory pečlivě dbají. Rostoucí důkazy naznačují, že genetika může hrát roli, přičemž jedním možným vysvětlením je variabilita genů v dopaminové dráze neurotransmiteru. V posledních letech došlo k explozi literatury zkoumající vztah dopaminu k obezitě. Tento vztah byl potvrzen údaji o neurogenetice a neuroimagingu a ukazuje biologické podobnosti se vztahy pozorovanými u některých typů závislostí, jako je kokain, alkohol a hazardní hry.

V tomto přehledu literatury zkoumáme dosavadní znalosti o vztahu mezi obezitou a dopaminergními způsoby odměňování v mozku, se zvláště silnými důkazy poskytnutými z neuroimagingu a neurogenetických dat. Použili jsme PubMed, kumulativní index kojící a související zdravotní literatuře a databázi Google Scholar pro vyhledávání recenzovaných zpráv o výzkumu u lidí a zvířat publikovaných v angličtině za posledních 20 let, což je přibližné časové období, ve kterém neurogenetické a neuroimaging pole vyšly na výsost. Hledané výrazy jsme použili dopamin, obezita, přírůstek na váze, závislost na jídle, oblasti mozku relevantní pro mezokortikální a mezolimbické (odměnové) dráhy (tj. frontální kůra, nucleus accumbens, ventrální tegmentální oblast a striatum) a příslušné dopaminergní geny a receptory, které jsou popsány následně. Tyto podmínky se vrátily u článků 200. Kromě několika sentinelových článků byly články publikovány mezi 1993 a 2013. Z těchto výsledků navrhujeme koncepční model obezity, který zohledňuje dopaminergní genetické a environmentální faktory.

Pozadí

Problém obezity

Podle Centers for Disease Control, mezi 2007 a 2009, výskyt obezity v Americe zvýšil 1.1% (), započtením dalších 2.4 milionů Američanů, kteří splnili kritérium obezity (index tělesné hmotnosti [BMI] vyšší než 30 kg / m)2). Obezita je modifikovatelný rizikový faktor, který má silnou korelaci s různými komorbiditami, včetně kardiovaskulárních chorob a diabetu. Kromě toho je obezita (spojená se špatnou stravou a nedostatkem fyzické aktivity) jednou z hlavních příčin úmrtí ve Spojených státech (). Kulturní a sociální faktory jistě hrají roli ve vývoji obezity, ale jednotlivé prvky určují, kdo se v dané situaci stane nebo nebude obézní.

Obecně je přírůstek hmotnosti vedoucí k obezitě připisován příjmu kalorií nad rámec toho, co se používá v metabolismu a fyzické aktivitě. Tradiční plány hubnutí zahrnují snížení příjmu potravy a zvýšení množství kalorií vynaložených při cvičení. Nicméně, tyto dietní plány nejsou úspěšné pro mnoho lidí. V některých případech lidé zažívají efekt „yo-yo“, kdy zůstávají na plánu po určitou dobu a zhubnou, ale poté ho rychle znovu získají, když odcházejí z plánu, aby znovu začali cyklus. Někteří vědci navrhli, že ti, kteří mají extrémní potíže s dlouhodobým řízením hmotnosti, se mohou geneticky lišit od jiných jedinců. Zatímco obezita je považována za polygenní poruchu, některé z těchto genetických rozdílů se mohou točit kolem odměny neurotransmiteru dopaminu.

Role dopaminu

Vědci dlouho považovali dopamin za relevantní pro studium obezity (). Ačkoli mnoho dalších neurotransmiterů (jako je kyselina gama-aminomáselná, glutamin, serotonin a norepinefrin) může hrát roli při příjmu potravy, experimentální důkazy ukazují, že dopamin je ten, který se nejčastěji přímo podílí na odměně za jídlo. nejprve ukázali, že krysy poslušně stisknou páku, aby dostaly stimulaci dopaminergním centrům odměňování mozku. Tato zjištění představovala první návrh, že uvolňování dopaminu do mozku je spojeno s příjemnými pocity.

Příjemné pocity spojené s příjmem potravy jsou také spojeny s uvolňováním dopaminu (). U jedinců s normální funkcí jejich dopaminergních systémů může proces uvolňování dopaminu začít i krátkou narážkou známého jídla, jako je vůně nebo zrak. Jakmile začne reakce na tyto narážky, dopaminergicky normální člověk vnímá celý zážitek z jídla jako příjemný. Zejména vysoce chutné potraviny, jako jsou potraviny s vyšším obsahem cukru a tuku, stimulují dopaminergní dráhy více než méně chutné potraviny ().

Uvolňování dopaminu také normálně vede k pocitu sytosti po konzumaci jídla, což dokazuje i pozorování, že pokud je uvolňování dopaminu chemicky blokováno, subjekty hlásí zvýšení chuti k jídlu. Tento chemický blok se vyskytuje klinicky, když jsou pacienti podrobeni antipsychotickým lékům, které jsou často spojeny s přibýváním na váze (). Alternativně, když se zvyšuje hladina synaptického dopaminu, chuť k jídlu klesá. Tento jev se také vyskytuje klinicky, když jsou pacienti podrobeni určitým lékům pro poruchu hyperaktivity s deficitem pozornosti a má se za to, že souvisí s blokádou genu pro dopaminový aktivní 1 (DAT1; ). Výzkum dále odhalil tento vztah mezi hladinami dopaminu a změnami stravovacího chování u zvířecích modelů. Krysy „diety“, modelované časově citlivým omezením sacharózy, mají změny hladin dopaminu, dopaminových receptorů a transportních mechanismů ve srovnání s těmi, které mají neomezený přístup k sacharóze (; ; ).

