Návyková dimenze obezity (2013)

Nora D. Volkow, Gene-Jack Wang, Dardo Tomasi, a Ruben D. Baler

Viz komentář „Zvířecí modely vedou cestu k dalšímu porozumění závislosti na potravinách a dokazování toho, že drogy úspěšně používané při závislostech mohou být úspěšné při léčbě přejídání."V Biol Psychiatry, svazek 74 na straně e11.

Naše mozky jsou drsné reagovat a hledat okamžité odměny. Není proto překvapivé, že se mnoho lidí přejídá, což v některých může vést k obezitě, zatímco jiní berou drogy, což v některých může mít za následek závislost. Přestože příjem potravy a tělesná hmotnost podléhají homeostatické regulaci, je-li k dispozici vysoce chutné jídlo, schopnost odolat nutkání jíst panty na sebeovládání. Neexistuje žádný homeostatický regulátor pro kontrolu příjmu drog (včetně alkoholu); proto je regulace spotřeby drog většinou řízena sebekontrolou nebo nežádoucími účinky (tj. sedací pro alkohol). Narušení jak neurobiologických procesů, které jsou základem citlivosti k odměně, tak procesů, které jsou základem inhibiční kontroly, může u některých jedinců vést k nutkavému příjmu potravy a u jiných k nutkavému příjmu léčiv. Existuje stále více důkazů, že narušení energetické homeostázy může ovlivnit obvody odměňování a že nadměrná konzumace odměnujících potravin může vést ke změnám v systémech odměňování, které mají za následek nutkavý příjem potravy podobný fenotypu pozorovanému u závislosti. Výzkum závislostí přinesl nové důkazy o náznakech významných shodností mezi nervovými substráty, které jsou základem nemoci závislosti a alespoň některými formami obezity. Toto uznání podnítilo zdravou debatu s cílem pokusit se zjistit, do jaké míry se tyto komplexní a rozměrové poruchy překrývají, a zda hlubší porozumění přeslechu mezi homeostatickým a odměňovacím systémem povede k jedinečným příležitostem k prevenci a léčbě obezity a drogová závislost.

Odměna, kondicionování a motivace

Drogy zneužívání fungují aktivací okruhu odměňování DA, který, pokud je chronický, u zranitelných jedinců může mít za následek závislost. Některá jídla, zejména ta, která jsou bohatá na cukry a tuky, jsou také velmi prospěšná (40) a může vyvolat návykové chování u laboratorních zvířat (41) a lidí (27). Potraviny s vysokým obsahem kalorií mohou skutečně podporovat přejídání (tj. Jídlo, které je oddělené od energetických potřeb) a vyvolat naučené souvislosti mezi stimulem a odměnou (kondicionování). Tato vlastnost chutných potravin byla evolučně výhodná, když bylo jídlo vzácné, ale v prostředích, kde jsou taková jídla hojná a všudypřítomná, je to nebezpečná odpovědnost. Chutná jídla, tak jako drogy zneužívání, tedy představují silný spouštěcí faktor v životním prostředí, který u zranitelných jedinců má potenciál usnadnit nebo zhoršit vznik nekontrolovaného chování.

U lidí požití chutného jídla uvolňuje DA ve striatu v poměru k hodnocení příjemnosti jídla (42) a aktivuje obvody odměňování (43). V souladu s předklinickými studiemi zobrazovací studie také ukázaly, že anorexigenní peptidy (např. Inzulín, leptin, peptid YY) snižují citlivost systému odměňování mozku na odměnu za jídlo, zatímco orexigenní (např. Ghrelin) jej zvyšují [viz přehled (44)]. Překvapivě, jak závislí, tak obézní jedinci projevují menší aktivaci odměnových okruhů, když dostávají drogu nebo chutné jídlo (45). To je kontraintuitivní, protože se předpokládá, že zvýšení DA zprostředkovává prospěšné hodnoty odměn za léky a potraviny; proto by tlumené DA reakce během spotřeby měly předpovídat zánik chování. Protože to není to, co je vidět na klinice, bylo navrženo, že otupená aktivace DA konzumací (drogy nebo jídla) by mohla vyvolat nadměrnou spotřebu, aby kompenzovala otupenou reakci okruhu odměn (46). Předklinické studie, které ukazují, že snížená aktivita DA ve VTA vede k dramatickému zvýšení spotřeby potravin s vysokým obsahem tuků (47) částečně podporují tuto hypotézu.