V předklinických i klinických modelech tedy jakékoli narušení rovnováhy dopaminergního systému může mít za následek narušené stravovací návyky. V důsledku toho se jednotlivci se změnami ve svých dopaminergních systémech mohou přejídat, aby zvýšili hladinu dopaminu ve snaze odvodit příjemný pocit z jídla. Ačkoli se to může zdát kontraintuitivní, vědci předpokládali, že přejídání je pokus jednotlivce kompenzovat sníženou dopaminergní odpověď (). Dlouhodobá nadměrná spotřeba vede k nárůstu hmotnosti a rozvoji obezity.

Dopaminergní cesty

Dopamin je přítomen v celém mozku, ale je soustředěn do čtyř hlavních cest: nigrostriatální cesta, tuberoinfundibulární cesta, mezolimbická a mezokortikální cesta (). Cesta nigrostriatal vede z substantia nigra do striatum a je většinou zodpovědná za pohyb. Pokud jsou části této cesty dysfunkční, má porucha za následek Parkinsonovu chorobu. Tuberoinfundibulární cesta zahrnuje dopaminergní projekce v hypotalamu a hypofýze a je důležitá pro vývoj a regulaci hormonálního prolaktinu. Výzkum však neprokázal, že žádná z těchto cest je silně spojena s obezitou. Naproti tomu mezolimbické a mezokortikální dráhy, známé jako „cesty odměny“, zahrnují dopaminergní oblasti spojené s impulzivitou, sebekontrolou a příjemnými pocity spojenými s návykovým chováním a silně spojené s obezitou. Podrobnější přehled funkčnosti všech čtyř dopaminergních cest a schéma projekcí viz .

Dopaminova asociace s obezitou je připisována mezolimbické dráze, která vzniká ve ventrální tegmentální oblasti a promítá jádro accumbens. Tyto oblasti jsou ve středním mozku a jsou mimo naši vědomou kontrolu. V odezvě na narážky na hlad (částečně poháněné hormony, jako je ghrelin, leptin a inzulín) se zvyšuje aktivita dopaminergních neuronů ve ventrální tegmentální oblasti (). Mezokortikální cesta se promítá z ventrální tegmentální oblasti do vyšších uvažovacích center mozkové kůry, které řídí odměnu a motivaci. Obvykle jsou tyto dvě cesty kombinovány a označovány jako mezolimbocortical dráha kvůli těsné souhře mezi mechanismy odměňování a příjemnými pocity. Výzkum ukázal, že mezolimbocortical stezka je spojena s mnoha druhy obohacujících zážitků, ale je nejsilněji spojena se základními potěšeními, jako je sex a jídlo, a méně silně asociovaná s potěšením vyššího řádu, jako jsou peněžní, altruistická a umělecká potěšení ().

Neuroimaging důkaz o vztahu mezi obezitou a dopaminergními odměnami

Neuroimaging poskytuje důležitý nástroj ke studiu obezity kvůli jeho schopnosti lokalizovat mozkové oblasti zapojené do stravovacího chování. Zejména funkční data pro zobrazování magnetickou rezonancí jsou cenná v tom, že zobrazují oblasti se zvýšeným průtokem krve (tj. Oblasti, které jsou aktivovány) během konkrétních úkolů. Například, insula a striatum jsou obyčejně koactivated během prezentace jídla narážky (). Amygdala je aktivována při jídle, pravděpodobně kvůli souvisejícím pozitivním emocím. Vědci se navíc domnívají, že vzpomínka na vzpomínky a zkušenosti s jídlem aktivuje hippocampus (). Neuroimaging také umožňuje srovnání aktivačních vzorců mezi obézními jedinci a jedinci s normální hmotností během prezentace potravinových podnětů. Z těchto srovnání víme, že obézní jedinci vykazují větší aktivaci v mezolimbokortikální dráze než jedinci s normální hmotností ().

Jiný typ neuroimagingu používá variaci tradičního pozitronového emisního tomografického skenování (PET) pro identifikaci dopaminergní aktivity a dopaminových receptorů. Například v jedné studii využívající tuto technologii vědci ukázali, že uvolňování dopaminu koreluje s hodnocením příjemnosti při konzumaci potravin (). Jiná studie zjistila, že když byli jedinci prezentováni s jídlem, zvýšení dopaminu korelovalo s hlášenou hladovou hladinou (). Studie tohoto typu potvrzují, že ve striatu obézních pacientů jsou nižší hladiny dopaminových receptorů, takže velikost redukce je úměrná zvýšení BMI (; ). Toto pozorování může naznačovat snížení přínosných aspektů příjmu potravy, což může vést k přejídání kompenzace. Snížení dopaminových receptorů souvisí také se sníženou aktivitou v prefrontální kůře, což může znamenat snížení sebekontroly s ohledem na příjem potravy obézních jedinců ().

Neuroimaging také odhalil překrývání nervové aktivity mezi obezitou a návykovou látkou, což podnítilo hypotézu, že závislost na jídle může hrát roli při rozvoji obezity. Toto překrývání není překvapivé, protože mnoho běžně zneužívaných látek působí na dopaminergní dráhy téměř stejným způsobem jako vysoce chutné potraviny. Mezi vývojem obezity a závislostí na kouření bylo také prokázáno překrývání aktivačních schémat dopaminergních drah (), kokainu, heroinu, alkoholu a metamfetaminu. Všechny tyto látky narušují fungování dopaminových receptorů a snižují množství dopaminu uvolňovaného u závislých osob (; ; ). Je zajímavé, že obézní jedinci používají méně než normální jedinci užívání nelegálních drog (), a pokud ano, jsou v budoucnosti méně ohroženy poruchou užívání návykových látek (). Tato zjištění by mohla naznačovat, že obézní jedinci dosahují přejídáním odměny, kterou mnoho uživatelů drog hledá.

Genetické důkazy o vztahu mezi obezitou a dopaminergními odměnami

Existuje hromada důkazů, které podporují vztah mezi obezitou a geny receptoru dopaminu, transportními geny dopaminu a geny zapojenými do degradace dopaminu. Změny v kterémkoli z těchto genů mohou změnit hladiny dopaminergní stimulace v mozku (Tabulka 1).

Tabulka 1  

Neurogenetický důkaz o vztahu mezi obezitou a dopaminem.

Geny dopaminového receptoru

Geny dopaminového receptoru, které se nejčastěji podílejí na obezitě, jsou dopaminový receptor D2 (DRD2), dopaminový receptor D3 (DRD3) a dopaminový receptor D4 (DRD4). Všechny tyto receptory mají sedm transmembránových domén a jsou to receptory spojené s G-proteiny. Tyto tři receptory jsou také klasifikovány jako receptory podobné D2, což znamená, že inhibují intracelulární cyklický adenosin monofosfát (cAMP), aby potlačily tuto signální dráhu ().

DRD2

Receptory D2 jsou nejhojnějším typem dopaminového receptoru v mozku (). A1 vedlejší alely pro funkční polymorfismus (rs1800497, Taq1A) DRD2 je v korelaci s celkovým snížením počtu D2 receptorů v mozku (). Tento polymorfismus byl spojen s celkovým „syndromem nedostatečné odměny“, který se projevuje jako zneužívání více látek nebo více rizikových aktivit u těch, kteří nemají správnou funkci dopaminu (). Neuroimaging data potvrdila snížení odměny zpracování pro lidi s tímto genotypem (), a jak již bylo zmíněno, velikost redukce D2 receptorů je úměrná zvýšení BMI u obézních jedinců s alelou A1 (). Menší alela je navíc spojena se zvýšeným procentem tělesného tuku ().

Pohybující se dolů DRD2 gen zhruba o 17 kilobázách, další polymorfní místo zvané C957 T (rs6277) také ovlivňuje funkci dopaminového receptoru. T alela (vs. C) je spojena se sníženými hladinami DRD2 mRNA celkově a také se sníženou translací této mRNA na receptorový protein (). PET skenování potvrdilo, že toto snížení má za následek nižší hladiny D2 receptorů ve striatu jedinců s touto alelou, a přítomné receptory vykazují nižší vazebnou afinitu k dopaminu (). Když je tato alela kombinována s vlivem alely Taq1A a věku, vysvětluje 40% rozptylu v počtech receptorů D2 v mozku.

Další 63 kilobasuje dolů gen, rs12364283 je v konzervované supresorové oblasti (). Není divu, že když je tato oblast narušena změnou na menší T alelu, výsledkem je zvýšená transkripce a hustota receptoru. Toto pozorování je obzvláště zajímavé, protože podporuje Výsledek. Abychom shrnuli tuto studii, byly spojeny změny exprese RNA v pěti genech související se sekrecí dopaminu (p = .0004) se zvyšováním tělesné hmotnosti v 6 měsíců po transplantaci ledvin. Na základě těchto dvou důkazů je logické odvodit, že změny exprese pozorované v RNA by mohly být vytvořeny změnami regulačních oblastí v DNA pro tyto geny.

DRD3

Funkční polymorfismus Ser9Gly (rs6280), umístěný v genu DRD3 na dlouhém rameni chromozomu 3, byl spojen se zvýšenou afinitou k dopaminu. Konkrétně glycinová alela způsobuje, že dopaminový receptor má afinitu k dopaminu, která je ve srovnání s serovou alelou zvýšena 5-krát (). Heterozygosita pro tento polymorfismus je spojena s vyšším skóre impulsivity (). Klinicky je glycinová alela spojena s kouřením (), zneužívání kokainu () a schizofrenie ().

DRD4

Gen dopaminového receptoru typu 4 je relativně krátký gen (asi 3,400 párů bází) a velká část variability v tomto genu může být zachycena jedním tandemovým opakováním 48-pár párů bází (VNTR) v Exonu 3. Tento VNTR může mít mezi 2 a 11 opakování tohoto segmentu 48-pár párů. Alely jsou označeny počtem opakujících se segmentů. Obvykle je alela 7-opakující se alely stanovena jako alela rizika pro mnoho různých poruch, včetně poruchy pozornosti / hyperaktivity a schizofrenie. U předškolních dětí nositelé opakovací alely 7 konzumovaly více tuku a bílkovin než ti, kteří mají různé opakovací délky (), což naznačuje, že preferovaný typ jídla může záviset na dopaminergním genotypu.

Studie in vitro ukázaly, že opakující se alely 7 se méně váže na dopamin kvůli změnám v aktivitě cAMP (). 7-opakovací alela výrazně snižuje hladiny cAMP; další alely, alela 2-opakování, je však při této redukci téměř stejně účinná. navrhli, že vzhledem k evolučním a biochemickým podobnostem by alely 2 a 7 opakované měly být seskupeny jako rizikové alely. Tito autoři našli významný rozdíl ve stupni chování při hledání novinek, když byly alely seskupeny tímto způsobem místo v běžnějším srovnání alel s krátkou verzí-dlouhou.