Na rozdíl od otupených odměnových odpovědí během konzumace odměn vykazují závislí i obézní jedinci senzitizované reakce na podmíněné narážky, které předpovídají odměnu za lék nebo jídlo. Velikost těchto nárůstů DA u závislých subjektů předpovídá intenzitu touhy vyvolané touhy (48) a u zvířat předpovídají úsilí, které je zvíře ochotno vynaložit na získání drogy (49). Ve srovnání s jedinci s normální hmotností vykazovali obézní jedinci, kteří pozorovali obrázky potravin s vysokou kalorickou hodnotou (podněty, jimž jsou podmiňováni), zvýšenou aktivaci v oblastech odměňovacích a motivačních obvodů (NAc, hřbetní striatum, orbitofrontální kůra [OFC], přední cingulační kůra) [ACC], amygdala, hippocampus a insula) (50). Podobně, u obézních jedinců s poruchou příjmu potravy, bylo vyšší uvolňování DA - když byli vystaveni narážkám na jídlo - spojeno se závažností poruchy (51).

Rozsáhlé glutamatergické aferty na DA neurony z oblastí zapojených do zpracování odměny (NAc), kondicionování (amygdala, hippocampus, prefrontální kůra) a přiřazení výběžků (orbitofrontální kůra) modulují jejich aktivitu v reakci na podmíněné podněty (31). Přesněji řečeno, projekce z amygdaly, hippocampu a OFC na DA neurony a NAc jsou zapojeny do podmíněných odpovědí na potravu (52) a léky (53). Ve skutečnosti zobrazovací studie ukázaly, že když byli žádáni neobézní mužští jedinci, aby inhibovali svou touhu po jídle, když byli vystaveni potravinovým narážkám, snížili aktivitu v amygdale, OFC, hippocampu, insulach a striatu; a poklesy OFC byly spojeny se snížením touhy po jídle (54). Podobná inhibice aktivity OFC (a NAc) byla pozorována u uživatelů kokainu, když byli požádáni, aby během vystavení návykům na kokainu potlačili touhu po drogách (55). Avšak ve srovnání s jídly jsou drogové narážky silnějším spouštěčem chování hledajícího posilovač po období abstinence. Jakmile tedy zhasnou, chování závislá na drogách je mnohem více náchylné k opětovnému navození vyvolanému stresem než chování posílená jídlem (56). Stres je však spojen se zvýšenou spotřebou chutných potravin a přírůstkem na váze a zesílenou aktivací OFC na odměny za jídlo (57).

Vypadá to, že aktivace striata DA pomocí narážek (včetně kontextu souvisejících s drogami) je spojena s touhou (touhou), protože spouštěcí chování směřuje ke konzumaci požadované odměny. DA skutečně moduluje motivaci a vytrvalost (58). Vzhledem k tomu, že užívání drog se stává hlavní motivační motivací ve vztahu ke závislostem, jsou závislí jedinci vzrušení a motivováni procesem získávání drogy, ale když jsou vystaveni aktivitám, které nejsou spojeny s drogami, jsou staženi a apatičtí. Tento posun byl studován porovnáním aktivace mozku v přítomnosti nebo nepřítomnosti narážek na drogy. Na rozdíl od snížení prefrontální aktivity hlášené u detoxikovaných uživatelů kokainu, když nejsou stimulováni drogami nebo narážkami na drogy [viz přehled (59)], ventrální a mediální prefrontální regiony (včetně OFC a ventrálních ACC) se aktivují expozicí stimulacím vyvolávajícím touhu (drogy nebo narážky) (60,61). Také když subjekty závislé na kokainu záměrně potlačovaly touhu, když byly vystaveny návykům na drogy, ti, kteří byli úspěšní, snížili metabolismus ve středním OFC (zpracovává motivační hodnotu posilovače) a NAc (předpovídá odměnu) (55), což je v souladu se zapojením OFC, ACC a striatum do zvýšené motivace k nákupu drogy viděné ve závislosti. OFC se podobně podílí na přiřazování hodnoty významnosti potravinám (62), pomáhá posoudit jeho očekávanou příjemnost a chutnost jako funkci jeho kontextu. Subjekty s normální hmotností vystavené potravním podnětům vykázaly zvýšenou aktivitu v OFC, což bylo spojeno s touhou po jídle (63). Existují důkazy, že OFC také podporuje podmíněné krmení vyvolané cue (64) a že přispívá k přejídání, bez ohledu na hladové signály (65). Několik výzkumných linií skutečně podporuje funkční spojení mezi poškozením OFC a poruchou stravování, včetně uváděné souvislosti mezi dezinhibovaným jídlem u obézních adolescentů a sníženým objemem OFC (66). Naproti tomu větší objemy mediálního OFC byly pozorovány u pacientů s bulimií a mozkových poruch (67) a o poškození OFC u opic rhesus bylo hlášeno, že má za následek hyperfágii (68).