Dopaminový transportní gen

Transportéry neurotransmiterů jsou portály buněčné membrány, které odstraňují neurotransmitery ze synapsí a regulují sílu a trvání neurotransmise. V případě dopaminu existuje pouze jeden transportér, dopaminový aktivní transportér, rodina nosičů solutů 6 (transportér neurotransmiterů), člen 3 (SLC6A3). Stejný gen se také nazývá DAT1.

V nepřekládané oblasti 3 of SLC6A3 / DAT1, existuje VNTR, který výrazně ovlivňuje clearanci dopaminu ze synapse. navrhli, že tento VNTR mění translaci mRNA na protein. Důkazy týkající se důsledků každé varianty jsou však poněkud smíšené. Ukázalo se, že devět opakující se alely zvyšuje transkripci SLC6A3 / DAT1, což má za následek více transportérů. Jako výsledek, více dopamin podstoupí reuptake presynaptickými neurony a tam je méně dopamin dostupný k vazbě k postsynaptic neurons (). Jiní vědci však prokázali, že subjekty s opakující se alelou 9 mají nižší počet transportérů dopaminu ve srovnání s těmi, které mají opakující se alelu 10 ().

Geny pro degradaci dopaminu

Mezi další důležité dopaminergní geny spojené s odměnou patří katechol-o-methyltransferáza (COMT) a izomery A a B monoaminooxidázy (MAOA a MAOB). Tyto geny kódují enzymy, které štěpí dopamin a spolu s zpětným vychytáváním neurotransmiteru snižují množství dopaminu dostupného v synaptické štěrbině. Když se tyto degradační mechanismy změní, hladiny dostupného dopaminu se mohou buď zvýšit nebo snížit.

COMT

Katechol-o-methyltransferáza je spojována s odměnou prostřednictvím jejího vlivu na dostupnost dopaminu v kůře. Je to jediný enzym, který může působit na methylaci synaptického dopaminu a zahájit proces rozkladu. Metoda alely společného polymorfního místa (Val108 / 158Met, rs4680) v genu COMT způsobuje, že tento enzym má sníženou aktivitu (). Výsledkem je, že jedinci s touto alelou mohou hledat zkušenosti, aby navodili „vysokou“ odměnu. Tento polymorfismus byl navržen jako značka a potenciální drogový cíl pro závislost (). Kromě toho je alela rs4680 setkána se zvýšenou obezitou břicha u mužů (). Nicméně, zjistili zvýšení spotřeby potravin s vysokým obsahem tuků a cukru s vysokým obsahem cukru pro ty, kteří mají alelu val.

Přibližně 64 kilobáz od rs4680 je synonymní varianta G / C, rs4818 (Leu136Leu). Ačkoli nedochází k žádné funkční změně v proteinu produkovaném z tohoto genu, alela C tohoto polymorfismu byla spojena se zvýšeným BMI (). Zdá se pravděpodobné, že tento polymorfismus působí jako marker ve vazebné nerovnováze s jinou příčinnou variantou, možná rs4818, která byla dříve uvedena.

MAOA

Monoamin oxidáza A je enzym, který deaminuje dopamin, mění celkovou biologickou dostupnost neurotransmiteru. To a jeho partner MAOB jsou umístěny v mitochondriích neuronů a štěpí dopamin, který již byl odstraněn ze synaptické štěrbiny. 30-pár párů bází VNTR MAOA isoforma tohoto genu je v promotorové oblasti (). Promotorová oblast genu je místem, kde dochází k počáteční vazbě transkripčních proteinů, takže polymorfismy v této oblasti mají zvláštní vliv na dostupnost genového produktu. V případě tohoto VNTR byly zaznamenány opakující se alely od 2 do 5. Nejběžnější alely jsou 3-, 3.5- a 4-opakující se alely, ačkoli existují rozdíly ve frekvencích v určitých rasových a etnických skupinách (). Jednotlivci s 3.5- a 4-opakovanými alely vykazují vyšší produkci mRNA než ti s ostatními alely (), a chlapci s delším opakováním mají větší přednost před vysokotučnými a sladkými jídly než ti s kratším opakováním (). Navíc, kratší alely jsou v přenosové nerovnováze v obézních rodinách ().

MAOB

Alela jednoho nukleotidového polymorfismu (SNP) v MAOB izoformě tohoto genu (B-SNP13, rs1799836) koreluje s vyššími hladinami dopaminu v mozku (). I když je důležité si uvědomit, že MAOA a MAOB mají různé distribuce v tkáních, mají stejnou aktivitu pro degradaci dopaminu. Zvýšená aktivita v jedné izoformě by mohla potenciálně kompenzovat sníženou aktivitu v druhé (). Musí být zohledněna aktivita obou enzymů. Avšak tuková tkáň odebraná obézním jedincům má nižší hladiny exprese pro oba typy monoamin oxidáz než tkáň odebraná od neobézních jedinců (), takže „dvojitý zásah“ jak v MAOA, tak v MAOB by mohl mít aditivním způsobem velký vliv na hmotnost. našli významně vyšší počet nízkoaktivních genotypů u obézních ve srovnání s neobézními subjekty, ačkoli polymorfismus MAOB s nízkou aktivitou nebyl významně spojen s hmotností nebo BMI samotným.

Konceptuální model

V souhrnu existuje silný experimentální důkaz pro asociaci mezi geny souvisejícími s dopaminem a změnami hmotnosti. Tento důkaz naznačuje, že k asociaci dochází na několika místech v produkčních drahách dopaminu, a naznačuje, že změny hmotnosti by mohly být geneticky řízeny v kterémkoli z těchto bodů. Kromě toho tato informace zapadá do většího množství znalostí o přírůstku tělesné hmotnosti vedoucím k obezitě, konkrétně k tomu, že faktory, jako je věk, rasa, pohlaví, fyzická aktivita, příjem potravy a léky, mohou také přispět ke zvýšení hmotnosti. Kombinovali jsme genetické faktory s demografickými a behaviorálními / environmentálními faktory, abychom vytvořili koncepční model rozvoje obezity, jak je znázorněno v Obrázek 1.

Obrázek 1  

Koncepční model přibývání na váze vedoucí k obezitě. Paprsky rozdělující faktory vedoucí k obezitě se skládají z přerušovaných čar, které naznačují vzájemnou interakci, podobně jako model navržený . My ...

Na pravé straně kola jsou zobrazeny environmentální faktory fyzické aktivity, stravy a léků. Zvýšení fyzické aktivity a zdravé výživy jistě snižují hmotnost a riziko komorbidit, které jsou u většiny jedinců spojeny s obezitou (vynikající přehled viz. ). Ačkoli to není výslovně ilustrováno tímto modelem, může genotyp (a exprese tohoto genotypu) ovlivnit jedinečnou reakci jedince na změny ve fyzické aktivitě a stravě. Například exprese melanokortinového 4 receptoru (MC4R) byla spojena se změnou hmotnosti () a má také variantu genotypu spojeného s fyzickou aktivitou (). Přestože výzkum odhalil některá slibná genetická spojení týkající se reakcí jednotlivců na změny ve fyzické aktivitě a stravě, většina z nich měla malou velikost účinku a vlastní hluk tohoto typu dat také v tuto chvíli jejich příslib narušuje. Kromě toho vědci teprve začínají chápat biochemické dráhy ovlivněné některými z těchto genových asociací. Bez ohledu na to, fyzická aktivita a strava zůstávají důležitými faktory, které je třeba brát v úvahu při zvyšování tělesné hmotnosti vedoucí k obezitě.

Některé léky mohou mít vedlejší účinky spojené se změnami hmotnosti. Například některé léky na poruchu pozornosti s hyperaktivitou jsou spojeny se změnou hmotnosti (). Interakce mezi léky mohou také zesílit vedlejší účinky související s hmotností. I když to není ilustrováno modelem, genetika hraje roli v individuální odpovědi na léky. Oblast farmakogenomiky ukazuje velký slib pro odhalení a snížení dopadu některých z těchto asociací, ale prozatím zůstávají léky vlivným faktorem ve vývoji přírůstku hmotnosti, který vede k obezitě.

Rasa, pohlaví a agemay také ovlivňují přírůstek na váze. Kulturní vnímání krásy může ovlivnit rasové rozdíly v riziku rozvoje obezity, ale genetické rozdíly mezi rasami jsou také důležité. Například, co se týče SNP, různé rasy skreslily frekvence menších alel pro různé geny související s obezitou. Tato skewness by mohla některé závody více či méně pravděpodobně přibrat na váze. Pohlaví hraje roli v rozdělování nabyté váhy (tj. Rozložení hmotnosti androidu a gynoidu), které pak může ovlivnit riziko přidružených komorbidit. A konečně, velké epidemiologické studie ukázaly, že lidé mají tendenci přibývat na váze, jak stárnou, přičemž váha dosahuje vrcholu v pozdním středním věku (). Faktory rasy, pohlaví a věku tedy nelze při zvažování obezity ignorovat.

Rámeček na levé straně modelu ilustruje dopaminergní genetické příspěvky k osobnosti a odměnám mozkové oblasti, které pak ovlivňují přírůstek hmotnosti a obezitu, jak jsme diskutovali v tomto článku. Tyto konkrétní geny jsme vybrali kvůli asociacím s přírůstkem hmotnosti nebo obezitou, které byly dříve uvedeny v literatuře, jak bylo diskutováno dříve. Rozdíly v genotypu těchto genů mohou částečně vysvětlit individuální variace v náchylnosti k nárůstu hmotnosti. Každý zobrazený gen má polymorfismy, které ovlivňují hladiny dopaminu v mozku ovlivněním celkové biologické dostupnosti neurotransmiteru, změnou transportu dopaminu nebo regulací dopaminových receptorů. Jak již bylo zmíněno dříve, vazba dopaminu na jeho receptorová místa vyvolává příjemný pocit a tato vazba je zodpovědná za některé z prospěšných zážitků, ke kterým dochází, když jedinec požívá vysoce chutnou stravu (). Kromě toho mohou změny v transportním systému způsobit změny v rychlosti vazby na základě toho, zda je dopamin pravděpodobně transportován do postsynaptického neuronu nebo podstupuje zpětné vychytávání do presynaptického neuronu.

Koncepční model má hodnotu pro pochopení obezity a hlavně pro léčbu obezity. Konkrétně se dopaminergní dráhy staly farmaceutickými cíli pro vývoj léků proti obezitě. Jak však model ukazuje, budoucí výzkum léčby obezity by se měl zabývat jak environmentálními, tak genetickými faktory, aby byla poskytnuta největší šance pro dlouhodobý úspěch léčby hubnutím.

Poděkování

Financování

Autor (s) zveřejnil (a) obdržení následující finanční podpory pro výzkum, autorství a / nebo publikaci tohoto článku: Tato práce byla podporována grantem NIH / NINR 1F31NR013812 (PI: Stanfill, cosponsors: Hathaway and Conley; NIH / NINR udělí T32 NR009759 (PI: Conley) a cenu za disertační práci Southern Nursing Research Society (PI: Stanfill).