Vznik cue-podmíněné touhy a motivační motivace k odměně, které se u potravin vyskytují také u zdravých jedinců, kteří se nejedí (69), by nebylo tak zničující, kdyby nebyly spojeny s rostoucími deficity mozkové schopnosti inhibovat maladaptivní chování.

Sebeovládání a schopnost odolat pokušení

Schopnost inhibovat předčasné reakce a vykonávat sebekontrolu přispívá k schopnosti jednotlivce potlačovat nevhodné chování, jako je užívání drog nebo konzumace za hranicí sytosti, a tím modulovat zranitelnost vůči závislosti nebo obezitě (v tomto pořadí) (70,71). Předklinické a klinické studie naznačují, že poruchy striatální DA signalizace mohou podkopat sebeovládání, jak je popsáno níže.

Zobrazovací studie odhalily, že snížená dostupnost striatálních D2R receptorů je stálá abnormalita napříč celou řadou závislostí na lécích a ta, která může přetrvávat měsíce po detoxifikaci [přehled (59)]. Podobně předklinické studie ukázaly, že opakované expozice léčivům jsou spojeny s dlouhodobým snížením hladin D2R a signalizací (72,73). Ve striatu zprostředkovávají receptory D2 signalizaci nepřímou cestou, která moduluje frontokortikální oblasti, a její down-regulace zvyšuje senzibilizaci na léky ve zvířecích modelech (74), zatímco její regulace reguluje spotřebu drog (75). Inhibice striatálního D2R nebo aktivace striatálních neuronů exprimujících receptor D1 (zprostředkování signalizace v striatální přímé dráze) navíc zvyšuje citlivost na odměny léků (74). Dysregulace striatální D2R signalizace se také podílela na obezitě (76,77) a nutkavý příjem potravy u obézních hlodavců (78). Rozsah, v jakém jsou podobné opačné regulační procesy pro přímé (snížené) a nepřímé (zvýšené) dráhy obezity, zůstává však nejasný.

Snížení striatálního D2R ve závislosti a obezitě je spojeno se sníženou aktivitou v prefrontálních regionech zapojených do přiřazení výběžků (OFC), detekce a inhibice chyb (ACC) a rozhodování (dorsolaterální prefrontální kůra) (73,79,80). Nesprávná regulace pomocí D2R zprostředkované DA signalizace těchto frontálních oblastí u závislých a obézních jedinců by tak mohla podepřít zvýšenou motivační motivační hodnotu drog nebo potravin a potíže s nimi odolávat (70,71). Navíc, protože poruchy v OFC a ACC jsou spojeny s nutkavým chováním a impulzivitou, je pravděpodobné, že narušená modulace dopaminu v těchto regionech přispívá k nutkavému a impulzivnímu vzorci příjmu drog (závislost) nebo potravy (obezita).