Poznámky pod čarou

Autorské příspěvky

AGS přispěl k pojetí a designu přispěl k získání, analýze a interpretaci; vypracovaný rukopis; kriticky revidoval rukopis; udělil konečné schválení; a souhlasí, že bude odpovědný za všechny aspekty práce zajišťující integritu a přesnost. YC přispěl k pojetí a design přispěl k získání, analýze a interpretaci; kriticky revidoval rukopis; udělil konečné schválení; a souhlasí, že bude odpovědný za všechny aspekty práce zajišťující integritu a přesnost. AC přispělo ke koncepci a designu; přispěl k akvizici, analýze a interpretaci; kriticky revidoval rukopis; udělil konečné schválení; a souhlasí, že bude odpovědný za všechny aspekty práce zajišťující integritu a přesnost. CT přispělo k pojetí a designu; přispěl k akvizici, analýze a interpretaci; kriticky revidoval rukopis; udělil konečné schválení; a souhlasí, že bude odpovědný za všechny aspekty práce zajišťující integritu a přesnost. RH přispěl k pojetí a designu přispěl k získání, analýze a interpretaci; kriticky revidoval rukopis; udělil konečné schválení; a souhlasí, že bude odpovědný za všechny aspekty práce zajišťující integritu a přesnost. PC přispělo ke koncepci a designu; přispěl k akvizici, analýze a interpretaci; kriticky revidoval rukopis; udělil konečné schválení; a souhlasí, že bude odpovědný za všechny aspekty práce zajišťující integritu a přesnost. DH přispěl k pojetí a designu; přispěl k akvizici, analýze a interpretaci; kriticky revidovaný článek; udělil konečné schválení; a souhlasí, že bude odpovědný za všechny aspekty práce zajišťující integritu a přesnost.

 

Prohlášení o konfliktních zájmech

Autor (y) neprokázal žádné potenciální střety zájmů s ohledem na výzkum, autorství a / nebo vydání tohoto článku.

 