Podobně by dříve existující dysfunkce prefrontálních oblastí mohla být také základem zranitelnosti při nadměrné konzumaci drog nebo potravin, což by se dále zhoršilo snížením striatálního D2R (vyvolaného drogami nebo stresem; není jasné, zda obezogenní strava snižuje striatální D2R ). Ve skutečnosti jsme ukázali, že subjekty, které i přes vysoké genetické riziko alkoholismu (pozitivní alkoholismus v rodinné anamnéze) nebyly alkoholiky, měly vyšší než normální striatální D2R, což bylo spojeno s normálním prefrontálním metabolismem (81), které by je mohlo chránit před alkoholismem. Je zajímavé, že nedávná studie sourozenců nesouhlasících s jejich závislostí na stimulačních drogách zjistila, že OFC závislých sourozenců byl významně menší než v případě neadekvovaných sourozenců nebo kontrolních subjektů (82).

Data pro zobrazování mozku také podporují představu, že strukturální a funkční změny v mozkových oblastech zapojené do výkonné (včetně inhibiční) funkce jsou spojeny s vysokou BMI u jinak zdravých jedinců. Například studie zobrazování magnetických rezonancí u starších žen zjistila negativní korelaci mezi objemy BMI a šedými hmotami (včetně frontálních oblastí), které v OFC korelovaly se zhoršenou výkonnou funkcí (83). Jiné studie zjistily významné snížení průtoku krve v prefrontální kůře spojené s vyšší hmotností u zdravých kontrolních subjektů (84,85) a funkční studie zobrazování magnetickou rezonancí uváděly zhoršenou výkonnou funkci u obézních žen (86). Podobně u zdravých kontrolních subjektů byla BMI negativně korelována s metabolickou aktivitou v prefrontálních regionech, u nichž aktivita predikovala skóre na testech exekutivní funkce (87). Je zajímavé, že úspěšní dietisté aktivují prefrontální regiony zapojené do inhibiční kontroly (dorsolaterální prefrontální kůra a OFC) při jídle (88). Tyto a další studie prokazují korelaci mezi výkonnou funkcí a závislostí a rizikem obezity / fenotypy a další výzkum pomůže objasnit podrobnosti a rozdíly mezi těmito fenotypy.

Je zřejmé, že individuální rozdíly ve výkonné funkci mohou u některých jednotlivců představovat prodromální riziko pozdější obezity (89). Je zajímavé, že průřezové zkoumání schopnosti dětí samoregulovat, řešit problémy a zabývat se cíleným zdravotním chováním ukázalo, že výkonnost výkonných funkcí může být negativně korelována nejen s užíváním návykových látek, ale také se spotřebou potravin s vysokým obsahem kalorií a se sedavým chováním (90).

Povědomí o rušivých signálech

Střední ostrov hraje rozhodující roli v chutích po jídle, kokainu a cigaretách (91-93). Jeho význam ve závislosti byl zdůrazněn, když studie zjistila, že kuřáci, kteří utrpěli mozkovou mrtvici, která poškodila ostrovní ostrůvek, byli schopni snadno přestat a aniž by zažívali chutě nebo relaps (94). Insula, zejména její více předních oblastí, je vzájemně propojena s několika limbickými regiony a podporuje interoceptivní funkce, integruje autonomní a viscerální informace s emocemi a motivací a zajišťuje vědomé vědomí těchto nutkání (95). V souladu s touto hypotézou, mnoho zobrazovacích studií ukazuje diferenciální aktivaci insulátu během touhy (95). V souladu s tím byla reaktivita insulinu navržena jako biomarker, který pomáhá předpovídat relaps (96).

Insula je také primární chuťovou oblastí, která se podílí na mnoha aspektech stravovacího chování, jako je chuť. Kromě toho rostrální ostrov (spojený s primární chutí kůrou) poskytuje OFC informace, které ovlivňují jeho multimodální reprezentaci příjemnosti nebo odměny hodnoty příchozích potravin (97). Vzhledem k tomu, že se ostrov zapojil do interoceptivního smyslu pro tělo, do emočního vědomí (98) a v motivaci a emocích (97), příspěvek ostrovního postižení u obezity by neměl být překvapující. Rozštěpení žaludku má ve skutečnosti za následek aktivaci zadní izolace, což je pravděpodobně odraz její role ve vědomí stavů těla (v tomto případě plnosti) (99). Navíc u štíhlých, ale ne u obézních jedinců, žaludeční distenze vyústila v aktivaci amygdaly a deaktivaci předního izolátu (100). Nedostatek amygdalarské reakce u obézních jedinců by mohl odrážet utlumené interoceptivní vědomí tělesných stavů spojených se sytostí (plný žaludek). I když modulace ostrovní aktivity pomocí DA byla špatně prozkoumána, je známo, že DA je zapojena do odpovědí na ochutnávky chutných potravin, které jsou zprostředkovány přes ostrov (101). Opravdu, u lidí, ochutnávka chutných potravin aktivovala oblasti ostrovů a středních mozků (102,103). Navíc se zdá, že signalizace DA je také nezbytná pro snímání obsahu kalorií v potravě. Například, když ženy s normální hmotností ochutnaly sladidlo s kaloriemi (sacharóza), aktivovaly se jak oblasti ostrovů, tak ostrovů midbrain, zatímco ochutnávky bez kalorií (sukralóza) aktivovaly pouze ostrovky (103). Obézní jedinci projevují větší ostrovní aktivaci než normální kontrolní jedinci, když ochutnávají tekuté jídlo s cukrem a tukem (102). Naproti tomu subjekty, které se zotavily z nervové anorexie, vykazují při ochutnávání sacharózy méně ostrovní aktivace a žádné spojení pocitů příjemnosti s ostrovní aktivací, jak bylo pozorováno u kontrolních subjektů (104).

Temná strana návykové dimenze

Temná stránka závislosti byla původně navržena Koobem a Le Moalem (105) popsat přechod, ke kterému dochází u jednotlivců závislých na drogách, mezi počátečním, příjemným užíváním drog k takovému, které s opakovaným užíváním vede ke konzumaci drog k úlevě od negativních emocionálních stavů. Více nedávno, Parylak et al. (106) navrhli, že k podobnému přechodu může dojít v závislosti na potravinách s expozicí obezogenním potravinám. Poukázali na to, že jak v závislosti na drogách, tak v některých případech obezity nebo poruch příjmu potravy, stres a negativní nálady (deprese, úzkost) mohou u lidí vyvolat nutkavé léky (závislost) nebo příjem potravy (obezita a poruchy příjmu potravy). Jejich model vyzdvihuje důležitost mozkových obvodů, které modulují stresovou reaktivitu a proti vzestupu, které se zvyšují po opakovaných expozicích léčivům, ale také po přerušeném přístupu k chutným potravinám. Ústředním prvkem jejich modelu je zvýšená citlivost rozšířeného amygdaly a zvýšená signalizace prostřednictvím peptidů souvisejících s kortikotropinem a faktorem uvolňujícím kortikotropin, které zprostředkovávají reakce na stres.

Souběžně se uznává, že habenula zprostředkuje inhibici odpalování neuronů VTA DA, když se nenaplní očekávaná odměna (107) také implikuje tuto oblast v přispívání k takovým protirezásobným obvodům. Zvýšená citlivost habenuly v důsledku chronické expozice léku by tedy mohla podnítit větší reaktivitu na narážky na léky a také přispívat k dysforickým stavům během vysazení. Aktivace laterální habenuly u zvířecích modelů závislosti na kokainu nebo heroinu byla skutečně spojena s relapsem (108,109). Habenula je také zapojena do odměny za jídlo: neurony v rostromediálním tegmentálním jádru, které získávají hlavní vstup z laterální habenuly, promítají do neuronů VTA DA a jsou aktivovány po nedostatku potravy (110). Tato zjištění jsou v souladu s rolí pro laterální habenulu při zprostředkování odpovědí na averzní podněty nebo stavy, jako jsou ty, které se vyskytují během diety nebo vysazení léku.

Tento výzkum podpořili Národní ústavy zdraví (Program intramurálního výzkumu Národního institutu pro alkoholismus a zneužívání alkoholu).

Autoři nehlásí žádné biomedicínské finanční zájmy ani potenciální střety zájmů.