Reference

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ. Antipsychoticky indukovaný přírůstek hmotnosti: Komplexní výzkumná syntéza. American Journal of Psychiatry. 1999; 156: 1686 – 1696. [PubMed]
  • Annerbrink K, Westberg L, Nilsson S, Rosmond R, Holm G, Eriksson E. Polymorfismus katechol O-methyltransferázy val158-met je u mužů spojen s abdominální obezitou a krevním tlakem. Metabolismus: Klinický a experimentální. 2008; 57: 708 – 711. [PubMed]
  • Asghari V, Sanyal S, Buchwaldt S, Paterson A, Jovanovic V, Van Tol HH. Modulace hladin intracelulárního cyklického AMP různými variantami receptoru lidského dopaminu D4. Neurochemický žurnál. 1995; 65: 1157 – 1165. [PubMed]
  • Baik JH. Dopaminová signalizace v potravní závislosti: Role dopaminových D2 receptorů. Zprávy BMB. 2013; 46: 519 – 526. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Balciuniene J, Emilsson L, Oreland L, Pettersson U, Jazin E. Výzkum funkčního účinku polymorfismů monoamin oxidázy v lidském mozku. Lidská genetika. 2002; 110: 1 – 7. [PubMed]
  • Barry D, Clarke M, Petry NM. Obezita a její vztah k závislostem: Je přejídání formou návykového chování? American Journal on Addictions. 2009; 18: 439 – 451. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Opakovaný přístup k sacharóze ovlivňuje hustotu receptoru dopaminu D2 ve striatu. Neuroreport. 2002; 13: 1575 – 1578. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. Omezené krmení s plánovaným přístupem k sacharóze vede k upregulaci potkaního dopaminového transportéru. American Journal of Physiology - Regulační, integrativní a srovnávací fyziologie. 2003; 284: R1260 – R1268. [PubMed]
  • Blum K, Chen AL, Oscar-Berman M, Chen TJ, Lubar J, White N, Bailey JA. Generační asociační studie dopaminergních genů u subjektů se syndromem nedostatečné odměny (RDS): Výběr vhodných fenotypů pro chování závislé na odměně. Mezinárodní žurnál environmentálního výzkumu a veřejného zdraví. 2011; 8: 4425 – 4459. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Blum K, zlato MS. Neuro-chemická aktivace mezo-limbických obvodů odměňování mozku je spojena s prevencí relapsu a hladem drog: Hypotéza. Lékařské hypotézy. 2011; 76: 576 – 584. [PubMed]
  • Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Odměna obvodové dopaminergní aktivace reguluje chování po jídle a drogách. Aktuální farmaceutický design. 2011; 17: 1158 – 1167. [PubMed]
  • Bluml V, Kapusta N, Vyssoki B, Kogoj D, Walter H, Lesch OM. Vztah mezi užíváním návykových látek a indexem tělesné hmotnosti u mladých mužů. American Journal on Addictions. 2012; 21: 72 – 77. [PubMed]
  • Caldu X, Vendrell P, Bartres-Faz D, Clemente I, Bargallo N, Jurado MA, Junque C. Vliv genotypů COMT Val108 / 158 Met a DAT na prefrontální funkce u zdravých jedinců. Neuroimage. 2007; 37: 1437 – 1444. [PubMed]
  • Camarena B, Santiago H, Aguilar A, Ruvinskis E, Gonzalez-Barranco J, Nicolini H. Rodinné asociační studie mezi genem monoamin oxidázy A a obezitou: Důsledky pro psychofarmakogenetické studie. Neuropsychobiologie. 2004; 49: 126 – 129. [PubMed]
  • Capp PK, Pearl PL, Conlon C. Methylfenidate HCl: Terapie pro poruchu pozornosti s hyperaktivitou. Odborné hodnocení neuroterapeutik. 2005; 5: 325 – 331. [PubMed]
  • Carnell S, Gibson C, Benson L, Ochner CN, Geliebter A. Neuroimaging a obezita: Aktuální znalosti a budoucí směry. Recenze obezity. 2012; 13: 43 – 56. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Cashion A, Stanfill A, Thomas F, Xu L, Sutter T, Eason J, Homayouni R. Expresní úrovně genů souvisejících s obezitou jsou spojeny se změnou hmotnosti u příjemců transplantátu ledviny. PLoS One. 2013; 8: e59962. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Chen AL, Blum K, Chen TJ, Giordano J, Downs BW, Han D, Braverman ER. Korelace genu pro dopaminový D1 receptor Taq2 a procenta tělesného tuku u obézních a vyšetřovaných kontrolních subjektů: Předběžná zpráva. Jídlo a funkce. 2012; 3: 40–48. [PubMed]
  • Chinta SJ, Andersen JK. Dopaminergní neurony. Mezinárodní žurnál biochemie a buněčné biologie. 2005; 37: 942 – 946. [PubMed]
  • Comings DE, Gonzalez N, Wu S, Saucier G, Johnson P, Verde R, MacMurray JP. Homozygotnost v dopaminovém genu DRD3 receptoru v závislosti na kokainu. Molekulární psychiatrie. 1999; 4: 484 – 487. [PubMed]
  • Cornoni-Huntley JC, Harris TB, Everett DF, Albanes D, Micozzi MS, Miles TP, Feldman JJ. Přehled tělesné hmotnosti starších osob včetně dopadu na úmrtnost. Průzkum národního zdravotního a výživového vyšetření I - epidemiologická navazující studie. Žurnál klinické epidemiologie. 1991; 44: 743 – 753. [PubMed]
  • de Vilhena e Santos DM, Katzmarzyk PT, Seabra AF, Maia JA. Genetika fyzické aktivity a fyzické nečinnosti u člověka. Genetika chování. 2012; 42: 559 – 578. [PubMed]
  • Duan J, Wainwright MS, Comeron JM, Saitou N, Sanders AR, Gelernter J, Gejman PV. Synonymní mutace v lidském dopaminovém receptoru D2 (DRD2) ovlivňují stabilitu mRNA a syntézu receptoru. Lidská molekulární genetika. 2003; 12: 205 – 216. [PubMed]
  • Galvao AC, Kruger RC, Campagnolo PD, Mattevi VS, Vitolo MR, Almeida S. Asociace polymorfismů MAOA a COMT s příjemným příjmem potravy u dětí. Žurnál výživové biochemie. 2012; 23: 272 – 277. [PubMed]
  • Hajnal A, Norgren R. Opakovaný přístup k sacharóze zvyšuje obrat dopaminu v nucleus accumbens. Neuroreport. 2002; 13: 2213 – 2216. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Kaasinen V. Účinky intravenózní glukózy na dopaminergní funkci v lidském mozku in vivo. Synapse. 2007; 61: 748 – 756. [PubMed]
  • Heinz A, Goldman D, Jones DW, Palmour R, Hommer D, Gorey JG, Weinberger DR. Genotyp ovlivňuje dostupnost dopaminového transportéru in vivo v lidském striatu. Neuropsychofarmakologie. 2000; 22: 133 – 139. [PubMed]
  • Hirvonen M, Laakso A, Nagren K, Rinne JO, Pohjalainen T, Hietala J. C957T polymorfismus genu dopaminu D2 (DRD2) ovlivňuje dostupnost striatálního DRD2 in vivo. Molekulární psychiatrie. 2004; 9: 1060 – 1061. [PubMed]
  • Hoebel BG. Mozkové neurotransmitery v odměně za jídlo a léky. American Journal of Clinical Nutrition. 1985; 42: 1133 – 1150. [PubMed]
  • Huang W, Payne TJ, Ma JZ, Li MD. Funkční polymorfismus rs6280 v DRD3 je u evropsko-amerických kuřáků významně spojen s nikotinovou závislostí. American Journal of Medical Genetics Část B: Neuropsychiatrická genetika. 2008; 147B: 1109 – 1115. [PubMed]
  • Jeanneteau F, Funalot B, Jankovič J, Deng H, Lagarde JP, Lucotte G, Sokoloff P. Funkční varianta dopaminového D3 receptoru je spojena s rizikem a nastupujícím esenciálním třesem. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 2006; 103: 10753 – 10758. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Killgore WD, Yurgelun-Todd DA. Tělesná hmotnost předpovídá orbitofrontální aktivitu během vizuálních prezentací vysoce kalorických potravin. Neuroreport. 2005; 16: 859 – 863. [PubMed]
  • Kringelbach ML, Berridge KC. Funkční neuroanatomie potěšení a štěstí. Discovery Medicine. 2010; 9: 579 – 587. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Limosin F, Romo L, Batel P, Ades J, Boni C, Gorwood P. Asociace mezi dopaminovým receptorem D3 genu BalI polymorfismus a kognitivní impulzivitou u mužů závislých na alkoholu. Evropská psychiatrie. 2005; 20: 304 – 306. [PubMed]
  • Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, Abi-Dargham A. Závislost na alkoholu je spojena se sníženým přenosem dopaminu ve ventrálním striatu. Biologická psychiatrie. 2005; 58: 779 – 786. [PubMed]
  • Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Aktuální příčiny smrti ve Spojených státech, 2000. Žurnál Americké lékařské asociace. 2004; 291: 1238 – 1245. [PubMed]
  • Národní středisko pro statistiku zdraví. Health, United States, 2009: Se speciální funkcí v lékařské technologii. Hyattsville, MD: Autor; 2010. Citováno z http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus09.pdf. [PubMed]
  • Potřebujete AC, Ahmadi KR, Spector TD, Goldstein DB. Obezita je spojena s genetickými variantami, které mění dostupnost dopaminu. Annals of Human Genetics. 2006; 70: 293 – 303. [PubMed]
  • Olds J, Milner P. Pozitivní posílení vyvolané elektrickou stimulací septa a dalších oblastí mozku potkana. Žurnál srovnávací a fyziologické psychologie. 1954; 47: 419 – 427. [PubMed]
  • Opland DM, Leinninger GM, Myers MG., Jr. Modulace mezolimbického dopaminového systému leptinem. Výzkum mozku. 2010; 1350: 65 – 70. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Pecina M, Mickey BJ, Love T, Wang H, Langenecker SA, Hodgkinson C, Zubieta JK. Polymorfismy DRD2 modulují zpracování odměn a emocí, dopaminovou neurotransmise a otevřenost vůči zkušenosti. Kůra. 2012; 49: 877 – 890. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Pohjalainen T, Rinne JO, Nagren K, Lehikoinen P, Anttila K, Syvalahti EK, Hietala J. Alely A1 lidského genu pro dopaminový receptor D2 predikují nízkou dostupnost D2 receptoru u zdravých dobrovolníků. Molekulární psychiatrie. 1998; 3: 256 – 260. [PubMed]
  • Reist C, Ozdemir V, Wang E, Hashemzadeh M, Mee S, Moyzis R. Hledání novosti a gen dopaminového D4 receptoru (DRD4) revidovaný v Asiatech: Charakterizace haplotypů a význam alely opakování 2. American Journal of Medical Genetics Část B: Neuropsychiatrická genetika. 2007; 144B: 453 – 457. [PubMed]
  • Sabol SZ, Hu S, Hamer D. Funkční polymorfismus v promotoru genu monoamin oxidázy A. Lidská genetika. 1998; 103: 273 – 279. [PubMed]
  • Silveira PP, Portella AK, Kennedy JL, Gaudreau H, Davis C, Steiner M, Levitan RD. Asociace mezi sedmi opakující se alelou genu pro dopamin-4 receptor (DRD4) a spontánním příjmem potravy u dětí předškolního věku. Chuť. 2013; 73C: 15 – 22. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC. Asociace mezi obezitou a psychiatrickými poruchami v americké dospělé populaci. Archivy obecné psychiatrie. 2006; 63: 824 – 830. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Malý DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Krmení vyvolané uvolňování dopaminu v dorzálním striatu koreluje s hodnocením příjemnosti jídla u zdravých lidských dobrovolníků. Neuroimage. 2003; 19: 1709 – 1715. [PubMed]
  • Swinburn BA, Caterson I, Seidell JC, James WP. Strava, výživa a prevence nadváhy a obezity. Výživa pro veřejné zdraví. 2004; 7: 123 – 146. [PubMed]
  • Tang DW, Fellows LK, Small DM, Dagher A. Prostředky pro potraviny a léky aktivují podobné oblasti mozku: Metaanalýza funkčních studií MRI. Fyziologie a chování. 2012; 106: 317 – 324. [PubMed]
  • Visentin V, Prevot D, De Saint Front VD, Morin-Cussac N, Thalamas C, Galitzky J, Carpene C. Změna aktivity aminoxidázy v tukové tkáni obézních subjektů. Výzkum obezity. 2004; 12: 547 – 555. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamin při zneužívání a závislosti na drogách: Výsledky zobrazovacích studií a důsledky léčby. Molekulární psychiatrie. 2004; 9: 557 – 569. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Pappas N. Snížená striatální dopaminergní citlivost u detoxikovaných subjektů závislých na kokainu. Příroda. 1997; 386: 830 – 833. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Pappas N. „Nonhedonic“ motivace jídla u lidí zahrnuje dopamin v dorzálním striatu a methylfenidát tento účinek zesiluje. Synapse. 2002; 44: 175 – 180. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Překrývající se neuronové obvody v závislosti a obezitě: Důkaz patologie systémů. Filozofické transakce Královské společnosti v Londýně. Série B: Biologické vědy. 2008; 363: 3191 – 3200. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Návyková dimenze obezity. Biologická psychiatrie. 2013; 73: 811 – 818. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Fowler JS. Mozkový dopamin a obezita. Lanceta. 2001; 357: 354 – 357. [PubMed]
  • Wang SS, Morton LM, Bergen AW, Lan EZ, Chatterjee N, Kvale P, Caporaso NE. Genetická variabilita v katechol-O-methyltransferáze (COMT) a obezita při screeningu rakoviny prostaty, plic, kolorektálního karcinomu a ovaria (PLCO). Lidská genetika. 2007; 122: 41 – 49. [PubMed]
  • Zhang F, Fan H, Xu Y, Zhang K, Huang X, Zhu Y, Liu P. Konvergující důkaz implikuje dopaminový D3 receptorový gen v náchylnosti ke schizofrénii. American Journal of Medical Genetics Část B: Neuropsychiatrická genetika. 2011; 156B: 613 – 619. [PubMed]
  • Zhang Y, Bertolino A, Fazio L, Blasi G, Rampino A, Romano R, Sadee W. Polymorfismy v lidském dopaminovém D2 receptorovém genu ovlivňují genovou expresi, sestřih a neuronální aktivitu během pracovní paměti. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 2007; 104: 20552 – 20557. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Obezita a mozek: Jak přesvědčivý je závislostní model? Recenze přírody Neuroscience. 2012; 13: 279 – 286. [PubMed]